Разделы: Обзор |

Сердечно-сосудистые проявления ВИЧ-инфекции

J.E. Ho, P.Y. Hsue,  Cardiology Division, San Francisco General Hospital, University of California, San Francisco, California, USA.

По состоянию на 2003 г. приблизительно 1 млн человек в США жили с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или страдали синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). В 1996 г. после введения в практику высокоактивной антиретровирусной терапии («highly active antiretroviral therapy», HAART) смертность, обусловленная ВИЧ-инфекцией, существенно уменьшилась. Вместе с тем, на фоне увеличившейся продолжительности жизни этой группы пациентов все большее значение приобретают хронические расстройства, в частности сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Этиология ССЗ
у ВИЧ-инфицированных лиц не вполне понятна – причиной может быть как сам вирус, так и HAART или нарушенный иммунный ответ. В этом обзоре описаны сердечно-сосудистые проявления ВИЧ-инфекции и уделено особое внимание проблеме коронарной болезни сердца (ишемической болезни сердца [ИБС]) и сердечно-сосудистым факторам риска.

ВИЧ и коронарная болезнь сердца

Эпидемиология

Первые случаи инфаркта миокарда (ИМ) у лиц, получавших HAART, были описаны в 1998 г. С тех пор стало ясно, что лица с ВИЧ имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий (ССС). Тем не менее, остается невыясненным вопрос: какова роль самой инфекции по сравнению с HAART при повышенном риске развития ССС у лиц с ВИЧ? Несмотря на то что данные многих исследований, изучавших ССС у лиц с ВИЧ, противоречивы, большинство из них наводят на мысль о том, что антиретровирусная терапия повышает риск развития ИБС.

Самым крупным исследованием, в ходе которого было показано, что ни ВИЧ-инфекция, ни HAART не влияют на риск развития ССС, является Veterans Affairs: частота развития ССС и цереброваскулярных событий у лиц, получавших HAART или ингибиторы протеаз (ИП), существенно не отличалась от таковой в общей популяции американцев. В противовес этому, информация Французской госпитальной базы данных (French Hospital Database) свидетельствует в пользу того, что частота развития ИМ была существенно выше у лиц, принимавших ИП. Аналогичные данные были получены в ходе DAD (Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs). При этом такой связи не было выявлено у лиц, принимавших ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Недавно предметом обсуждения стал абакавир – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, при приеме которого, по результатам DAD, увеличивается риск развития ИМ. Эти данные были подкреплены информацией, полученной в ходе исследования SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy), где показано, что абакавир обусловливал большую частоту развития ССС по сравнению с диданозином.

В целом, эти обсервационные исследования указывают на то, что риск развития ИБС у лиц с ВИЧ в 1,5-2 раза выше, чем у неинфицированных лиц группы контроля. При этом абсолютный риск остается невысоким. Противоречивые результаты упомянутых исследований, видимо, обусловлены отличиями в их дизайне, коротким временем наблюдения, недостаточным количеством контрольных групп неинфицированных лиц и неуточненной длительностью HAART. Данные обсервационных исследований, указывающие на повышение риска при длительном использовании ИП, не соответствуют данным SMART. В этом трайле 5 472 пациента были случайно распределены на две группы для того, чтобы получать HAART постоянно (вирусная супрессия) или по интермиттирующей схеме. Средний период наблюдения составил 16 месяцев. Хотя ССС не рассматривались как первичные конечные точки, риск смертельных и несмертельных ССС был меньше в группе пациентов, постоянно получавших HAART. Более того, инициация лечения HAART приводила к значительному регрессу эндотелиальной дисфункции, а это значит, что краткосрочные эффекты терапии, в сущности, уменьшают кардиоваскулярный риск. Таким образом, несмотря на то, что длительное применение HAART может иметь пагубное влияние на сердечно-сосудистую систему, краткосрочные эффекты лечения благоприятны. Это наводит на мысль о прямой, «механистической» роли ВИЧ в повышении риска ИБС.

Клинические особенности ИБС у ВИЧ-инфицированных лиц

Клинические проявления ИБС у ВИЧ-инфицированных лиц отличаются от таковых у людей, которые имеют традиционные факторы риска. С демографической точки зрения пациенты с ВИЧ и острым коронарным синдромом (ОКС) в среднем более чем на 10 лет моложе, чем неинфицированные лица группы контроля. Чаще всего это курящие мужчины, которые имеют низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Принимая во внимание указанные особенности, пациенты с ВИЧ обычно имеют невысокую оценку по шкале риска TIMI. Также имеется тенденция к поражению одного сосуда, а не нескольких или всех сразу. В целом, в случае удачно проведенной перкутанной коронарной интервенции (ПКИ) пациенты с ВИЧ и ОКС имеют хорошие краткосрочные исходы. Тем не менее, по сравнению с неинфицированными пациентами контрольной группы у лиц с ВИЧ чаще развиваются осложнения, связанные с установкой стента. Данные проведенных исследований, в которых сравнивались исходы ПКИ у ВИЧ-инфицированных лиц и неинфицированных пациентов группы контроля, указывают на большую частоту рестеноза до появления покрытых стентов (52 и 14% соответственно) и развития стент-обусловленных осложнений, требующих реваскуляризации (43 и 11% соответственно). Применение же покрытых стентов влечет за собой развитие нежелательных ССС в 30% случаев. Нет данных о крупных исследованиях пациентов с ВИЧ, которым проводили бы шунтирование. Однако в серии из 37 пациентов с ВИЧ, которым проводились кардиохирургические вмешательства (29 – шунтирование), 81% лиц через три года не имели осложнений. В серии Kaiser et al., которые описали 19 пациентов с ВИЧ после кардиоторакальных операций, частота развития осложнений в группе контроля оказалась выше, чем в группе инфицированных больных (26,3 и 5,3% соответственно).

Патогенез ИБС при ВИЧ-инфекции

Атеросклероз у лиц с ВИЧ-инфекцией, по всей видимости, отличается от аналогичного патологического процесса у лиц общей популяции. Так, по данным аутопсий пациентов молодого возраста, умерших от ВИЧ-инфекции (HIV-1), оказалось, что атеросклеротический процесс развивался ускоренно, а патологические очаги имели морфологическую структуру, промежуточную между таковыми при «обычной» ИБС и трансплантационной васкулопатии. Согласно данным других исследований, ВИЧ-ассоциированный атеросклероз характеризовался диффузным и циркумферентным поражением сосудов с необычной пролиферацией гладкомышечных клеток на фоне большого количества эластических волокон, которые образовывали эндолюминальные протрузии (выпячивания в просвет сосуда). Любопытно, что при аутопсии пациентов молодого и среднего возраста, умерших от СПИДа, выраженный стеноз коронарных артерий встречался в три раза чаще, чем у неинфицированных лиц даже при учете возраста и пола.

Считается, что ключевую роль в развитии атеросклероза при отсутствии ВИЧ-инфекции играют хроническое воспаление и активация Т-клеток. Механизм развития раннего атеросклероза при ВИЧ-инфекции не вполне понятен, но аналогичным образом может быть связан с более выраженной сосудистой воспалительной реакцией. Возможные предполагаемые причины этого таковы: действие самого вируса, использование HAART и связанные с ней метаболические изменения или иммунный ответ самого организма. Любопытно, что некоторые протеины ВИЧ непосредственно активируют эндотелиальные клетки. Например, мембранный протеин ВИЧ gp120 обусловливает повышение концентрации эндотелина-1. Потенциальная роль ВИЧ-инфекции в патогенезе раннего атеросклероза поддерживается тем, что как число CD4+-лимфоцитов, так и вирусная нагрузка влияют на течение ССЗ. Пиковое уменьшение числа CD4+-лимфоцитов является предиктором субклинического каротидного атеросклероза, а низкое их количество на фоне HAART ассоциировано с повышенным риском развития ССЗ. В недавнем исследовании показано, что низкий показатель числа CD4+ независимым образом связано с большей распространенностью патологии каротидных артерий. До этого было установлено, что величина вирусной нагрузки коррелирует с выраженностью эндотелиальной дисфункции.

Выявлены некоторые специфические пути воспаления, позволяющие объяснить повышенный кардиоваскулярный риск при ВИЧ-инфекции. Видимо, эндотелиальные клетки наряду с прокоагулянтными изменениями, фибринолитическими эффектами и повышенной активацией тромбоцитов играют ключевую роль в патогенезе ВИЧ-ассоциированного атеросклероза. Сообщалось о выявлении повышенных концентраций маркеров эндотелиального происхождения, таких как фактор Виллебранда и др., у ВИЧ-инфицированных лиц, в частности при высокой вирусной нагрузке и на поздних стадиях заболевания. Концентрации циркулирующих молекул адгезии, таких как VCAM-1 и ICAM-1, также оказались повышенными у пациентов с ВИЧ (по сравнению с неинфицированными лицами) и прямо зависели от выраженности воспаления, что оценивалось путем определения концентрации растворимых рецепторов 2-го типа для TNF-α (s-TNFR2). Большую выраженность воспаления, оцениваемую специфическим Т-клеточным ответом на цитомегаловирус, связывают с большей толщиной комплекса интимы-медиа (КИМ). В более свежем исследовании SMART выявили высокие уровни IL-6 и D-димера у лиц с нелеченой ВИЧ-инфекцией. Эти биомаркеры были ассоциированы со смертностью от всех причин, в меньшей мере – с ССЗ. Уровень IL-6 повышается при инфекционных заболеваниях и воспалении. Было показано, что этот маркер является независимым предиктором летального исхода при нестабильной стенокардии. Кроме того, концентрация высокочувствительного С-реактивного протеина и степень Т-клеточной активации у ВИЧ-инфицированных лиц выше, чем у неинфицированных пациентов группы контроля.

ВИЧ и кардиоваскулярные факторы риска

Кроме непосредственных вирусных эффектов, ВИЧ-инфекция и лечение HAART могут увеличивать сердечно-сосудистый риск путем влияния на другие «традиционные» факторы риска. В недавнем исследовании была показана большая распространенность «традиционных» факторов риска у ВИЧ-инфицированных мужчин без известной ИБС, что обусловило высокий расчетный 10-летний риск развития ССС (17 и 11% по Фремингемской шкале).

Патология липидного обмена

Изменения липидного профиля при ВИЧ-инфекции двояки: на ранних стадиях заболевания до начала терапии основными изменениями являются гипертриглицеридемия, низкие уровни ЛПВП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с преобладанием мелких плотных частиц низкой плотности. После инициации HAART уровни ЛПНП и холестерина повышаются, а ЛПВП существенно не меняются. Эти находки особенно характерны при использовании ИП. По данным исследования Swiss HIV Cohort, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия в 1,7-2,3 раза чаще встречались среди пациентов, получавших HAART c ИП, чем у аналогичных пациентов, не получавших ИП. Таким образом, липидный профиль при ВИЧ-инфекции атерогенный, со значимым уменьшением уровня ЛПВП, повышением уровней триглицеридов, окисленных ЛПНП и маленьких плотных ЛПНП. Распространенность гиперлипидемии среди пациентов с ВИЧ, по данным разных исследований, варьирует в пределах 28-80%, при этом в большинстве случаев (40-80%) имеет место гипертриглицеридемия.

Очень важно понять специфические эффекты HAART. В целом, применение большинства вариантов HAART приводит к повышению концентрации ЛПНП. Препарат ритонавир (ИП) наиболее сильно повышает уровень триглицеридов и в некоторых случаях приводит к экстремальной гипертриглицеридемии, превышающей 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л). Однако сегодня высокие дозы препарата используются редко. Повышенные концентрации триглицеридов также наблюдаются при использовании комбинаций ритонавир-саквинавир или ритонавир-лопинавир. Атазанавир – относительно недавно синтезированный ИП, который, вероятно, имеет наименьшее влияние на уровень триглицеридов.

Не вполне понятен патогенез липидных нарушений при ВИЧ-инфекции и на фоне приема HAART. Предполагаемые механизмы включают повышенный печеночный липогенез, нарушение клиренса жиров из крови и эффекты измененного иммунного статуса.

Липодистрофия и метаболический синдром

ВИЧ-ассоциированная липодистрофия характеризуется равномерной потерей подкожного и периферического жира на фоне относительной сохранности или даже увеличения количества висцерального жира. Это приводит к относительному «центральному» ожирению, к накоплению жировой ткани в области шеи и ее перехода в верхние отделы спины (дорсоцервикальная область). По данным проспективных исследований, эти изменения клинически выявляются у 20-35% пациентов на 12-24-м месяце после начала HAART. Некоторые комбинации HAART четко ассоциированы с развитием липоатрофии, в частности применение ИП и одновременный прием двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы – ставудина и диданозина. Вероятно, что ИП индуцируют липоатрофию путем ингибирования SREBP-1 (sterol regulatory enhancer protein-1), который активирует транскрипцию таких факторов, как PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor). Что касается нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, то их эффекты могут быть обусловлены повреждением митохондрий адипоцитов. Важно отметить, что согласно данным недавнего исследования, применение нового ИП атазанавира в течение 48 недель не приводило к патологическому перераспределению жира или метаболическим расстройствам, часто наблюдаемым при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии.

Липодистрофия у пациентов с ВИЧ, как правило, сочетается с рядом признаков, характерных для метаболического синдрома (МС): инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе натощак, гипертриглицеридемия, уменьшение уровня ЛПВП, артериальная гипертензия. Распространенность МС среди пациентов с ВИЧ, по всей видимости, высока. Так, согласно данным исследования, в котором приняли участие 710 пациентов с ВИЧ, 17% имели МС – состояние, которое независимым образом было связано с применением ставудина и комбинации лопинавир/ритонавир. Таким образом, весьма реальным является развитие МС в течение первых трех лет после инициации HAART. Кроме того, МС связывают с повышенным риском развития ИБС у лиц, получающих HAART.

Другие факторы риска

Помимо упомянутых выше метаболических изменений, другие традиционные кардиоваскулярные факторы риска имеют довольно высокую распространенность в популяции пациентов с ВИЧ. Так, по мнению исследовательской группы DAD, курение является наиболее достоверным предиктором ИБС у пациентов с ВИЧ (не считая анамнестических данных об имеющейся ИБС). Распространенность сахарного диабета и гипертензии у пациентов с ВИЧ выше, чем в общей популяции.

Способы оценки атеросклеротического процесса

Толщина КИМ

Известно, что КИМ сильно коррелирует со степенью коронарного атеросклероза. Толщина КИМ прямо связана с повышенным риском развития ИМ и инсульта у взрослых и людей пожилого возраста без кардиоваскулярного заболевания. Проводились многочисленные исследования, в которых путем оценки толщины КИМ сонных артерий пытались выявить субклинический атеросклероз у пациентов с ВИЧ.

Изучение КИМ сонных артерий у лиц с ВИЧ позволило выявить специфические для этих пациентов факторы, которые неблагоприятно влияют на сердечно-сосудистый риск. Например, в группе ВИЧ-инфицированных пациентов базовый КИМ был выше, а при повторной оценке через год оказалось, что он прогрессивно ухудшался в большей степени по сравнению с контрольной группой. Следующие факторы были определены как предикторы прогрессии: возраст, принадлежность к латиноамериканской расе и низкий показатель CD4+-клеток (200/мл). По данным другого исследования, ответы CMV-специфических Т-клеток коррелируют с толщиной КИМ. Это означает, что ускорение атеросклеротического процесса может быть обусловлено усиленным CMV-индуцированным ответом у ВИЧ-инфицированных пациентов. Kaplan et al. показали, что низкое число CD4+-клеток связано с большей частотой поражений сонных артерий, предположив, что помимо традиционных факторов риска количество CD4+-клеток является наиболее сильным фактором риска развития субклинического атеросклероза у пациентов с ВИЧ. В целом, влияние ВИЧ и HAART на развитие субклинического атеросклероза еще недостаточно изучено. На фоне этого данные большинства исследований указывают, что преждевременный атеросклероз часто встречается у пациентов с ВИЧ.

В настоящее время одним из недостатков определения толщины КИМ является отсутствие единой методологии. Так, в некоторых исследованиях оценивают общую сонную артерию, в других – зону бифуркации, а ряд авторов до сих пор сообщают о наличии бляшки в изучаемом сегменте, не оценивая при этом толщину КИМ в каком-либо специфическом участке.

Потокзависимая вазодилатация плечевой артерии (ПЗВ)

Считается, что ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза играет эндотелиальная дисфункция (ЭД), выраженность которой у лиц, не инфицированных ВИЧ, является предиктором будущих кардиоваскулярных событий. Патологическая основа ЭД – нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, которую можно неинвазивно оценить с помощью ПЗВ. Считается, что толщина КИМ сонных артерий отражает долгосрочное влияние атерогенных факторов, а ПЗВ позволяет оценить сосудистую функцию в данный момент и различные краткосрочные эффекты.

Известно, что ВИЧ-инфицированные лица имеют нарушенную эндотелиальную функцию (по данным ПЗВ) по сравнению с пациентами группы контроля. Однако механизм ЭД при ВИЧ-инфекции неясен. Проведенные обсервационные исследования показали, что выраженность ЭД прямым образом связана с вирусной нагрузкой, а применение HAART улучшает эндотелиальную функцию.

Тем не менее, относительный вклад HAART в развитие ЭД у ВИЧ-инфицированных лиц комплексный. Данные многочисленных исследований, в которых изучался этот вопрос, противоречивы. Так, некоторые авторы указывают на большую выраженность ЭД на фоне приема ИП, другие не поддерживают эту точку зрения. Потенциальные эффекты ИП могут быть специфичны для конкретных препаратов: например, при оценке неинфицированных лиц, принимавших лопинавир-ритонавир, с помощью ПЗВ не выявлено каких-либо нарушений, в то время как на фоне приема индинавира ПЗВ значительно снижался. Побочные эффекты ИП могут реализовываться через атерогенные липидные изменения (на животных моделях применение AZT и комбинации AZT + индинавир значительно снижало эндотелийзависимую вазодилатацию без изменений холестеринемии). Недавно было показано, что инициация HAART приводит к поразительному улучшению эндотелиальной функции как на 4-й неделе терапии, так и на 24-й независимо от того, применяется ли ИП или нет.

Оценка степени коронарного кальциноза (СКК)

Степень СКК у неинфицированных лиц оценивают при помощи компьютерной томографии. Получаемые таким образом данные позволяют предсказать риск коронарной смерти и несмертельных ИМ. Существует мало исследований, в которых анализируется СКК у ВИЧ-инфицированных лиц. Так, в одном из них выраженный коронарный кальциноз имел место у 8,6% относительно молодых мужчин и 6,0% женщин (по оценочной шкале – СКК > 100). При этом не проводилось прямое сравнение полученных результатов с таковыми у неинфицированных лиц контрольной группы. По данным исследования Multicentre AIDS Cohort Study, распространенность коронарного кальциноза среди пациентов, длительно получавших HAART, несколько выше. Тем не менее, область поражения оказалась меньше, чем у неинфицированных лиц группы контроля.

Лечение

В настоящее время по причине ограниченных данных клинических исследований тактика лечения лиц с ИБС и ВИЧ должна основываться на существующих рекомендациях для неинфицированных пациентов. Тем не менее, существуют два аспекта терапии у ВИЧ-инфицированных лиц, которые стоит упомянуть: потенциальное влияние HAART в свете существующей кардиоваскулярной патологии и лечение гиперлипидемии при ВИЧ-инфекции. Касательно этих моментов были разработаны отдельные рекомендации.

HAART

Известно, что длительная HAART может иметь побочные эффекты. Кроме того, все более очевидным становится то, что неконтролируемая репликация вируса приводит не только к повышению кардиоваскулярного риска, но и другим не связанным с инфекцией осложнениям (данные исследования SMART). В современных рекомендациях Международного общества СПИДа (США) говорится, что терапию следует инициировать у асимптомных лиц при уровне CD4+-лимфоцитов < 350 клеток/мл, а если данный показатель ≥ 350 клеток/мл, то назначают индивидуализированную терапию. Неизвестно, уменьшает ли кардиоваскулярный риск более ранняя инициация HAART. Тем не менее, упомянутые рекомендации поддерживают идею о раннем начале терапии у лиц с высоким кардиоваскулярным риском и при наличии других факторов высокого риска (вирусная нагрузка более 100 тыс. копий на 1 мл, быстро снижающееся число CD4+-клеток > 100/мл в год, гепатит В или С в активной фазе или наличие ВИЧ-ассоциированной нефропатии).

Основной целью инициальной HAART является вирусная супрессия. Тем не менее, следует учитывать метаболические профили назначаемых препаратов у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Ограничениями традиционной HAART могут быть вирусная резистентность и непереносимость. В будущем новые антиретровирусные препараты, такие как ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния («вирусного входа»)1 могут обеспечить лучшие терапевтические опции касательно профилей сердечно-сосудистого риска.

Гиперлипидемия

Американское общество инфекционных болезней (The Infectious Disease Society of America, IDSA) и AACTG (Adult AIDS Clinical Trials Group) разработали рекомендации по диагностике и ведению пациентов с обусловленной HAART гиперлипидемией. Во многом они базируются на NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III). Общий алгоритм лечения показан на рисунке. На сегодня нет данных, которые наводили бы на мысль о том, что целевые показатели липидного обмена как-либо отличаются для ВИЧ-инфицированных лиц по сравнению с неинфицированными. Тем не менее, при инициации гиполипидемической терапии необходимо помнить о возможных лекарственных взаимодействиях. Как ИП, так и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут влиять на изоформы цитохрома Р450. В целом, все ИП оказывают ингибирующий эффект на CYP 3A4, при этом наиболее выраженный эффект имеют (по мере убывания) ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир и саквинавир. Делавирдин также является ингибитором CYP 3A4, а невирапин и эфавиренз напротив – индуцируют фермент. На фоне терапии ИП концентрации симвастатина и ловастатина существенно увеличиваются, что приводит к рабдомиолизу, потому эти препараты не применяются у ВИЧ-инфицированных лиц. В меньшей степени увеличиваются концентрации аторвастатина, поэтому препарат может использоваться, но в меньших дозах. Правастатин является препаратом первой линии в терапии гиперлипидемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, потому что он не метаболизируется CYP 3A4. Аналогичным образом флувастатин расщепляется CYP 2C9 и используется как средство второй линии. Розувастатин минимально метаболизируется Р450, но его концентрации, тем не менее, повышаются, если препарат применяется на фоне терапии комбинациями атазанавир + ритонавир и лопинавир + ритонавир. В этой связи его доза ограничена 10 мг.

Современные рекомендации по лечению гиперлипидемии у ВИЧ-инфицированных лиц включают модификацию образа жизни, диету и повышение физической активности – все это позволяет снизить холестеринемию на 11-25% в этой группе пациентов. Если показана гиполипидемическая терапия, то средствами первой линии у пациентов, принимающих ИП или делавирдин, являются правастатин или аторвастатин. Дозы и терапевтические режимы показаны на рисунке. Ниацин может вызывать инсулинорезистентность, поэтому его не рекомендуют как средство первой линии на фоне сопутствующей терапии ИП или при наличии липодистрофии. В целом, у пациентов с ВИЧ-инфекцией не рекомендуют применять секвестранты желчных кислот. Безопасным и эффективным препаратом считается эзетимиб, который добавляют к максимально переносимым дозам гиполипидемической терапии, хотя его гиполипидемический эффект при монотерапии является умеренным.

Непонятным остается вопрос о том, следует ли считать ВИЧ-инфекцию отдельным фактором сердечно-сосудистого риска и по этой причине пересматривать пороговые значения липопротеидов при инициации терапии? Более того, принимая во внимание противовоспалительные и другие плейотропные эффекты статинов, неясно, оказывают ли эти препараты какое-либо дополнительное благоприятное влияние у пациентов с ВИЧ-инфекцией?

Влияние на другие факторы риска

Ясно, что среди ВИЧ-инфицированных лиц широко распространены и «традиционные» кардиоваскулярные факторы риска, поэтому их обязательно следует учитывать при ведении таких пациентов. Отказ от курения, изменение образа жизни, диета, упражнения, адекватная терапия гипертензии и диабета – меры, которые выполняются в обязательном порядке.

Скрининг

Для примерного определения риска развития ИБС в общей популяции были разработаны оценочные шкалы, но ни одна из них не была проверена в популяции ВИЧ-инфицированных лиц. Наиболее часто применяют Фремингемскую шкалу, но при такой оценке приуменьшается риск развития ИБС у ВИЧ-инфицированных курильщиков. Были предложены специфические оценочные модели, в частности модель исследовательской группы DAD, в которой инкорпорируется терапия ИП и «традиционные» факторы риска. По данным предварительных исследований, такие шкалы дают достаточно точную оценку.

Были предложены рекомендации в отношении скрининга у ВИЧ-инфицированных пациентов, например IDSA/HIVMA (The Infectious Diseases Society of America HIV Medicine Association). Согласно документу, липидный профиль следует определять до начала HAART и через 4-6 недель после инициации, гликемию натощак – до начала и во время терапии; кроме того, необходим динамический контроль массы и формы тела.

Не определялась чувствительность и специфичность фармакологического или физического стрессового тестирования у пациентов с ВИЧ-инфекцией, поэтому рекомендации по применению этих методов совпадают с таковыми для общей популяции. Аналогичным образом дело обстоит с суррогатными маркерами ИБС, диагностическая и прогностическая ценность которых при ВИЧ-инфекции не вполне понятна (толщина КИМ, hsCRP, адипонектин и аполипопротеин В100). Таким образом, требуются дальнейшие исследования, чтобы уточнить роль упомянутых факторов при ВИЧ-инфекции

Другие патологические состояния, связанные с кардиоваскулярной системой

ВИЧ-ассоциированная легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Распространенность ЛАГ у пациентов с ВИЧ-инфекцией во много раз выше таковой в общей популяции. По данным ранних исследований, заболеваемость составляла 0,5% и, видимо, эта цифра существенно не изменилась после введения в практику HAART. Тем не менее, недавно было показано, что распространенность асимптомного повышения легочного артериального систолического давления (ЛАСД) у пациентов с ВИЧ-инфекцией существенно выше (> 30 мм рт. ст. у 35,2% по сравнению с 7,7% у неинфицированных пациентов группы контроля). Такая связь ЛАГ и ВИЧ-инфекции во многом независима от вторичных причин, при этом у 82% инфицированных лиц ВИЧ-инфекция являлась единственным фактором риска развития ЛАГ. Кроме того, у лиц, страдающих ВИЧ-инфекцией и ЛАГ, болезнь прогрессирует быстрее, а смертность выше, чем у неинфицированных людей. При этом средняя продолжительность жизни составляет 6 месяцев.

Патогенез ВИЧ-ассоциированной ЛАГ не вполне ясен. Было показано, что некоторые протеины ВИЧ могут непрямым образом активировать эндотелий. Например, оболочечный протеин gp120, приводящий к повышению концентрации эндотелина-1. Последний представляет собой мощный вазоконстриктор и может играть ключевую роль в патогенезе ЛАГ при ВИЧ-инфекции. Сообщается о выявлении повышенных концентраций воспалительных маркеров (сосудистый эндотелиальный фактор роста А, тромбоцитарный фактор роста, IL-1, IL-6) при ВИЧ-ассоциированной ЛАГ. Более того, предполагают, что аутоиммунные реакции и генетические факторы также имеют значение. С другой стороны, коинфекцию герпесвирусом-8 не связывают с повышенным ЛАСД.

Терапия ВИЧ-ассоциированной ЛАГ и роль HAART остается невыясненной. Лишь в нескольких исследованиях анализировалась роль легочных вазодилататоров. В одном неконтролируемом трайле препарат босентан приводил к улучшению гемодинамических показателей, что наводит на мысль о роли эндотелина в патогенезе. Значение аналогов простациклина в терапии ограничено данными нескольких небольших проспективных исследований, в которых на фоне лечения отмечалось улучшение гемодинамических показателей.

ВИЧ-ассоциированная дисфункция левого желудочка и миокардит

Заболеваемость ВИЧ-ассоциированной дилатационной кардиомиопатией составляла 15,9 на 1 тыс. человеко-лет до введения HAART и сейчас существенно снизилась. ВИЧ-ассоциированная кардиомиопатия имеет мультифакториальную этиологию. Ее вероятные причины следующие: прямое воздействие вирионов ВИЧ-1, иммунная активация или коинфекция другими вирусами (Coxsackie В3, CMV), дефицит нутриентов, аутоиммунные факторы (повышение титра анти-А-миозиновых антител), токсичность некоторых компонентов HAART (зидовудин). По результатам оценки миокардиальных биоптатов, которые брали у ВИЧ-инфицированных лиц до инициации HAART, было отмечено, что патологическая картина более чем у половины пациентов сопоставима с таковой при миокардите.

Терапия ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии не совсем ясна. Обоснованным считается лечение, аналогичное таковому при сердечной недостаточности, с уменьшением постнагрузки. Что остается непонятным, так это роль воспаления и аутоиммунных ответов при данном заболевании. В одном исследовании было показано улучшение сократительной функции у детей с ВИЧ-инфекцией и дилатацией левого желудочка после внутривенного введения иммуноглобулина, причем в большей мере у тех, у кого имели место более высокие концентрации эндогенного IgG. На основании этого предполагается, что нарушение функции миокарда иммунологически обусловлено. Прогноз ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии хуже, чем при других неишемических кардиомиопатиях. Даже при незначительной дисфункции левого желудочка общая смертность выше. Новые данные будут получены в ходе исследования HIV-Heart, которое прольет свет на распространенность и естественное течение миокардиальной дисфункции у ВИЧ-инфицированных взрослых людей.

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ)

Примерно 40% пациентов, страдающих СПИДом, имеют неврологические осложнения, большинство из которых обусловлены энцефалопатией или инфекционными причинами. Инсульты (как ишемические, так и геморрагические) также встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сообщается, что распространенность ЦВЗ в одной когорте составила 1,9% (транзиторная ишемическая атака – 0,8% и инсульт – 1,2%). При этом годичная заболеваемость составила 216 на 100 тыс. человек. ЦВЗ встречаются тем чаще, чем более поздняя стадия болезни имеет место и чем хуже иммунологический статус. Тем не менее, по данным двух исследований, применение HAART не влияло на риск развития цереброваскулярных событий. С другой стороны, согласно данным DAD, заболеваемость составила 5,7 событий на 1 тыс. человеко-лет для комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистые + цереброваскулярные события), при этом риск увеличивался на фоне длительного применения HAART.

Кардиальные проявления ВИЧ-инфекции

Наиболее частым сердечным проявлением ВИЧ-инфекции, встречающимся в 20% случаев, является перикардиальный выпот. Несмотря на то что большинство пациентов с данной патологией асимптомны, а выпот обычно невелик по объему, его наличие является независимым предиктором смерти и неблагоприятного прогноза. Риск бактериального эндокардита у ВИЧ-инфицированных лиц аналогичен таковому для когорт с подобным поведением. Опухоли сердца (саркома Kaposi и злокачественная лимфома) довольно редко встречаются у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Выявлено, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией часто удлинен интервал Q-T – признак, который может быть связан с миокардитом, кардиомиопатией и автономной невропатией.

Выводы

Согласно данным CDC, пациенты с ВИЧ-инфекцией старше 50 лет будут составлять половину всех случаев ВИЧ/СПИД в США к 2015 г. Хотя в отношении европейских стран подобная информация недоступна, известно, что в западной и центральной Европе, Великобритании, Франции, Италии и Испании распространенность ВИЧ-инфекции быстро растет. Помимо типичных осложнений, связанных с ВИЧ, эта популяция испытает на себе последствия других хронических заболеваний, таких как атеросклероз. ВИЧ-инфекция и HAART могут ускорить типичные патологические процессы, связанные со старением, по причине хронического персистирующего воспаления. Известно, что кардиоваскулярные заболевания широко распространены у стареющих людей и поэтому любой процесс, потенцирующий их развитие, приведет к существенным клиническим и общественным проблемам. Поэтому в будущем большое значение будут иметь стратегии, направленные на уменьшение сердечно-сосудистого риска в популяции ВИЧ-инфицированных лиц.

Сердечно-сосудистые проявления ВИЧ-инфекции

Распространенность ВИЧ-инфекции среди взрослого населения растет.

Риск развития ИБС у ВИЧ-инфицированных лиц в 1,5-2 раза выше, чем у неинфицированных.

Несмотря на то что длительное применение HAART может иметь пагубное влияние на сердечно- сосудистую систему, ее краткосрочные эффекты благоприятны. Это наводит на мысль о прямой, «механистической» роли ВИЧ в повышении риска развития ИБС.

Следует выявлять и корригировать сердечно-сосудистые факторы риска, в частности курение и гиперлипидемию.

1 Ингибиторы слияния или входа (fusion or viral entry inhibitors) представляют собой класс антиретровирусных препаратов, которые влияют на процесс связи, слияния и входа вириона в клетку. Ключевые протеины, которые вовлечены в эти процессы, таковы: лимфоцитарный рецептор CD4+, лимфоцитарный хемокиновый корецептор CCR5 и CXCR4, вирусный протеин gp120 и тесно связанный с ним gp41, обеспечивающий проникновение вирусной частицы через мембрану.

Перевод подготовил К. Кремец.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в журнале Heart, 2009, 95: 1193-1202.

Поделиться с друзьями: