Разделы: Обзор |

Церебролизин: обзор клинических и экспериментальных исследований

W. Young, W.M. Keck, Center for Collaborative Neuroscience Rutgers University, Piscataway, New Jersey.

Церебролизин представляет собой комплекс пептидов, полученных из мозга свиньи. Это – нейротрофическое, пептидергическое соединение, получаемое путем стандартизированного ферментативного расщепления белков свиного мозга, очищенных от липидов. Церебролизин состоит на 25% из низкомолекулярных пептидов, весом менее 10 кДа, и на 75% – из свободных аминокислот [1], имеет относительно высокие концентрации магния, калия, фосфора, селена [2], а также другие элементы и витамины [3, 4]. Препарат обладает антиоксидантными свойствами, однако они выражены в меньшей степени, чем у тролокса или витамина Е [5]. Действующее вещество в составе препарата неизвестно. В настоящее время две различные составляющие белковой фракции церебролизина проходят испытания, одна под названием EO21, другая – N-PEP-12 [6].

Церебролизин изучался с начала 1970-х гг. Многочисленные экспериментальные и клинические испытания показали его положительное воздействие при болезни Альцгеймера (БА), инсульте и других неврологических заболеваниях. Двойные слепые контролируемые плацебо исследования указывают на стойкое улучшение состояния больных и замедление у них прогрессирующей потери памяти, когнитивных нарушений, перемен настроения, а также моторных и сенсорных симптомов инсульта и нейродегенеративных заболеваний. Церебролизин был одобрен для лечения БА в США. Данный препарат производит компания Ebewe Pharmaceutical. С 1973 г. было опубликовано более 176 статей, посвященных вопросу лечения церебролизином различных неврологических расстройств. Ниже представлен обзор имеющейся литературы.

Клинические исследования

Хроническая ишемия мозга

В 1990 г. Ischenko и Ostrovskaia [26] сравнили воздействие церебролизина и различных препаратов, влияющих на вязкость крови, у 128 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией. Они установили, что прием церебролизина вызывает незначительное влияние на вязкость крови. В Австрии Kofler et al. [27] с помощью электроэнцефалографического метода (ЭЭГ) изучали активность головного мозга у 41 больного пожилого возраста с умеренным «органическим мозговым синдромом». Было показано, что после 10 инфузий церебролизина в сочетании с мультивитаминными препаратами амплитуда ЭЭГ увеличилась в отличие от группы сравнения, пациенты которой получали только мультивитамины. Авторы также изучали влияние применения десятидневного курса церебролизина на психометрические показатели 27 пациентов с органическим поражением мозга по сравнению с 14 больными, которые не получали этот препарат. Результаты показали достоверное улучшение в группе приема церебролизина. В 1991 г. Vereschchagin et al. [28] пролечили 30 пациентов с мультиинфарктной деменцией церебролизином и сравнили результаты с 30 больными, получавшими плацебо. Церебролизин улучшал память, абстрактное мышление и время реакции пациентов, оцениваемых по тестам, что также подтверждалось изменениями на ЭЭГ. Pruszewicz et al. [29] назначали церебролизин при тяжелой степени потери слуха центрального генеза, улучшение наблюдалось в 36% случаев терапии. В 1996 г. Iakno et al. [30] применяли церебролизин у 20 больных сосудистой деменцией. Наибольшее улучшение наблюдалось у пациентов с минимальным когнитивным дефицитом, что подтверждалось результатами ЭЭГ. В 2004 г. Gafurov, Alikulova [31] курировали две группы больных с ишемическим инсультом полушарий мозга и сообщили, что церебролизин улучшил состояние пациентов обеих групп.

Болезнь Альцгеймера

В 1994 г. Ruther et al. [42] в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании изучали эффективность церебролизина у 120 пациентов с БА средней степени тяжести. В данном исследовании была продемонстрирована умеренная эффективность терапии церебролизином. В работе Rainer et al. (1997) [43] лечение 645 пациентов с деменцией церебролизином по 30 мл на протяжении 17,8 дней способствовало улучшению состояния у 80% из них при оценке по шкале общего клинического впечатления (GCI). Уровень достоверности был достигнут у больных более молодого возраста и пациентов с менее тяжелым состоянием. В нескольких обзорах в 1998 г. [44, 45] лечение церебролизином отмечено как потенциально эффективная терапия БА. Windisch et al. [46] в нескольких клинических исследованиях установили возможность церебролизина стимулировать процессы восстановления при хроническом повреждении мозга, при этом достигнутый положительный эффект сохранялся длительно. Roshchina et al. [47] показали, что дополнительный прием церебролизина по 30 мл один раз в сутки в дополнение к терапии амиридином (80 мг ежедневно на протяжении 10 недель) способствовал лучшему клиническому эффекту у 20 пациентов по сравнению с 23 больными, принимающими только амиридин. Многоцентровое двойное слепое контролируемое плацебо исследование применения церебролизина у 53 пациентов с БА (Bae et al., 2000) продемонстрировало достоверное улучшение когнитивных функций и общего состояния больных деменцией легкой и средней степени тяжести на фоне приема препарата. Основываясь на этих результатах, Molloy и Standish [49] предположили необходимость назначения церебролизина пациентам с БА. Длительное сохранение положительного эффекта терапии было показано в работе Ruther et al. [50], где состояние 101 пациента оценивалось через 6 месяцев после завершения 4-недельной терапии церебролизином в дозе 30 мл по сравнению с приемом плацебо. Лечение церебролизином приводило к лучшим результатам по сравнению с плацебо, которые сохранялись на протяжении нескольких месяцев после окончания курса.

Windisch [51] на основании анализа литературных данных заключил, что в трех двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях терапия церебролизином больных БА приводила к достоверному улучшению когнитивных функций, общему функционированию пациентов и улучшению их активности в повседневной жизни, что может рассматриваться как «терапия, модифицирующая течение заболевания».

В 2001 г. Ruether et al. [52] провели 28-недельное двойное слепое контролируемое плацебо исследование 4-недельного курса лечения церебролизином у 149 пациентов с БА. Результатом терапии явилось улучшение у 64,5% пациентов группы приема церебролизина по сравнению с 41,4% – группы приема плацебо по шкале GСI. Также наблюдалось отличие в 3,2 балла по шкале ADAS-cog в пользу группы приема церебролизина. Положительный эффект сохранялся на протяжении двух месяцев после окончания терапии, после чего был назначен повторный курс лечения. Оценка терапии, проведенная через два месяца после окончания второго курса лечения, подтвердила сохранение долговременного положительного эффекта.

Благотворное влияние церебролизина на активность пациентов в повседневной жизни при БА показана в работе Muresanu et al. (2000) [54]. Хорошая переносимость препарата и достоверное улучшение по шкале GCI, сохранившееся через 2 месяца после окончания активной терапии, были продемонстрированы Panisset et al. [55] в рандомизированном двойном слепом исследовании применения церебролизина по 30 мл 5 дней в неделю на протяжении 4 недель у 192 больных БА. Gavrilova et al. [56] сравнивали эффективность терапии церебролизином и холинергическим препаратом экселон у пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести БА, отдельно проводилась оценка у пациентов положительных и отрицательных по ApoE4 генотипу. Уровень положительного ответа был выше в 1,7 раза в группе приема церебролизина по сравнению с группой пациентов, принимающих экселон. Однако в результате проведенного дальнейшего анализа выявлено, что терапия церебролизином была более эффективной в подгруппе пациентов с ApoE4(-) генотипом, где отмечена трехкратная разница по сравнению с подгруппой пациентов с ApoE4(+) генотипом. Целесообразность использования более высоких доз церебролизина показана в работе Roshchina et al. [57] при сравнении двух доз препарата (10 и 30 мл) на протяжении 19 месяцев, когда высшая доза способствовала в большей степени сохранению когнитивных функций и замедлению прогрессирования болезни. Alvarez et al. (2006) [58] провели 24-недельное двойное слепое контролируемое плацебо исследование сравнения трех доз церебролизина (10, 30 и 60 мл), вводимого 5 дней в неделю на протяжении первых четырех недель терапии с последующим переводом на инфузии два раза в неделю еще 8 недель. Был отмечен U-образный дозозависимый эффект лечения. Так, доза 10 мл в равной степени способствовала улучшению когнитивных функций по сравнению с 30 и 60 мл препарата, однако доза 60 мл была достоверно более эффективной у больных с наличием психической симптоматики. Тем самым имеющиеся клинические исследования церебролизина подтверждают его долговременный положительный эффект у пациентов с БА.

Острый инсульт

В исследовании Gusev et al. (1994) [59] продемонстрировано, что ежедневное внутривенное введение церебролизина в дозах 10, 20 и 30 мл на протяжении 10 дней способствует более быстрому восстановлению пациентов с острым ишемическим инсультом средней степени тяжести по сравнению с контрольной группой больных, принимающих только базовую терапию. В 1995 г. Domzai и Zaleska [60] показали равнозначный эффект от назначения 15 мл церебролизина в сутки в течение 21 дня по сравнению с другими препаратами. Sidorenko et al. [61] отмечали положительные результаты от ретробульбарного введения церебролизина пациентам с частичной атрофией зрительного нерва в 50% случаев по сравнению с 25% в контрольной группе, где больные не получали лечения. В исследовании Koppi и Barolin (1995) [62, 63] было доказано положительное влияние введения церебролизина в сочетании со стандартным лечением на уровень восстановления у 318 пациентов, перенесших инсульт, по сравнению со 100 больными, которые получали только стандартную терапию.

В 1998 г. Funke et al. [64] доказали нейропротекторный эффект церебролизина в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, определив, что данный препарат нормализовывал показатели количественной ЭЭГ у 48 здоровых добровольцев, которые подверглись временной ишемии мозга. Благотворное влияние на электроэнцефалографические показатели и объем ишемического очага повреждения было также доказано в работе Skvortsova et al. (2004) [65] у пациентов с ишемическим инсультом в области сонной артерии при приеме церебролизина в дозах 10 или 50 мл один раз в сутки. Авторы отмечали улучшение электроэнцефалографических показателей у 72,7% больных, пролеченных церебролизином, и достоверное уменьшение прироста объема очага повреждения. В рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании 146 пациентов были разделены на две группы: группа стандартной терапии плюс плацебо и группа стандартной терапии плюс церебролизин в дозе 50 мл/сут на протяжении 21 дня. Все пациенты включались в исследование в течение 24 часов с момента развития симптомов, длительность наблюдения составила 90 дней (Ladurner et al., 2005) [66]. Лучшие результаты в группе приема церебролизина по сравнению с группой приема плацебо отмечались по канадской двигательной шкале, индексу Barthel, шкале GCI, при этом уровень достоверности достигнут не был. Достоверное отличие зафиксировано по результатам оценки когнитивных функций, оцениваемых по шкалам MMSE и короткому синдромальному тесту (SST).

Другие состояния

Церебролизин может быть эффективным при лечении ряда других неврологических заболеваний, например диабетической невропатии, глаукомы, при нейрохирургических вмешательствах, синдроме Ретта, сосудистой деменции, а также черепно-мозговой травме. В 1997 г. Bisenbach et al. [67] пролечили 20 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, диабетической невропатией, назначая инфузии по 20 мл церебролизина ежедневно в течение 10 дней (результаты сравнивали с соответствующей возрастной группой, принимающей плацебо). Терапия церебролизином привела к значительному субъективному улучшению пациентов, уменьшив у них болевую симптоматику на 6 недель. В 2000 г. Lunusova [68] использовала церебролизин для лечения пациентов с хронической глаукомой. Выявлено, что такая терапия наряду с применением основных препаратов приостанавливала глаукомный процесс, улучшала остроту и расширяла поля зрения. В 2000 г. Matula и Schoeggl [69] предположили, что использование церебролизина может быть полезно для предотвращения когнитивных нарушений после нейрохирургических вмешательств или таких неврологических нарушений, как спутанность сознания, дезориентация.

Deigner et al. [70] выдвинули гипотезу о том, что церебролизин может действовать при нейродегенеративных заболеваниях путем предотвращения нейронального апоптоза. В 2001 г. Gorbachevskaya et al. [71] назначали церебролизин девяти девочкам (2-7 лет) с синдромом Ретта. В результате лечения наблюдалось усиление поведенческой активности, внимания, моторных функций и невербального социального общения и улучшение электроэнцефалографических показателей. В 2001 г. Vereshchagin et al. [72] в течение двух лет проводили двойное слепое контролируемое плацебо исследование, ежегодно назначая церебролизин курсом 28 дней по 15 мл один раз в день 42 больным сосудистой деменцией. В результате были отмечены стабилизация когнитивных нарушений и предотвращение прогрессирования сосудистой деменции. Alvarez et al. [73] использовали церебролизин для лечения больных с черепно-мозговой травмой. При этом наблюдалось значительное улучшение клинических исходов на протяжении года исследования без развития каких-либо побочных эффектов. В 2005 г. Wong et al. [74] сообщили о благоприятном влиянии церебролизина на исходы лечения умеренных и тяжелых черепно-мозговых травм. В группе приема церебролизина через 6 месяцев после окончания терапии у 67% пациентов были отмечены хорошие результаты (GOS 3-5) по сравнению с больными, не получавшими подобное лечение. Сообщается, что церебролизин эффективен в лечении широкого спектра нейродегенеративных [75, 76] и органических психических расстройств [77], рассеянного склероза [78], ишемической энцефалопатии [80].

Экспериментальные исследования

Ранние исследования на животных не ответили на вопросы о возможных механизмах действия церебролизина. В 1975 г. Lindner et al. [81] внесли гидролизат, содержащий церебролизин, в культуры куриных периферических и центральных нейронов и обнаружили стимулирующее влияние препарата на миграцию клеток-предшественников нейронов. Zommer и Kvandt [82] применяли церебролизин в дозе 0,005-0,025 мл у крыс неонатального возраста и выявили более раннюю дифференциацию клеток в цитоархитектонической зоне коры головного мозга, а также увеличение клеток-предшественников в субгранулярной зоне гиппокампа животных. В 1976 г. Trojanova et al. [83] сообщили, что однократные инъекции церебролизина, вводимые молодым крысам 35-дневного возраста внутрибрюшинно, не изменяли их устойчивости к гипоксии, однако повторные введения (до 5 раз) повышали толерантность к гипоксии. Также было выяснено, что более высокие дозы церебролизина способствовали в большей степени повышению устойчивости к гипоксии у взрослых крыс, чем использование с этой целью других аминокислот, олигопептидов или нуклеотидов.

Влияние на развитие нервной системы и церебральный метаболизм

В 1980 г. установлено, что церебролизин влияет на развитие нервной системы и церебральный метаболизм у животных. В 1981 г. Wenzel et al. [84] заявили, что церебролизин увеличивает число дендритных шипиков в зубчатой извилине гиппокампа у неонатальных крыс. В 1985 г. Windish и Poiswanger [85] производили эксперименты на крысах, вводя церебролизин на протяжении 3, 5, 7 и 14 дней и изучая его влияние на церебральные белки, уровень молочной кислоты и потребление кислорода мозгом, обнаружив дозозависимое повышение активности окислительно-восстановительных процессов. Такой результат был наиболее выражен у молодых четырехнедельных, 12- и 18-месячных крыс [86].

Экспериментальная демиелинизация и иммуномодуляция

В 1991 г. Bespalova et al. [87] показали положительное влияние церебролизина на уровень церебральных цереброзидов, сульфоцереброзидов и ганглиозидов в тканях крыс, которые подверглись экспериментальной демиелинизации. Zuber et al. [88] оценивали воздействие церебролизина на концентрацию мозговых фосфолипидов у крыс при демиелинизации. В 1992 г. Belokrylov и Malchanova [89] установили, что при введении церебролизина увеличивается число Thy-1 положительных клеток и уровень иммунного ответа in vivo. В 1998 г. Grechko [90] сравнил церебролизин с рядом других пептидных иммуномодуляторов и обнаружил, что данный препарат имеет большее положительное влияние на поведение животных.

Повреждение гиппокампа

В начале 1990 г. было изучено влияние церебролизина на процессы восстановления при поражении отдельных структур гиппокампа. В 1992 г. Akai et al. [91] из японского Университета Кинки в Осаке изучили воздействие церебролизина (FPF 1070) на перегородки холинергических нейронов после искусственного повреждения головного мозга крыс. Обнаружено, что внутрибрюшинные инъекции (FPF 1070), содержащие 85% свободных аминокислот и 15% нейропептидов с низкой молекулярной массой, стимулируют рост задних корешков ганглиев. Безусловно, смесь FPF 1070 предотвращает перерождение и атрофию холинергических нейронов. В 1996 г. Francis-Turner и Valouskova [92, 93] сравнили внутрибрюшинное введение церебролизина с внутрижелудочковым введением различных доз фактора роста нервов (NGF) и фактора роста фибробластов (bFGF) и их сочетание при амнезии, вызванной перерезкой бахромок свода мозга. Выяснилось, что церебролизин в комбинации с bFGF устраняет ретроградную амнезию у крыс. В 1998 г. Cruz et al. [94] доказали, что церебролизин (2,5 мг/кг на протяжении 7 дней) оказывает умеренное влияние на глутатионзависимые ферменты при перерезке бахромок свода мозга. Несмотря на это, Gonzalez et al. [95] обнаружили, что церебролизин обладает выраженным действием на активность супероксиддисмутазы (SOD) в условиях септогиппокампального повреждения головного мозга.

Гематоэнцефалический барьер

В 1995 г. Boado [96] из Калифорнийского университета сообщил, что церебролизин в течение двух часов после введения увеличивает содержание переносчика глюкозы GLUT-1 в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) с последующим уменьшением эффекта в течение 20-48 часов, тем самым предположив, что препарат модулирует экспрессию фермента GLUT-1 в ГЭБ. В следующей работе Boado [97] использовал люциферин-люциферазу гена-репортера, для того чтобы показать, насколько церебролизин увеличивает эксперссию GLUT-1 в ГЭБ и что этот механизм не связан с активацией фосфокиназы С. В 1998 г. исследователь доказал, что церебролизин увеличивает концентрацию GLUT-1 в ГЭБ путем стабилизации активности матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) [98, 99]. В 1999 г. Boado et al. [100] доказали, что длительное применение церебролизина приводит к увеличению проницаемости ГЭБ для глюкозы и более легкому ее прохождению из крови в мозг. А в 2000 г. установлено, что церебролизин стабилизирует GLUT-1 в мРНК путем увеличения p88 TAF [101]. В 2000 г. Gschanes et al. [102] показали, как церебролизин и его пептид EO21 увеличивают GLUT-1 в ГЭБ в мозге старых и молодых крыс. В 2001 г. Boado [103] продемонстрировал, что церебролизин заметно увеличивает проницаемость ГЭБ для глюкозы путем воздействия на GLUT-1 в ГЭБ за счет экспрессии гена-переносчика, что в конечном итоге приводит к двукратному повышению концентрации глюкозы в мозговой ткани.

Срезы гиппокампа

В Торонто Baskys et al. [104] изучали воздействие церебролизина на срезах гиппокампа и обнаружили, что препарат подавляет синаптические ответы в CA1-нейронах, а не в нейронах зубчатой извилины.

Xiong et al. [105, 106] установили, что церебролизин вызывает пресинаптическое торможение, которое может быть остановлено при использовании блокаторов аденозиновых A1-рецепторов и, поскольку церебролизин не содержит аденозин, предположили, что его действие, возможно, связано с высвобождением эндогенного аденозина. Как оказалось, церебролизин также ингибирует реакцию гиппокампа, осуществляя активацию ГАМК-В рецепторов [107]. Между тем, в 1995 г. чешские исследователи Zemkova et al. [108] показали, что церебролизин потенцирует ГАМК-А рецепторы в культуре срезов гиппокампа мышей. Этот процесс может быть заблокирован бикукуллином (блокатор ГАМК-А рецепторов).

Ишемия

В 1993 г. Sugita et al. [109] оценили последствия влияния FPF 1070 (церебролизина) на отсроченную гибель нейронов у мышей. Они измерили образование свободных гидроксильных радикалов в мозге и обнаружили, что препараты диметилсульфоксид (DMSO) и FPF 1070 достоверно снижали отсроченную гибель нейронов и уровень гидроксильных радикалов в мозге. Sugita et al. также предположили, что одним из механизмов действия церебролизина может быть воздействие на гидроксильные радикалы.

В 1996 г. Schwab et al. [110] доказали стабилизирующее действие церебролизина на белки цитоскелета после очаговой ишемии у крыс. Препарат также улучшал показатели при ЭЭГ-исследовании и двигательную активность крыс после ишемии переднего мозга [112]. Gschanes et al. [113] обнаружили, что назначение церебролизина улучшает пространственную память и двигательную активность у крыс после ишемического, гипоксического повреждения. В 1998 г. Schwab et al. [114] показали, что введение церебролизина уменьшает размер церебрального инфаркта и потерю микротубулярного белка после окклюзии средней мозговой артерии. В 2005 г. Makarenko et al. [115] изучали воздействие различных фракций церебролизина на модели двустороннего геморрагического инсульта у крыс и обнаружили, что наиболее выраженный эффект отмечается при использовании первой церебральной фракции.

Депрессия, гипоксия и гипогликемия

В 1998 г. Bures et al. [116] показали, что церебролизин (2,5 мг/кг в день на протяжении 10 дней) защищает гиппокамп от повреждений при повторных эпизодах депрессии. Koreleva et al. [117] провели сравнение результатов применения MK-801 и церебролизина по очаговой ишемии. Установлено, что церебролизин повышает порог для развития спровоцированной депрессии. В том же 1998 г. Gannushkina et al. [118] исследовали влияние церебролизина на 389 крысах после двусторонней окклюзии общей сонной артерии. Было показано, что лечение не влияет на мозговой кровоток, но изменяет электроэнцефалографическую активность мозга, что может усилить повреждающее действие ишемии.

В 1999 г. Buresh et al. [119] сообщили, что церебролизин полностью предотвращает индуцируемую гипоксией потерю CA1-нейронов в гиппокампе. Koroleva et al. [120] обнаружили, что лечение церебролизином защищает гиппокамп от токсического повреждения угарным газом. В 2000 г. Veinbergs et al. [121] назначали церебролизин с нейропротекторной целью перед инъекциями каиновой кислоты. В 2003 г. Patockova et al. [122] показали, что церебролизин значительно уменьшил реакцию перекисного окисления липидов, вызванную инсулиновой гипогликемией в сердце и мозге мышей.

Память

В 1996 г. Hutter-Paier et al. [127-130] сообщили, что однократное введение церебролизина крысам перед транзиторной ишемией мозга улучшает у них пассивную реакцию отклонения. Gschanes, Windisch [131] также обнаружили, что предварительное введение церебролизина до проведения транзиторной ишемии мозга у крыс улучшает их пространственную ориентацию. Эта же группа авторов в 1998 г. [132], оценивая воздействие церебролизина на пространственную ориентацию старых крыс (24 месяца), обнаружила, что церебролизин и EO21 (концентрированная пептидная фракция церебролизина) улучшали память крыс и их ориентацию в пространстве. Эти выводы получили подтверждение в поздних работах Gschanes, Windisch, 1999 г. [133], а также было показано сохранение положительных эффектов на память и ориентацию крыс в течение трех месяцев после окончания лечения.

В 1998 г. Valouskova, Francis-Turner [134] сообщили, что церебролизин восстановил способность крыс к познанию окружающей среды через 4 месяца после поражения мозга. В 1999 г. Reinprecht et al. [135] давали церебролизин или EO21 24-месячным крысам и обнаружили накопление синаптофизин-иммунных клеток в гиппокампе и улучшение когнитивных функций крыс. В 1999 г. Valouskova, Gschanes [136] сравнили эффективность терапии NGF, bFGF и церебролизином на крысах с вызванным двусторонним повреждением лобно-теменной области коры. Уровень ответа на лечение определялся по результатам прохождения водного лабиринта Морриса. В результате показано, что церебролизин оказал достоверное положительное влияние, которое сохранялось на протяжении восьми месяцев. Windolz et al. [137] обнаружили, что церебролизин или EO21 увеличивает накопление синаптофизина в мозге 6-недельных крыс, что говорит о его нейропротекторном эффекте. Eder et al. [138] сообщили о повышении уровня экспрессии глутаматных рецепторов (GluR1) первого подтипа.

Культивирование клеток

В 1998 г. Hutter-Paier et al. [142] показали, что церебролизин противодействовал эксайтотоксическим эффектам глутамата и гипоксии [143] в культуре корковых нейронов цыплят. В 1999 г. Lombardi et al. [144], применяя церебролизин в культуре астроцитарных клеток и клеток микроглии крыс, обнаружили, что он предотвращает микроглиальную активацию, вызванную действием липополисахаридов (LPS), и сокращает экспрессию интерлейкина-1b. Mallory et al. [145] сообщили об использовании церебролизина при тератокарциноме у людей (NT2), и это заметно увеличивало экспрессию синаптически-ассоциированных белков. Предполагается, что этот синаптотрофический эффект опосредован через регуляцию экспрессии белка-предшественника амилоида (APP-экспрессия). Alvarez et al. [146] также показали, что церебролизин снижает микроглиальную активацию как in vitro, так и in vivo. Wronski et al. [148] продемонстрировали, что церебролизин предотвращает потерю белков, ассоциированных с микротрубочками (MAP2), в нейрональных культурах после кратковременной гипоксии. Препарат также ингибирует активность кальцийзависимой протеазы кальпаина [149].

В 2001 г. Hartbauer et al. [1] показали, что церебролизин снижает апоптоз в культурах корковых нейронов куриных эмбрионов, стимулирует рост и защищает клетки от процессов воспаления [150]. В 2002 г. Gutmann et al. [151] показали, что церебролизин защищает культивированные корковые нейроны курицы от гибели по самым разных причинам, в том числе от глутамата, йодацетата и повреждения иономицином. Исследователи предполагают, что церебролизин стабилизирует гомеостаз ионов кальция. Safarova et al. [152] показали, что церебролизин улучшает выживаемость клеток PC12 в бессывороточной среде, снижая уровень апоптоза с 32 до 10%.

В 2005 г. Schauer et al. [153] обнаружили, что однократное добавление церебролизина в клеточную среду привело к значительной защите тканей от ишемического и гипоксического повреждения на протяжении двух недель. Лечение церебролизином может быть начато как до, так и через несколько часов после повреждения, оставаясь при этом эффективным. Так, в работе Riley et al. (2006) [154] исследовали органотипические срезы мозга и было показано, что выраженное нейропротекторное действие церебролизина отмечалось при введении препарата как до повреждения, так и через 96 часов после момента повреждения, вызванного глутаматом.

Обсуждение

На первый взгляд может показаться, что церебролизин не лучший препарат для проведения исследований. Во-первых, не ясен фактический состав церебролизина. Во-вторых, трудно представить пользу от внутривенных инъекций экстракта белков свиного мозга, очищенных от липидов после ферментативной обработки (экстракт на 25% состоит из низкомолекулярных пептидов и на 75% – из свободных аминокислот). Хотя известно, что многие белки и аминокислоты действуют подобно факторам роста и как нейромедиаторы, а ГЭБ препятствует проникновению белков и аминокислот из крови в мозг. В-третьих, если бы белки и аминокислоты так легко проникали через ГЭБ, то наш мозг постоянно подвергался опасности при каждом приеме пищи. Наконец, церебролизин – это белки свиного мозга, полученные ферментативным путем, а внутривенное введение инородных белков может спровоцировать аллергическую реакцию. Такие реакции являются сложными и не до конца изученными. Таким образом, в теории и с точки зрения безопасности использование церебролизина может быть малоэффективным и представлять определенный риск. И казуистические клинические отчеты, полученные в России в начале 1970-х гг., не способствовали авторитету церебролизина. Они составлялись на основании исследований с участием пациентов, страдающих церебральным атеросклерозом, детским церебральным параличом и деменцией. Ни одно из исследований не было надлежащим образом проконтролировано, стандартизировано, результаты были неясными и слишком хорошими, чтобы быть правдой. Кроме того, ранние исследования на животных и в клеточных культурах также не являются достаточно информативными. Однако в России церебролизин широко используется и назначается многим пациентам (зачастую безнадежным), при этом результаты не имеют надлежащей документации и не подлежат статистической обработке. Конечно, это естественная тенденция. Если существует безопасная и эффективная терапия, то, разумеется, она и будет первым выбором врачей. Состояния, которые еще не имеют эффективной терапии, наиболее вероятно, будут лечиться церебролизином, который с экспериментальной точки зрения достаточно интересен.

Исследования на животных не остановили скептиков. В начале 1980-х гг. Wenzel et al. [84] указали на изменения нейрональной пластичности, а Windisch и Poiswanger [85] показали воздействие разных доз церебролизина на церебральный метаболизм. Авторы выдвинули гипотезу, что гидроксилаты, входящие в состав церебролизина, влияют на мозг. Также предполагалось, что церебролизин влияет на фосфолипиды мозга [88] и воздействует на иммунную систему [89]. В 1990 г. несколько исследовательских групп сообщили о положительных эффектах церебролизина при поражениях гиппокампа. Согласно этим исследованиям, церебролизин предотвращает дегенерацию и атрофию холинергических нейронов [91] и развивающуюся вслед за этим амнезию [92, 93]. В 1995 г. Boado [96] показал, что церебролизин в два раза увеличивает концентрацию глюкозы в головном мозге, активируя переносчик глюкозы GLUT-1 в результате стабилизации мРНК [100].

Заключение

Результаты многих клинических исследований уже показали, что применение церебролизина является эффективной и безопасной терапией при многих неврологических расстройствах, начиная от инсульта и заканчивая болезнью Альцгеймера. Первичный эффект препарата, как представляется, связан с влиянием церебролизина на определенные зоны гиппокампа и его функцию. Некоторые исследования доказывают наличие нейропротекторного эффекта у церебролизина, что имеет значение в острый период инсульта и при черепно-мозговой травме. Побочные эффекты препарата кажутся незначительными. Предпринимаются меры по развитию перорального способа применения препарата, однако в большинстве исследований использовались ежедневные внутривенные инъекции.

Нейропротекторные свойства церебролизина и способность стимулировать нейрорепаративные процессы определяют эффективность его использования как при острой, так и при хронической патологии нервной системы. В некоторых исследованиях предполагается, что препарат стабилизирует возбудимость мозга и способствует снижению гиперкинетических синдромов, связанных с приемом нейролептиков для лечения болезни Паркинсона. Теоретически церебролизин может быть полезным для замедления прогрессирования болезни Паркинсона, хотя клинических исследований, доказавших эту теорию, пока нет.

Большое количество клинических исследований подтверждают положительный эффект от применения церебролизина у пациентов с БА, начиная с исследований Ruther et al. (1994) [42] (с участием 120 пациентов) и Rainer et al. (1997) [43] (с участием 645 пациентов). В 1999 г. Roshchina et al. [47], Bae et al. [48] и Ruther et al. [50] подтвердили эти результаты. Эффективность терапии церебролизином достоверно значима по сравнению с плацебо [54]. Так, уровень пациентов, ответивших на лечение церебролизином, согласно шкале GCI, составил 64,5% по сравнению с 41,4% в группе плацебо [52]. Люди с генетическими предрасположенностями к определенным заболеваниям более восприимчивы к терапии препаратом [56]. Интересен пролонгированный эффект церебролизина, который сохраняется на протяжении нескольких месяцев после отмены терапии [52, 53, 55]. Это долгосрочное воздействие церебролизина предположительно связано не только с улучшением баланса нейромедиаторов или увеличением возбудимости нейронов. Таким образом, представляется, что церебролизин может стимулировать восстановительные процессы или даже оказывает влияние на процессы нейрогенеза и появление новых нейронов в мозге. Интересной возможностью церебролизина может быть стимуляция стволовых клеток в головном мозге и влияние на процессы, которые мы пока не до конца понимаем.

Клинические данные позволяют предположить, что церебролизин может быть полезен при лечении других неврологических заболеваний, в том числе диабетической нейропатии [67], синдрома Ретта [71], сосудистой деменции [72], черепно-мозговой травмы [73, 74], органических психических расстройств [77], рассеянного склероза [78], при старении [79], ишемической энцефалопатии [80] и другой неврологической патологии [75, 76]. Необходимы дополнительные исследования для выяснения преимуществ использования церебролизина как при острой, так и при хронической патологии нервной системы.

Статья печатается в сокращении.

C полным текстом можно ознакомиться на сайте www.wiseyoung.wordpress.com

Поделиться с друзьями: