Проблема взаимоотношения изолированной систолической артериальной гипертензии, инсульта и когнитивных нарушений*

С.В. Недогода, Волгоградский государственный медицинский университет

* Труды І Национального конгресса «Кардионеврология», Москва, 2008.

 

Прежде всего, необходимо ответить на вопрос о том, целесообразно ли отдельно рассматривать проблему взаимоотношений изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ) и инсультов, а также когнитивных нарушений. Представляется, что это вполне оправданно по следующим причинам:
• Хорошо известно, что с возрастом в популяции увеличивается количество пациентов с ИСАГ и перенесших инсульт, а также наблюдается возрастное снижение когнитивных функций. Следовательно, имеет место «синергизм» патологических процессов, существенно повышающий риск развития деменции.
• Отличительной особенностью патогенеза ИСАГ является раннее и выраженное снижение эластичности артерий, что, естественно, вместе с повышением систолического артериального давления (САД) создает «благоприятный» фон для развития нарушений сосудистого генеза.
• В условиях реальной клинической практики сочетание ИСАГ и когнитивных нарушений будет встречаться все чаще (частота деменции 1 : 1 000 в возрасте 40-65 лет; 1 : 20 в 70-80 лет и 1 : 5 – после 80 лет), поскольку в популяции возрастает доля лиц пожилого и очень пожилого возраста и это становится уже важной социально-экономической проблемой, поскольку ведение таких пациентов требует больших сил и средств.

Легкие когнитивные нарушения сосудистого генеза многими авторами считаются прогностически неблагоприятными, поскольку смертность в этой группе пациентов в 2,4 раза выше, чем у лиц соответствующей возрастной группы в популяции. Интересны данные G. Frisoni еt al. [1] о том, что за период наблюдения 32 ± 8 месяцев летальный исход вследствие различных причин наступил у 30% больных с сосудистыми легкими когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией, в то время как за этот же период времени не умер ни один больной среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями первично-дегенеративного генеза. Еще более впечатляющие данные были получены при наблюдении продолжительностью 40 месяцев, когда за этот период времени умерли 50% больных с сосудистыми легкими когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией.

Из всего вышеизложенного следует еще один важный вывод – проблема когнитивных нарушений при ИСАГ является междисциплинарной, и в ее решении участвуют не только неврологи, но и кардиологи с терапевтами. Поэтому важно, чтобы последние имели достаточно четкое представление об этой проблеме и алгоритме решения стоящих фармакотерапевтических задач.

В этой связи представляется необходимым остановиться на следующих наиболее важных для практического врача аспектах:
• имеющаяся доказательная база взаимосвязи повышения САД с высоким риском развития инсульта и когнитивных нарушений;
• возможности антигипертензивной терапии в снижении риска развития инсульта и когнитивных нарушений;
• возможности фармакотерапии, не влияющей на артериальную гипертензию (АГ).

Повышение САД и высокий риск развития инсульта и когнитивных нарушений

Известно, что величина мозгового кровотока прямо пропорциональна перфузионному давлению, которое определяется величиной сердечного выброса, и обратно пропорциональна сопротивлению мозговых сосудов. У здоровых лиц система ауторегуляции контролирует приток крови к головному мозгу в пределах среднего артериального давления (АД) от 60 до 150 мм рт. ст. У пациентов с АГ эти пределы несколько смещены вверх вследствие повышения сосудистого сопротивления. Но поддержание достаточного уровня мозгового кровотока при гипертензии возможно лишь до развития выраженных изменений мелких внутримозговых сосудов.

Основным патоморфологическим субстратом развития сосудистой деменции является поражение белого вещества головного мозга и базальных ганглиев с развитием феномена корково-подкоркового разобщения (нарушение связей между лобными долями головного мозга и подкорковыми структурами). В основе этого феномена лежит липогиалиноз сосудов мелкого калибра.

Развитию когнитивных нарушений способствует ряд факторов: высокое пульсовое АД, частые гипертонические кризы, высокая лабильность и вариабельность АД и его чрезмерное ночное снижение. При этом атрофия мозговой ткани более выражена при большей вариабельности САД во время ночного сна.

Факторами риска развития сосудистой деменции являются: АГ, сахарный диабет, дислипидемия, курение и наследственная предрасположенность. По данным зарубежных авторов, АГ встречается у 36,5% пациентов с инсультом. Причем схожая картина наблюдается по отношению к предшествующим инсультам – 36% пациентов с инсультом ранее уже имели госпитализацию в связи с повышением АД.

Повышение АД является не только основным фактором риска развития и прогрессирования сосудистой деменции, но и относится к так называемым модифицируемым факторам риска, воздействие на которые позволяет добиться максимального эффекта.

Роль АГ в развитии цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений была убедительно продемонстрирована при сравнении вклада нормальных и повышенных цифр АД в повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений – даже при его повышении всего до 130-139 мм рт. ст. существенно возрастает риск развития инсульта. По данным метаанализа результатов 17 контролируемых плацебо исследований, антигипертензивная терапия снижает риск развития инсульта примерно на 40%, и в настоящее время нет доказательств того, что какие-либо антигипертензивные препараты более эффективно, чем другие, предотвращают развитие инсульта у пациентов с АГ.

В настоящее время показано, что риск развития инсульта более тесно связан с САД, а не с диастолическим АД (ДАД). Так, он возрастает при повышении САД и ДАД соответственно в 8,2 и 4,4 раза. В крупном исследовании (Honolulu study), продолжавшемся в течение 20 лет, было показано, что частота возникновения инсульта значительно выше у пациентов с САД > 160 и ДАД < 90 мм рт. ст., чем у пациентов с САД > 160 и ДАД > 90 мм рт. ст. При этом большое значение имеет не только величина САД, но и пульсовое АД, которое как раз и увеличивается у пациентов пожилого возраста с ИСАГ.

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, количество пациентов с деменцией может увеличиться в 1,7 раза по сравнению с 2000 г. и в 2025 г. составит около 35 млн человек. Сегодня АГ рассматривается как основной фактор риска развития и прогрессирования сосудистой деменции и независимый фактор риска развития когнитивных нарушений во всех возрастных группах. В настоящее время выдвигается концепция «мозгового континуума», который может прогрессировать как без развития инсульта, так и посредством него. Показано, что даже в подростковом возрасте более высокий уровень АД ассоциируется со снижением ряда когнитивных функций (математических и творческих способностей).

Высокий уровень АД предрасполагает и к развитию болезни Альцгеймера – ее максимальная частота наблюдается у тех больных, у которых за 9-15 лет до начала заболевания выявлялась АГ. Доказана прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мыслительной деятельности в 70 лет: чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция. Skoog et al. [6] по итогам 15-летнего наблюдения пациентов старше 70 лет показали, что у больных с исходно высоким уровнем АД (178/101 мм рт. ст.) после 79 лет деменция возникала чаще, чем у лиц с более низким АД (164/92 мм рт. ст.). Взаимосвязь между высоким АД, сосудистой деменцией и расстройствами когнитивных функций у пациентов пожилого возраста была установлена в таких крупных эпидемиологических исследованиях, как Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study. В продолжавшемся около 30 лет исследовании Honolulu-Asia Aging Study, в котором приняли участие 3 735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, было показано, что высокое САД в середине жизни прямо коррелировало с риском когнитивного снижения в преклонном возрасте: повышение САД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск умеренных когнитивных нарушений на 7% и тяжелых – на 9%.

В последние годы появились убедительные данные о благоприятном влиянии комбинации аторвастатина и гипотензивных препаратов на риск развития инсульта. Более того, оказалось, что аторвастатин способен не только улучшать эластичность сосудов, но и оказывать нейропротективное действие. В этой связи его комбинация с гипотензивными препаратами для целенаправленной профилактики инсульта и когнитивных нарушений при ИСАГ представляется вполне обоснованной.

Возможности антигипертензивной терапии в снижении риска развития инсульта и когнитивных нарушений

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что снижение АД существенно снижает риск развития инсульта и деменции. Существенный вклад в доказательство того, что снижение АД положительно влияет на развитие деменции, внесло исследование М. Murray et al. [5], показавших, что 5-летняя гипотензивная терапия лиц старше 65 лет уменьшала риск развития повторного инсульта на 28%, деменции – на 55%. По данным J. Meyer et al. [4], у пациентов с АГ и имеющейся сосудистой деменцией удержание САД в пределах 135-150 мм рт. ст. приводит к улучшению или стабилизации показателей интеллектуальных функций, в то время как при более высоком уровне АД наблюдается их ухудшение.

И если в отношении снижения риска развития инсульта по данным различных метаанализов все основные классы антигипертензивных препаратов (за исключением β-адреноблокаторов, имеющих более слабые позиции) выглядят приблизительно одинаково, то в отношении снижения риска развития деменции более предпочтительными выглядят позиции антагонистов кальция, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретиков, прежде всего, в силу того, что по ним имеется некая доказательная база.

Первые положительные результаты о влиянии антигипертензивной терапии на снижение риска развития деменции и когнитивных расстройств были получены в исследовании Systolic Hypertension in Europe trial. У пациентов пожилого возраста с ИСАГ было выявлено снижение риска развития деменции на 55% (с 7,4 до 3,3 случая на 100 больных в год) при терапии антагонистом кальция нитрендипином. Причем этот положительный эффект касался в равной степени болезни Альцгеймера и постинсультной деменции. Интересные данные приводит S. Lehrl [3], который в двойном слепом исследовании 31 пациента с АГ и нарушениями памяти показал, что в группе, принимавшей фелодипин, при сходном снижении АД интеллектуальные способности через 12 недель лечения улучшились на 2/3 по сравнению с группой, получавшей комбинацию гидрохлоротиазида/амилорида.

В последние годы исследования в области профилактики деменции сфокусировались на различных представителях антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ. Это обусловлено данными, что ангиотензин II в центральной нервной системе напрямую связан с объемом ишемии мозговой ткани (чем выше уровень ангиотензина II, тем меньше объем поражения при экспериментальном инсульте) и данными, что этот класс препаратов все же имеет преимущество в плане профилактики инсульта и его последствий. Имеется ряд данных о том, что лозартан не только достоверно снижает риск развития инсульта (в среднем на 25%), но и улучшает познавательные функции у больных пожилого и старческого возраста с АГ.

В специально спланированном для оценки когнитивных функций исследовании SCOPE оценивалось влияние кандесартана на когнитивную функцию у больных пожилого возраста с АГ и индексом деменции по шкале MMSE менее 24. Было выявлено снижение риска развития инсульта на 23,6% (р = 0,056) и нефатального инсульта на 27,8% в группе кандесартана на фоне отсутствия достоверных различий по изменению теста MMSE, что было объяснено малоинформативностью теста, особенно при относительно небольшом (2,5 года) сроке наблюдения за пациентами. В то же время ряд показателей, характеризующих уровень внимания и эпизодическую память, достоверно улучшился на фоне терапии кандесартаном.

В исследовании MOSES, продолжавшемся 4 года, приняли участие 1 500 пациентов с АГ, перенесших инсульт. В нем сравнивали эпросартан и нитрендипин. Последний ранее продемонстрировал положительное влияние на когнитивную функцию в исследовании Syst-Eur. Первичными конечными точками в MOSES были сердечно-сосудистая смертность и число цереброваскулярных эпизодов; оценка когнитивных нарушений была вторичной точкой. При одинаковом снижении АД в обеих группах эпросартан оказался эффективнее в плане жесткой конечной точки (снижение общей смертности, всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений) на 21%. Преимущество эпросартана отмечено и в снижении на 25% повторных инсультов при сопоставимой частоте деменции в обеих группах. В недавно завершившемся широкомасштабном исследовании OSCAR было выявлено положительное влияние терапии эпросартаном на большинство показателей когнитивных функций почти у 50 тыс. пациентов с АГ.

Улучшение когнитивной функции было выявлено и в исследовании PROGRESS, в котором комбинирование иАПФ (периндоприл) с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом снижало риск прогрессирования когнитивных нарушений на 19%, в том числе на фоне повторного инсульта – на 45%, а без инсульта – на 9%. Причем эта закономерность наблюдалась как у пациентов, которые ранее имели сохранную когнитивную функцию, так и у больных с исходным ее снижением. Риск развития деменции, связанной с повторным инсультом, также достоверно снизился на 34% и на 1% у больных без инсульта. Снижение риска развития повторного инсульта у пациентов, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, было более выраженным по сравнению с монотерапией периндоприлом (43% и 5% соответственно). Однако аналогичной закономерности в отношении снижения риска развития деменции и когнитивных нарушений на фоне этих двух различных режимов терапии выявлено не было, хотя все же комбинированная терапия оказывала несколько более выраженный благоприятный эффект.

Очень важными представляются результаты недавно завершившегося исследования HYVET-COG, в котором участвовали пациенты с АГ (преимущественного ИСАГ) старше 80 лет. У них при средней длительности терапии индапамидом ретард около 2,5 года было выявлено снижение риска развития деменции на 14% (статистически недостоверно, исследование было остановлено досрочно). Но при объединении результатов HYVET-COG с данными других рандомизированных клинических исследований по деменции при АГ выявлено 13%-е снижение риска развития когнитивных нарушений (р = 0,045).

Ранее в крупном рандомизированном исследовании PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study), включившем 5 665 больных с инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, в сравнении с плацебо на протяжении двух лет изучали влияние индапамида на риск развития фатального и нефатального инсульта. В группе лечения индапамидом (арифоном) частота повторных нарушений мозгового кровообращения была на 29% ниже, чем в контрольной группе. Если сравнивать эффективность различных классов антигипертензивных препаратов в отношении вторичной профилактики нарушений, то оказывается, что диуретики существенно превосходят по эффективности β-адреноблокаторы (атенолол).

Помимо продления жизни пациентов, целью любой антигипертензивной терапии является улучшение ее качества, которое тесно связано с когнитивной функцией. Часто для самого пациента улучшение способности запоминать (что нужно купить, номера телефонов, имен) и улучшение настроения являются значительно более важным и явным критерием успешного лечения, чем снижение АД. Поэтому можно полностью согласиться с мнением о том, что «эффективный контроль АД покажет свое профилактическое действие в отношении сердечно-сосудистой системы только через несколько лет, в то время как интеллектуальный успех у пациентов можно увидеть уже через полгода».

Возможности дополнительной фармакотерапии в коррекции когнитивных нарушений при ИСАГ

Прежде всего, необходимо обратить внимание на то, что у большинства пациентов с ИСАГ и когнитивными нарушениями имеет место сочетание сосудистого и нейродегенеративного процессов. Стандартный подход к ведению таких пациентов базируется на следующих принципах:
• профилактика цереброваскулярного заболевания;
• тренировка когнитивных функций;
• прием препаратов, улучшающих когнитивные функции;
• лечение эмоциональных и поведенческих расстройств.

Большое значение при ведении этой группы пациентов отводится профилактике и разрешению существующих стрессовых ситуаций, поскольку они могут быть не только триггерным фактором развития или прогрессирования депрессии и тревожности, но и могут ухудшать память.

Важным и явно недооцениваемым практическими врачами направлением в ведении пациентов является умеренная физическая активность, которая благоприятно влияет на когнитивную сферу.

С целью улучшения когнитивных функций используются различные группы лекарственных средств:
• ноотропные препараты (пирацетам, фенибут, энцефабол);
• модуляторы NMDA-рецепторов (акатинола мемантин, наменда);
• ацетилхолинергические препараты (галантамин, реминил, донепезил, ривастигмин);
• дофаминергические препараты (пирибедил);
• препараты гинкго билоба (танакан);
• нейротрофические средства (церебролизин).

Несмотря на широкий спектр различных ноотропных препаратов, не существует четких рекомендаций по их применению, что обусловлено сложностью нейрохимических и нейрофизиологических процессов, лежащих в основе мнестической деятельности.

Сегодня нет убедительных данных об эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы (эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин) при сосудистой деменции. В России традиционно для лечения легких когнитивных нарушений используются такие препараты, как пирацетам, ноотропил, церебролизин, несмотря на то, что работы по результатам их применения единичны и доказательная база минимальна. Эти препараты действуют на память опосредованно через динамическую составляющую мнестической деятельности, что предопределяет «узкий» спектр их эффективности (при расстройствах памяти «подкоркового» характера). Кроме этого, данные о влиянии на другие показатели когнитивной функции единичны и не носят оптимистического характера.

В последнее время у пациентов пожилого возраста с выраженными нарушениями памяти, а также при смешанной и сосудистой деменции стали широко использоваться центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил). Использование этих средств позволяет воздействовать на патогенетические механизмы мнестических расстройств при корковых деменциях альцгеймеровского типа. При легких когнитивных нарушениях сосудистого генеза перспективной выглядит возможность применения антагониста NMDA-рецепторов мемантина.

Какой же представляется наиболее оптимальная фармакотерапевтическая тактика ведения пациентов с ИСАГ и когнитивными нарушениями? На наш взгляд, для ответа на этот вопрос необходимо четко сформулировать требования, предъявляемые к препаратам для лечения когнитивных нарушений у этой категории пациентов. Итак, они должны:
• иметь некую доказательную базу применения в этой клинической ситуации;
• оказывать нейропротективный эффект;
• не создавать дополнительных проблем для врача и пациента при их использовании (взаимодействие с антигипертензивными средствами, высочайшая безопасность применения на протяжении длительного времени);
• оказывать одновременное влияние на сосудистые и метаболические компоненты;
• способствовать устранению клинических проблем, типичных для пациентов пожилого возраста (сопутствующий сахарный диабет, нейропатии, снижение слуха и зрения, головокружение и т. д.).

Но принципиально важной представляется возможность использования этих препаратов на этапе «brain-at-risk», то есть еще до развития выраженного когнитивного дефицита и деменции.

На наш взгляд, этим требованиям отвечают два препарата – актовегин и танакан.

Актовегин относят к активаторам метаболизма мозга. Эффективность применения актовегина при гипертонической энцефалопатии обусловлена инсулиноподобным, антигипоксическим и антиоксидантным действием препарата. На ее ранних стадиях актовегин обладает органопротективным действием в отношении клеток мозга. Препарат способен повысить устойчивость к гипоксии, эффективность потребления глюкозы и кислорода клетками, энергетический статус клеток, утилизацию кислых продуктов обмена и т. д., что приводит к реальным нейрофизиологическим феноменам. Эффективность и безопасность актовегина подтверждена результатами многочисленных клинических исследований и длительной практикой применения [2, 7]. Имеются работы, демонстрирующие эффективность актовегина и при лечении пациентов с гипертонической энцефалопатией, в том числе и в условиях контролируемых плацебо исследований у пациентов с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией. Актовегин как в таблетированной форме, так и парентерально положительно влияет на когнитивные функции. Он улучшает психопатологические, психометрические и поведенческие характеристики. Очень важно, что препарат эффективен и в лечении нейропатии, в том числе и при сахарном диабете 2-го типа.

Нами на протяжении трех месяцев после окончания исследования HYVET наблюдалось 39 пациентов старше 80 лет с АГ, которым был назначен актовегин. У всех отмечено достоверное улучшение когнитивных функций по данным нейропсихологического тестирования (проба Шульте, тест Рейтена, тест Векслера, проба Бурдона, проба на речевую активность, память [10 слов] и серийный счет, кинетическая проба), проводившегося психологом. Положительный эффект актовегина не зависел от того, на активной терапии или плацебо находились пациенты в исследовании НYVET.

Одним из наиболее эффективных препаратов для лечения когнитивных нарушений является танакан. Его эффект обусловлен влиянием на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию, а также вазомоторные реакции кровеносных сосудов. В клинических исследованиях, проведенных на достаточно большом клиническом материале с применением двойного слепого метода, был доказан положительный эффект танакана в лечении больных с начальными формами хронической сосудистой мозговой недостаточности [8]. Препарат не влияет на АД и частоту сердечных сокращений, что имеет немаловажное значение в лечении когнитивных нарушений у больных с АГ и позволяет назначать его независимо от цифр АД. Кроме этого, препарат оказывает ангиопротективное действие при сахарном диабете.

Нами на протяжении шести месяцев после окончания исследования SYST-EUR наблюдались 54 пациента старше 60 лет с ИСАГ, которым был назначен танакан. У всех было отмечено достоверное улучшение когнитивных функций по данным нейропсихологического тестирования.

Наши результаты по актовегину и по танакану позволяют сделать важный принципиальный вывод о том, что даже при доказанном положительном эффекте многолетней антигипертензивной терапии на когнитивные функции при ИСАГ у лиц пожилого возраста назначение препаратов с нейропротективными свойствами способно еще в большей степени обеспечить ее сохранность.

В настоящее время приходится констатировать, что проблема состояния когнитивных функций у больных ИСАГ пожилого возраста нашла свое отражение в литературе, в то время как состояние когнитивной функции у пациентов в более молодом возрасте практически не изучалось, несмотря на высокую социальную значимость проблемы.

В исследовании Maine-Syracuse Longitudinal Study of Hypertension (20 лет наблюдения, 529 человек, 18-46 против 47-83 лет, АД > 140/90 против < 120/80 мм рт. ст.) было показано, что ухудшение когнитивных функций в молодом возрасте на 8-12% связано с повышением АД, а также сделан вывод о том, что необходима нормализация АД (и чем раньше, тем лучше), в том числе и для предотвращения болезни Альцгеймера.

Сегодня доказана тесная связь между степенью повышения АД в среднем возрасте и тяжестью когнитивных нарушений в пожилом возрасте, и поэтому современная эффективная антигипертензивная терапия в сочетании с ранним назначением нейропротекторов может стать основой для концепции медикаментозного предотвращения беспомощной старости.

Cписок литературы находится в редакции.

Поделиться с друзьями: