Разделы: Рекомендации |

Руководство по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой

часть 2

Официальное руководство Американской ассоциации сердца (AHA), Совета по инсульту Американской ассоциации инсульта (ASA) поддержано Советом по сердечно-сосудистой рентгенологии и вмешательству, а также Американской академией неврологии (AAN)

начало статьи

II. Интервенционные подходы к лечению пациентов с атеросклерозом крупных артерий 
A. Поражение экстракраниального отдела сонных артерий
В значительном числе рандомизированных исследований у пациентов с ТИА или инсультом и документированным каротидным стенозом сравнивали эффективность эндартерэктомии плюс медикаментозное лечение только с медикаментозной терапией. Для пациентов с симптоматическим атеросклеротическим каротидным стенозом >70%, согласно критериям NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial), ценность каротидной эндартерэктомии (КЭ) была установлена по результатам трех больших проспективных рандомизированных испытаний: NASCET, ECST (European Carotid Surgery Trial) и кооперативной исследовательской программы по делам ветеранов (Veterans Affairs Cooperative Study Program) [167-169]. В каждом из исследований у симптоматических пациентов с ТИА или малым инсультом и высокой степенью каротидного стеноза показано впечатляющее снижение абсолютного и относительного рисков для рандомизированных в группу хирургического лечения. 
Для пациентов с каротидным стенозом < 50% в этих исследованиях не обнаружено достоверного преимущества хирургического лечения, чем при медикаментозной терапии, например в исследованиях ECST при ипсилатеральном каротидном стенозе менее 50% [168] и NASCET [170]. Хотя специфически это преимущество и не относится к выводам этих исследований, пациенты с нестенозирующими изъязвленными бляшками в целом будут включаться в группу с уровнем стеноза каротид < 50% и не будут извлекать пользы от эндартерэктомии. 
В отношении пациентов с симптоматическим каротидным стенозом средней степени (50-69%) остается некоторая неопределенность. Результаты исследований NASCET и ECST продемонстрировали менее впечатляющие успехи эндартерэктомии по сравнению с медикаментозным лечением [170,171]. По данным NASCET, 5-летниий риск фатального или нефатального ипсилатерального инсульта составил 22,2% в группе медикаментозного и 15,7% – хирургического лечения (P = 0,045) [170]. Снижение абсолютного и относительного рисков при оперативном вмешательстве было менее выраженным, чем у больных с выраженным стенозом каротид. 
Различные коморбидные признаки влияли на соотношение пользы и риска при эндартерэктомии у пациентов с умеренным стенозом. Польза преобладала у лиц с более высокой степенью стеноза, в возрасте старше 75 лет, у мужчин, у пациентов с недавним инсультом (чем с ТИА), при наличии полушарных симптомов (чем при преходящей монокулярной слепоте) [170, 172]. Другие радиографические факторы, установленные как предикторы лучшего исхода, включали наличие интракраниального стеноза, отсутствие лейкоараиоза и коллатералей [170, 173, 174]. Различия по возрасту и полу, как и коморбидность, нужно принимать во внимание при выборе лечебной тактики у больных со стенозом средней степени (50-69%), поскольку абсолютный хирургический эффект менее выражен, чем при более высоких степенях стеноза. Анализ данных исследований эндартерэктомии показал, что раннее хирургическое вмешательство в сравнении с отсроченным ассоциируется с увеличением пользы. Польза от оперативного вмешательства была выше у мужчин, пациентов старше 75 лет и тех, кто рандомизирован в исследование (в период 2 недель после последнего ишемического события), и быстро падала при увеличении отсрочки процедуры [175]. 
Исследования, документировавшие эффективность эндартерэктомии, были проведены до начала широкого применения медикаментозной терапии, которая продемонстрировала снижение риска инсульта у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Речь идет об использовании клопидогреля, дипиридамола с медленным высвобождением в комбинации с аспирином, статинами и более агрессивном контроле АД. В исследовании NASCET aспирин был рекомендован в качестве антитромботического агента, только 14,5% пациентов получали липидоснижающую терапию в начале исследования. В ходе исследования NASCET, хотя АД мониторировалось при визитах, не было четких рекомендаций для всех центров относительно алгоритма снижения АД, как не было и последовательного привлечения специалистов по лечению гипертензии во всех центрах. Влияет ли более агрессивная медикаментозная терапия на успех эндартерэктомии при лучшем уходе за больными по сравнению с только лучшим медицинским уходом предстоит еще установить, но, тем не менее, можно ожидать уменьшения частоты инсульта в обеих группах, ведущего к снижению абсолютного риска. Таким образом, пациенты с инсультом или ТИА, подвергшиеся хирургическим вмешательствам, также нуждаются в оптимальной медикаментозной терапии, как это предусмотрено другими рекомендациями, содержащимися в этом документе. 
Хирургическое установление экстракраниально-интракраниальных анастомозов не показала какого-либо преимущества у пациентов с каротидной окклюзией или у имеющих сужение сонных артерий дистальнее бифуркации каротид [176]. Новые попытки использования более чувствительного изображения при отборе пациентов со значительными гемодинамическими нарушениями для рандомизированных контролируемых испытаний, посвященных методике шунтирования, в настоящее время находятся в стадии выполнения [177, 178]. 
Данные по баллонной ангиопластике и стентированию каротидных артерий (СКА) у симптоматических пациентов со стенозами внутренних сонных артерий в плане профилактики инсульта содержат главным образом, разрозненные результаты рандомизированных контролируемых мультицентровых исследований по сравнению эндартерэктомии и CКА, которых еще существует очень мало [179-181]. В исследовании Wallstent Trial рандомизированы 219 симптоматических пациентов со стенозом (60-90%) для эндартерэктомии или CКА. Стентирование выполнено без дистальной защиты или принятой в настоящее время антитромбоцитарной профилактики. Дизайн исследования допускал участие операторов с ограниченным опытом. Риск периоперативного инсульта или смерти составил 4,5% при эндартерэктомии и 12,1% – при СКА, риск большого инсульта или смерти в течение года – 0,9% при эндартерэктомии и 3,7% – при CКA. Исследование было досрочно прекращено в связи с неудовлетворительными результатами процедуры СКА [182]. 
В исследовании по транслюминальной ангиопластике сонных и позвоночных артерий CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) сравнивали ангиопластику с хирургическим лечением, в нем приняли участие 504 пациента с симптоматикой каротидного поражения, из которых только 26% получили стенты [183]. Главные конечные события в течение 30 дней не отличались в группах эндоваскулярного и хирургического лечения, 30-дневный риск инсульта или смерти составил 10 и 9,9% соответственно. Несмотря на повышенный риск развития тяжелого ипсилатерального каротидного стеноза в эндоваскулярной группе в течение года, существенной разницы в частоте ипсилатерального инсульта вплоть до трех лет наблюдения после рандомизации не обнаружено. 
В исследовании SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) было рандомизировано 334 пациента в группы эндартерэктомии или стентирования (с использованием устройства защиты от эмболии), из них только 30% пациентов были симптоматическими. Квалифицированные операторы имели частоту периоперационной заболеваемости и смертности 4%. Первичные конечные точки исследования (кумулятивная частота смерти, инсульта или инфаркта миокарда в течение 30 дней после интервенции или смерть, или ипсилатеральный инсульт в период между 31 днем и 1 годом) обнаружены у 20 пациентов после стентирования и у 32 пациентов с эндартерэктомией (30-дневный риск, 5,8% против 12,6%; P = 0,004) [184]. Преимущества, главным образом, заключались в более низком риске инфаркта миокарда при стентировании по сравнению с высоким хирургическим риском в случае эндартерэктомии. 
Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта (NINDS) начал новое исследование CREST (Carotid Revascularization With Endarterectomy or Stent), в котором сравнивается эффективность эндартерэктомии и СКА у пациентов с тяжелым симптоматическим стенозом (70%, по данным ультрасонографии, или 50%, по ангиографическим критериям исследования NASCET). Главная цель исследования состоит в том, чтобы сравнить эффективность СКА и эндартерэктомии в профилактике инсульта на протяжении 4 лет наблюдения. Рандомизированные исследования в настоящее время проводятся в странах Европы и Австралии. 
СКА используют у избранных пациентов, у которых стеноз трудно доступен хирургически, имеется повышенный хирургический риск или существуют другие специфические обстоятельства, такие как вызванные облучением стенозы или рестенозы после эндартерэктомии. CКА также применяют в отдельных случаях после артериальной диссекции, мышечно-фиброзной дисплазии или артериита Такаяши. Необходимы более определенные доказательства для того, чтобы защищать широкое распространение ангиопластики плюс стентирование, как рутинных методов, у пациентов с экстракраниальным каротидным стенозом. 

Рекомендации
1. Пациентам с недавней ТИА или ишемическим инсультом в течение 6 месяцев и ипсилатеральным тяжелым (70-99%) стенозом сонной артерии каротидную эндартерэктомию рекомендуется выполнять хирургу, у которого уровень периоперативных осложнений (смертность и заболеваемость) < 6% (класс I, уровень доказательности A). Пациентам с недавней ТИА или ипсилатеральным ишемическим инсультом и ипсилатеральным умеренным каротидным стенозом (50-69%) выполняют каротидную эндартерэктомию в зависимости от специфических факторов, присущих пациенту, таких как возраст, пол, сопутствующие заболевания, тяжесть инициальных симптомов (класс I, уровень доказательности A). Если степень стеноза < 50%, то показаний к эндартерэктомии нет (класс III, уровень доказательности A) (табл. 4).
2. Если эндартерэктомия показана пациенту с ТИА или инсультом, проведение хирургического вмешательства в течение 2 недель предпочтительнее, чем его отсрочка (класс IIa, уровень доказательности B). 
3. У пациентов с тяжелым симптоматическим стенозом (>70%) при затрудненном хирургическом доступе и повышенном риске хирургического вмешательства или других специфических обстоятельств, таких как радиационные стенозы или рестенозы после эндартерэктомии, внутрисосудистая каротидная ангиопластика, стентирование не менее эффективно, чем эндартерэктомия (класс IIb, уровень доказательности B). Такая процедура уместна, когда она выполняется оператором с установленной частотой периоперационной заболеваемости и смертности от 4 до 6%, подобно тем, что наблюдались в исследованиях по эндартерэктомии или ангиопластике (класс IIa, уровень доказательности B). 
4. Для пациентов с симптоматической каротидной окклюзией хирургическое экстраинтракраниальное шунтирование сонных артерий как рутинное не рекомендовано (класс III, уровень доказательности A). 

B. Поражение экстракраниальных отделов вертебробазиллярной системы
Процедура реваскуляризации может быть выполнена у пациентов с экстракраниальным стенозом позвоночных артерий, у которых возникают повторные вертебробазиллярные ТИА или инсульты, несмотря на проводимую медикаментозную терапию. Атеросклеротические бляшки и в позвоночных, и в сонных артериях, представляющие концентрическое, гладкое, фиброзное поражение стенки без изъязвления, поддаются эндоваскулярной терапии, которая предполагает направление от простой ангиопластики к стентированию для избежания повторной извитости сосуда и рестеноза [185, 186]. Ретроспективный анализ случаев показал, что процедуру можно выполнять с высокой степенью технического успеха [187-190]. Данные долгосрочного наблюдения ограничены, поэтому необходимо проведение дальнейших рандомизированных исследований для того, чтобы более точно давать рекомендации по лечению патологии в подобных случаях. 

Рекомендации
Эндоваскулярное лечение пациентов с симптоматическими экстракраниальными стенозами позвоночных артерий обсуждается в том случае, когда есть симптомы, несмотря на проводимое медикаментозное лечение антитромботическими препаратами, статинами и применение другой терапии, направленной на факторы риска (класс IIb, уровень доказательности C) (табл. 4).

C. Интракраниальный атеросклероз
Данные проспективных исследований показывают, что пациенты с симптоматическим атеросклеротическим поражением интракраниальных артерий имеют относительно высокий риск повторных инсультов. В исследовании по шунтированию внутренней и наружной сонных артерий было рандомизировано 352 больных с атеросклеротическим поражением внутренней сонной артерии в группы хирургического шунтирования либо принимающих аспирин [191]. Медикаментозно леченных пациентов наблюдали в среднем в течение 42 месяцев, общая частота инсультов составила 9,5%, ипсилатерального инсульта – 7,8%. В исследовании WASID (The Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease) принимали участие 569 пациентов с симптоматическим интракраниальным стенозом, которые соответственно были рандомизированы в группы приема аспирина и варфарина [192]. Это исследование было остановлено по соображениям безопасности пациентов, оно показало отсутствие достоверных различий между группами в отношении первичных конечных точек (ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние и неинсультная сосудистая смерть). Результаты исследования ретроспективно показали, что у пациентов с симптоматическим интракраниальным стенозом, прекративших антитромбоцитарную терапию, была большая вероятность развития повторного инсульта [193]. 
Интракраниальная ангиопластика и/или стентирование обеспечивают возможность быстрого улучшения мозгового кровотока. В одноцентровом исследовании показано, что эта процедура может быть выполнена с высокой степенью технической успешности [194-198]. Подобные исследования выполняли у пациентов, имеющих гемодинамически значимые интракраниальные стенозы и симптоматику, несмотря на медикаментозную терапию. Длительность наблюдения еще недостаточна, но доступные сегодня данные говорят о вероятности того, что ангиопластика может более улучшить естественное течение заболевания, чем медикаментозная терапия [194]. 
Неясно, отдавать ли предпочтение стентированию или ангиопластике, учитывая долгосрочные клинические или ангиографические исходы. В проспективном исследовании SSYLVIA (Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries), в котором оценивалось стентирование в смешанной группе пациентов с интракраниальным и/или экстракраниальным поражением, получены такие результаты. В этом корпоративно спонсируемом, мультицентровом нерандомизированном проспективном исследовании оценивали 1 стент для лечения стеноза позвоночной или интракраниальной части сонной артерии [199], 43 интракраниальные артерии (70,5%) и 18 экстракраниальных позвоночные артерий (29,5%) были пролечены таким образом. Успешная постановка стента осуществлена в 58 из 61 случая (95%); 30-дневная частота инсульта составила 6,6% при отсутствии смертности; 4 из 55 пациентов (7,3%) имели инсульт позднее 30 дней, 1 из которых был у пациента, которому стентирование не проводили. Повторный стеноз > 50% в течение 6 месяцев развился в 12 из 37 интракраниальных артерий (32,4%) и в 6 из 14 экстракраниальных позвоночных артерий (42,9%); 7 повторных стенозов дали симптоматику (39%). Несмотря на то, что несколько различных типов стентов разрешены к использованию FDA (Food and Drug Administration) у пациентов с артериальными стенозами, необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы определить, имеют ли эти процедуры краткосрочную и долгосрочную эффективность. 

Рекомендации
У пациентов с гемодинамически значимым интракраниальным стенозом, у которых имеется симптоматика, несмотря на медикаментозную терапию (антитромбоцитарные препараты, статины и иную терапию, направленную на факторы риска), полезность эндоваскулярной терапии (ангиопластика и/или установка стентов) не определена и предполагается как исследовательская (класс IIb, уровень доказательности C) (табл. 4).

III. Медикаментозное лечение пациентов с кардиогенной эмболией 
Кардиогенная церебральная эмболия является следствием разнообразных заболеваний сердца, она ответственна приблизительно за 20% ишемических инсультов. Примерно в половине случаев в анамнезе имеются неклапанная фибрилляция предсердий, клапанные поражения сердца – в 25%, сведения о пристеночных тромбах левого желудочка – почти в трети случаев; 60% эмболов, происходящих из левого желудочка, ассоциируются с острым инфарктом миокарда [200]. Внутриполостное тромбообразование наблюдается почти у трети пациентов в первые 2 недели после переднего инфаркта миокарда и у еще большей части больных с обширным инфарктом, захватывающим верхушку левого желудочка [201]. Вентрикулярные тромбы также характерны для пациентов с хронической желудочковой дисфункцией в результате коронарного поражения, гипертензии или других форм дилатационной кардиомиопатии. Более 4 млн американцев страдают хронической недостаточностью кровообращения, которая увеличивает риск инсульта в 2-3 раза, отвечая приблизительно за 10% событий [202]. 
В целом, пациенты с заболеваниями сердца и наличием инсульта обладают повышенным риском повторного церебрального события. Поскольку довольно часто трудно определить точные механизмы этого, выбор ингибиторов тромбоцитов или антикоагулянтов затруднителен. Пациенты с ишемическим инсультом и имеющие источники кардиогенного эмболизма высокого риска для предотвращения повторного инсульта должны получать антикоагулянты. 
При планировании лечения пациента с ишемическим инсультом или ТИА, имеющего сопутствующие кардиологические заболевания, можно обратиться к другим рекомендациям АНА по ведению больных с заболеваниями сердца [203-208]. 

A. Фибрилляция предсердий (ФП)
И персистирующая, и пароксизмальная ФП – потенциальный предиктор первичного или повторного инсульта. Более чем 75 тыс. случаев инсульта ежегодно обусловлено ФП, которой страдают сегодня более 2 млн американцев, частота ее увеличивается с возрастом и является ведущей формой сердечной аритмии у лиц пожилого возраста. Результаты клинических испытаний показывают, что возраст, недавно возникшая сердечная недостаточность, гипертензия, сахарный диабет и предшествующая тромбоэмболия определяют высокий риск в отношении артериальной тромбоэмболии среди пациентов с ФП. Дисфункция левого желудочка, размер левого предсердия, кальцификация митрального кольца, спонтанное эхоконтрастирование и тромбоз левого предсердия, определяемые при эхокардиографии, также считаются предикторами повышенного риска тромбоэмболии. В целом, пациенты с предшествующим инсультом или ТИА имеют высокий риск инсульта (ОР 2,5). 
В многочисленных клинических испытаниях продемонстрирован превосходный терапевтический эффект варфарина в сравнении с плацебо в профилактике тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной ФП. Данные пяти испытаний по первичной профилактике с использованием варфарина уже опубликованы [209]. Эффективность варфарина достоверно продемонстрирована во всех исследованиях при общем снижении относительного риска на 68% (95% ДИ, 50-79) и абсолютным снижении ежегодной частоты инсульта с 4,5% в группе контроля до 1,4% у пациентов, которые получали варфарин. Это абсолютное снижение показывает, что 31 случай ишемического инсульта предотвращается каждый год из 1000 леченных пациентов. Использование варфарина продемонстрировало относительную безопасность и ежегодную частоту больших кровотечений – 1,3% в сравнении с 1% при приеме плацебо или аспирина. 
Оптимальная интенсивность пероральной антикоагуляции для профилактики инсульта у пациентов с ФП – от 2,0 до 3,0. Результаты большого исследования случай-контроль [210] и двух рандомизированных контролированных испытаний [211, 212] предполагают, что эффективность оральной антикоагуляции достоверно снижается, если международное нормализованное отношение (МНО) менее 2,0. К сожалению, достаточно значительный процент пациентов с ФП имеют субтерапевтические уровни антикоагуляции и поэтому неадекватно защищены от инсульта. 
Доказательства в поддержку эффективности аспирина, очевидно, слабее, чем в пользу варфарина. Анализ данных трех испытаний показал оценочное снижение относительного риска на 21% в сравнении с плацебо (95% ДИ, 0-38). В настоящий момент данные разбросаны в отношении эффективности альтернативных антитромбоцитарных препаратов для профилактики инсульта у пациентов с ФП, имеющих аллергию на аспирин [213]. В продолжающемся исследовании ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) оцениваются безопасность и эффективность комбинации клопидогреля и аспирина у пациентов с ФП. 
Превосходящая аспирин эффективность антикоагуляции для профилактики инсульта у пациентов с ФП и недавним ТИА или малым инсультом продемонстрирована в Европейском исследовании фибрилляции предсердий [214]. Несмотря на существование очевидных противопоказаний, для пациентов с ФП и недавним ТИА или инсультом, длительная антикоагулянтная терапия предпочтительней, чем антитромбоцитарная. Не существует доказательств, что комбинация антикоагулянтных и антитромбоцитарных агентов уменьшает риск инсульта эффективнее, чем только антикоагулянтная терапия. 
Узкие терапевтические границы варфарина в сочетании с многочисленными его взаимодействиями с пищевыми продуктами и лекарствами требуют тщательного контроля (МНО) и корректировки дозы. Существует необходимость в альтернативной терапии, которая удобнее в использовании. 
Ксимелагатран – прямой ингибитор тромбина для перорального применения, имеющий стабильную фармакокинетику, независимую от системы цитохрома P450, а также низкий потенциал взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарствами. В двух больших исследованиях – SPORTIF-III и -V (Stroke Prevention Using the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients With Atrial Fibrillation) [215] – сравнивали ксимелагатран с дозорегулируемым варфарином (МНО 2-3) у пациентов высокого риска с ФП. В исследование были включены 7 329 пациентов, ксимелагатран применяли в фиксированной дозе 36 мг дважды в день без мониторинга коагуляции. SPORTIF-III – открытое исследование, в нем приняли участие 3 407 пациентов из 23 стран Европы, Азии и Австралии. SPORTIF-V – двойное слепое исследование, во всем остальном его дизайн подобен дизайну предыдущего исследования. В нем участвовали 3 922 пациента из Северной Америки. Около 25% пациентов в этих испытаниях имели в анамнезе инсульт или ТИА. В обоих исследованиях ксимелагатран не уступал варфарину по эффективности, его применение сопровождалось меньшей частотой кровотечений. Частота первичных событий в этих исследованиях (ишемических, геморрагических инсультов и системных эмболических событий) составляла 1,62% в год при приеме ксимелагатрана и 1,65% – варфарина (разница, -0,03; 95% ДИ, – 0,50-0,44; P = 0,94) в расчете на 11 346 пациенто-лет (среднее – 18,5 месяцев). Частота первичных исходов у пациентов с предшествовавшим инсультом составила 2,83% в год при использовании ксимелагатрана (n = 786) и 3,27% в год – варфарина (n = 753; P = 0,63). Достоверной разницы в частоте геморрагических инсультов, фатальных кровотечений или других больших кровотечений не продемонстрировано, но комбинированная частота больших и малых кровотечений была достоверно ниже при применении ксимелагатрана (31,7% против 38,7% в год; P < 0,0001). Транзиторное повышение сывороточной аланинаминотрансферазы (обычно в течение первых 6 месяцев) более чем в 3 раза отмечено у примерно 6% пациентов, принимавших ксимелагатран. 
Результаты исследований SPORTIF-III и -V предоставили доказательства того, что ксимелагатран в дозе 36 мг дважды в день практически эквивалентен варфарину в адекватно подобранной и контролируемой дозе, обеспечивающей уровень МНО от 2,0 до 3,0. Поскольку препарат не нуждается в мониторировании антикоагуляции или регулировании дозы, он был разработан как более удобный в применении, чем варфарин, хотя необходимость в мониторировании печеночных ферментов может уменьшить эти преимущества. В период создания данного руководства FDA и соответствующие европейские регуляторные органы еще не одобрили применения ксимелагатрана, тем не менее, он не был исключен из рекомендаций. 
Доступные сегодня данные не показывают преимущественной эффективности ургентного применения антикоагулянтов по сравнению с антитромбоцитарными агентами в ситуации кардиоэмболического инсульта [18]. Необходимо проведение исследований для того, чтобы прояснить вопрос, имеются ли группы пациентов, обладающие повышенным риском повторной эмболии, которые могли бы получить эффект от ургентной антикоагуляции. 
Доступных данных сегодня нет и относительно вопроса о том, когда начинать антикоагуляцию у пациентов с ФП после инсульта или ТИА. В Европейском испытании EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) [214] пероральные антикоагулянты назначали в течение 14 дней от начала симптомов примерно половине пациентов. Больные с ФП в этом исследовании перенесли малый инсульт или ТИА. Мы рекомендуем начинать пероральную антикоагулянтную терапию в течение 2 недель после инсульта или ТИА, однако для пациентов с большим инфарктом или неконтролируемой гипертензией дальнейшая отсрочка может быть целесообразной. 
Для пациентов с ФП и ишемическим инсультом или ТИА, несмотря на наличие терапевтической антикоагуляции, нет данных, показывающих, что либо увеличение интенсивности антикоагуляции, либо добавление антитромбоцитарных препаратов обеспечивает дополнительную защиту от последующих ишемических событий. Более того, обе стратегии связаны с увеличением риска кровотечений. 
Приблизительно у трети пациентов с ФП и ишемическим инсультом обнаруживаются и другие причины инсульта, например, каротидные стенозы. Для этих пациентов терапевтические решения должны основываться на предположении о более вероятной природе инсульта. Во многих случаях целесообразно начинать прием антикоагулянтов в связи с наличием ФП, а также назначать дополнительную терапию (например, каротидную эндартерэктомию). 

Рекомендации
1. Для пациентов с ишемическим инсультом или ТИА и персистирующей или пароксизмальной (интермиттирующей) фибрилляцией предсердий рекомендуется антикоагулянтная терапия с подобранными дозами варфарина (целевое МНО 2,5; колебания в пределах от 2,0 дo 3,0) (класс I, уровень доказательности A) (табл. 5).
2. Для пациентов, которые не могут принимать пероральные антикоагулянты, рекомендуется аспирин в дозе 325 мг в день (класс I, уровень доказательности A). 

B. Острый инфаркт миокарда и тромбы левого желудочка
Инсульт или системный эмболизм нечасто наблюдаются при неосложненном инфаркте миокарда (ИМ), но встречается у 12% пациентов с острым ИМ, осложненным тромбозом левого желудочка. Частота выше при переднем инфаркте, чем при нижнем, и может достигать 20% при обширном передне-верхушечном инфаркте [216]. Вероятность эмболии более высока в течение периода активного образования тромба в первые 1-3 месяца, хотя ее риск остается значительным даже вне острой фазы у пациентов с продолжающейся миокардиальной дисфункцией, сердечной недостаточностью или фибрилляцией предсердий. Тромбы остаются эхокардиографически очевидными спустя год после ИМ у трети пациентов, у которых он был диагностирован, первоначально признаки тромба персистируют в течение 2 лет примерно у четверти больных; относительно немногие из этих персистирующих тромбов связаны с поздними эмболическими событиями. Параллельное использование аспирина и пероральных антикоагулянтов основано на рекомендациях ACC/AHA для пациентов с инфарктом миокарда и элевацией сегмента ST [206].

Рекомендации
1. Для пациентов с ишемическим инсультом или ТИА, вызванным острым инфарктом миокарда, при котором пристеночный тромб левого желудочка идентифицирован методом эхокардиографии или другими визуализационными методами, целесообразна пероральная антикоагуляция (целевой уровень МНО – oт 2,0 дo 3,0) продолжительностью, по крайней мере, от 3 месяцев до года (класс IIa, уровень доказательности B). 
2. При ишемическом заболевании коронарных артерий аспирин должен применяться одновременно с пероральной антикоагулянтной терапией в дозах до 162 мг в день (класс IIa, уровень доказательности A). 

С. Кардиомиопатия
Когда систолическая функция левого желудочка нарушена, сниженный ударный объем создает условия относительного стаза в полости левого желудочка. Это может активировать коагуляционный процесс и повышать риск тромбоэмболических событий. Причиной кардиомиопатии могут быть как ишемия или инфаркт вследствие поражения коронарных артерий, так и неишемические процессы как результат генетических или приобретенных дефектов структуры клеток миокарда или его метаболизма. Хотя не установлено связи частоты инсульта со степенью тяжести сердечной недостаточности, однако в двух больших исследованиях обнаружено, что частота инсульта находится в обратной зависимости от величины фракции выброса [217, 218]. В исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement study) [217, 218] у пациентов с фракцией выброса от 29 дo 35% (среднее – 32%) частота инсульта составляла 0,8% в год; при фракции выброса 28% (среднее – 23%) – 1,7% в год. Отмечено увеличение риска инсульта на 18% в соответствии с каждым 5% падением фракции выброса. Эти данные применимы, главным образом, у мужчин, которые составляли более 80% участников исследования. Ретроспективный анализ данных исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) [51], которое исключало пациентов с фибрилляцией предсердий, показал повышение риска тромбоэмболических событий на 58% в соответствии со снижением фракции выброса на каждые 10% среди женщин (P = 0,01). Достоверного увеличения риска инсульта у мужчин не обнаружено. 
У пациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией частота появления инсульта такая же, как и при кардиомиопатии, вызванной ишемической болезнью сердца. Согласно оценкам экспертов, 72 тыс. первичных случаев инсульта в год связаны с систолической дисфункцией левого желудочка, 5-летняя частота повторного инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью превышает 45% [118]. Варфарин иногда назначают для предотвращения кардиоэмболических событий у пациентов с кардиомиопатией, но пока нет рандомизированных клинических испытаний, которые бы продемонстрировали эффективность антикоагулянтной терапии в подобных ситуациях, поэтому относительно применения варфарина у пациентов с сердечной недостаточностью или сниженной фракции выброса левого желудочка существуют противоречивые мнения [219, 220]. В этом направлении начато несколько исследований [221-223]. Первоначальные показатели исследования WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) продемонстрировали возможность достижения цели и дизайна большого исследования с конечными точками [217]. Исследование показало отсутствие достоверных различий в исходах (смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт) в группах, в которые были рандомизированы 26, 32 и 26% пациентов соответственно, при терапии без антитромботических препаратов, аспирина и варфарина. Исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure Trial) было разработано с целью, чтобы показать эффективность антитромботических стратегий у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, имеющих фракцию выброса 35% [218]. Пациенты были рандомизированы в группу открытой терапии варфарином (целевой МНО 2,5-3,0) и в группу с двойным слепым назначением либо аспирина (162 мг), либо клопидогреля (75 мг). Исследование приостановлено досрочно в результате недобора пациентов (рекрутировано 1 587 больных из 4 500 запланированных), поэтому результаты его не достигли нужной статистической силы. 
В двух исследованиях [224, 225], в которых принимали участие 4 618 пациентов с инфарктом миокарда, обнаружено, что варфарин (МНО 2,8-4,8) уменьшал риск инсульта в сравнении с плацебо на 55% [224] и 40% [225] в течение 37 месяцев наблюдения. В исследовании SAVE и варфарин, и аспирин (принимаемые отдельно) ассоциировались с более низким риском инсульта, чем при отсутствии антитромботической терапии [218]. Варфарин дает подобный эффект и в отношении снижения частоты инсульта у пациентов с неишемической кардиомиопатией и у больных с ишемической болезнью сердца [226]. Аспирин уменьшает частоту инсульта на 20% [227]. Антитромбоцитарная терапия для предотвращения инсульта включает аспирин (50-325 мг в день), комбинацию аспирина (25 мг дважды в день) и дипиридамола с медленным высвобождением (200 мг дважды в день) и клопидогрель (75 мг в день). 
В продолжающемся исследовании WARCEF (Warfarin Versus Aspirin for Reduced Cardiac Ejection Fraction) изучаются первичные конечные точки инсульт и смерть, включены пациенты как с предшествующим инсультом, так и без него. Это исследование не имеет достаточной статистической мощности для определения, оказывает ли варфарин воздействие на снижение риска инсульта, тем не менее, объединение результатов с подобными результатами других исследований может дать возможность прояснить этот вопрос. Несмотря на риск геморрагий, сопровождающий длительную антикоагулянтную терапию, ретроспективный анализ данных предполагает, что варфарин может снижать смертность и частоту как первичного, так и повторного ишемического инсульта у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. 

Рекомендации
У пациентов с ишемическим инсультом, страдающих дилатационной кардиомиопатией, с целью профилактики повторных событий можно рассматривать либо терапию варфарином (МНО 2,0-3,0), либо антитромбоцитарными препаратами (класс IIb, уровень доказательности C) (табл. 5).

D. Клапанные поражения сердца
Антитромботическая терапия может уменьшить, но не исключает вероятности развития инсульта или системного эмболизма у пациентов с клапанным поражением сердца. Как во всех случаях, когда применяется антитромботическая терапия, риск тромбоэмболии при различных формах врожденных клапанных поражений сердца и у пациентов с механическими или биологическими протезами клапанов должен быть уравновешен риском кровотечения. Поскольку частота и постоянные последствия тромбоэмболических событий обычно больше, чем исходы геморрагических осложнений, рекомендуется антикоагулянтная терапия, особенно, когда эти состояния связаны с фибрилляцией предсердий [228].

1. Ревматические поражения митрального клапана. Повторный эмболизм встречается у 30-65% пациентов с ревматическим поражением митрального клапана, имеющих в анамнезе предшествующее эмболическое событие [229-232], от 60 до 65% этих событий развиваются в течение первого года [229, 230], большинство – в течение 6 месяцев. Представляется, что пластика митрального клапана не устраняет риска тромбоэмболизма [233, 234], поэтому успешная процедура не отменяет необходимости в антикоагулянтной терапии у пациентов, нуждающихся в длительном приеме этих препаратов перед операцией. Хотя это и не исследовано в рандомизированных испытаниях, но многочисленные наблюдательные исследования показывают, что длительная антикоагулянтная терапия эффективно снижает риск системного эмболизма у пациентов с ревматическим поражением митрального клапана [235-238], а у пациентов, имеющих предсердный тромб, идентифицированный посредством трансэзофагеальной эхокардиографии, показала результативность в отношении исчезновения тромбов левого предсердия [239]. Меньший размер тромба и более низкий функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – независимые предикторы рассасывания тромба [239]. Рекомендации ACC/AHA сегодня доступны для ведения пациентов с поражением сердечных клапанов [240]. 

Рекомендации
1. Для пациентов с ишемическим инсультом или ТИА, у которых имеется ревматическое поражение клапанов сердца, с наличием фибрилляции предсердий или без нее, целесообразна длительная терапия варфарином с целевым МНО около 2,5 (диапазон 2,0-3,0) (класс IIa, уровень доказательности C). Антитромбоцитарные препараты обычно не должны добавляться к варфарину для избежания дополнительного риска кровотечений (класс III, уровень доказательности C). 
2. Для пациентов с ишемическим инсультом или ТИА и ревматическим поражением митрального клапана, с наличием ФП или без нее, которые имеют повторный эмболизм, несмотря на прием варфарина, добавляется аспирин (81 мг в день) (класс IIa, уровень доказательности C) (табл. 5).

2. Пролапс митрального клапана. Пролапс митрального клапана – наиболее частая патология клапанов у взрослых [241]. В целом, он не опасен, но иногда может быть симптоматическим, и тогда происходят серьезные осложнения. В литературе есть сведения о тромбоэмболических феноменах у пациентов с пролапсом митрального клапана, у которых иного источника не было обнаружено [242-246]. Рандомизированных исследований эффективности селективной антитромботической терапии в этой специфической подгруппе больных с инсультом или ТИА не проводилось. Доказательства относительно эффективности антитромбоцитарных препаратов в общей группе больных с инсультом или ТИА были использованы для получения этих рекомендаций. 

Рекомендации
У пациентов с пролапсом митрального клапана, имеющих ишемический инсульт или ТИА, целесообразно применять антитромбоцитарную терапию (класс IIa, уровень доказательности C) (табл. 5).

3. Кальцификация митрального кольца. Кальцификация митрального кольца (КМК) преобладает у женщин, иногда эта патология ассоциируется со значительной митральной регургитацией, но редко выступает причиной митрального стеноза [247]. Пациенты с КМК предрасположены к эндокардиту, расстройствам проводимости, аритмиям, эмболическим феноменам и кальцифицирующему аортальному стенозу [247-253]. Хотя распространенность системного и церебрального эмболизма неясна [249-251, 254-256], тромбы обнаруживают при аутопсии на кальцинированной ткани кольца у пациентов, у которых имели место церебральные ишемические события, а также идентифицируется эхогенная плотность в исходящем тракте левого желудочка [250, 254]. Кроме риска тромбоэмболии, может возникать эмболия спикулами или фиброкальцинированным материалом кольца [249, 251, 255]. Относительная частота таких событий неизвестна [249, 256]. Поскольку очень мало оснований считать, что антикоагулянтная терапия может оказывать эффективную профилактику эмболии кальцифицированными тканями, показания для антитромботической терапии при КМК относятся, главным образом, к большей вероятности тромбоэмболии. 
Исходя из этих наблюдений и при отсутствии рандомизированных исследований, рекомендуется применять антикоагулянтную терапию у пациентов с КМК и тромбоэмболией в анамнезе. Тем не менее, если митральное поражение умеренное или эмболическое событие очевидно идентифицировано как кальцификатное, скорее, тромбоэмболическое, риск антикоагуляции может превысить успех терапии варфарином у пациентов без фибрилляции предсердий. У большинства пациентов без осложнений с КМК и инсультом или ТИА антитромбоцитарная терапия приносит пользу. В случае повторных эмболических событий, несмотря на антитромбоцитарную или варфариновую терапию, или при идентифицировании множественных кальцификатных эмболов ставится на рассмотрение вопрос о хирургической замене клапанов. 

Рекомендации
1. У пациентов с ишемическим инсультом или ТИА и недокументированной кальцификацией клапанного кольца возможно проведение антитромбоцитарной терапии (класс IIb, уровень доказательности C). 
2. Пациентам с митральной регургитацией, вызванной кальцификацией клапанного кольца, не имеющих фибрилляции предсердий, показана антитромбоцитарная или варфариновая терапия (класс IIb, уровень доказательности C) (табл. 5).

4. Поражение аортальных клапанов. Клинически определяемый системный эмболизм при изолированном поражении аортальных клапанов находит все большее признание благодаря микротромбам или кальцинированным эмболам [257]. При изучении аутопсий у 165 пациентов с кальцинированным аортальным стенозом, системный эмболизм был обнаружен у 31 больного (19%); сердце и почки поражались наиболее часто, но большинство эмболических эпизодов не ассоциировалось с клинически определенными событиями [258]. Поэтому считается, что кальцифицированные микроэмболы, происходящие с грубо кальцифицированых, стенозированных клапанов аорты из-за своих малых размеров не могут быть успешно детектированы до тех пор, пока не появятся и могут быть визуализированы в артериях сетчатки. При отсутствии сопутствующего поражения митрального клапана или фибрилляции предсердий, системный эмболизм у больных с поражением аортальных клапанов – явление редкое. Рандомизированных исследований у больных с инсультом и поражением аортального клапана не проводилось, поэтому рекомендации базируются на данных, полученных в больших исследованиях, в котором использовались антитромбоцитарные препараты у пациентов с инсультом или ТИА. 

Рекомендации
У пациентов с ишемическим инсультом или ТИА и поражением аортального клапана, не имеющих ФП, предполагается проведение антитромбоцитарной терапии (класс IIb, уровень доказательности C) (табл. 5).

5. Искусственные клапаны сердца. Значительное разнообразие искусственных механических протезов клапанов сердца доступно для клинического использования, и все они требуют антитромботической профилактики. Детальная информация о старых типах протезов выходит за рамки данного обзора. Наиболее убедительные доказательства эффективности пероральных антикоагулянтов у пациентов с искусственными клапанами сердца получены у пациентов, рандомизированных для лечения в течение 6 месяцев либо варфарином неопределенной интенсивности или в группу с одним или двумя аспиринсодержащими антитромбоцитарными препаратами [259]. Тромбоэмболические осложнения встречаются чаще в группе с антитромбоцитарной терапией (ОР 60-79%), но частота кровотечений выше в группе варфарина. В исследованиях получены различные результаты в зависимости от типа и локализации протеза, интенсивности антикоагуляции и дополнительной антитромбоцитарной терапии, которые не относились специфически к вторичной профилактике инсульта. 
В двух рандомизированных исследованиях конкурентное лечение дипиридамолом и варфарином снижало риск системного эмболизма [260, 261], а комбинация дипиридамола (450 мг в день) и аспирина (3 г в день) – частоту тромбоэмболизма у пациентов с искусственными клапанами сердца [260, 262]. В рандомизированном исследовании при изучении комбинации аспирина (1 г в день) плюс варфарин и монотерапии варфарином у 148 пациентов с искусственными клапанами сердца обнаружено достоверное снижение эмболизма в группе аспирина [213]. В другом исследовании показано, что добавление аспирина в дозе 100 мг в день к варфарину (МНО 3,0-4,5) повышало эффективность по сравнению только с варфарином [263]. Комбинация аспирина в низкой дозе с терапией варфарином высокой интенсивности ассоциировалась со снижением смертности от всех причин, кардиоваскулярной смертности и инсульта с одновременным увеличением частоты малых кровотечений, с различиями в больших кровотечениях, включая церебральные геморрагии, что не достигало статистической значимости. 
Рекомендации Европейского общества кардиологов посвящены интенсивности антикоагуляции по отношению к тромбоэмболическому риску, связанному со специфическими типами искусственных клапанов сердца [264]. Для первого поколения клапанов рекомендовалось поддерживать МНО oт 3,0 дo 4,5; для второго поколения – с митральным расположением клапанов – от 3,0 до 3,5; в аортальной позиции – от 2,5 до 3,0. Руководство ACCP (2004) рекомендует поддерживать МНО от 2,5 до 3,5 у пациентов с механическими клапанными протезами; от 2,0 до 3,0 – у тех, кому поставлены биопротезы, а также для пациентов с низким риском и двухлистовыми клапанами в аортальной позиции (устройства St Jude Medical device) [265]. Подобные принципы совместно провозгласили ACC и AHA [204, 240]. 

Рекомендации
1. Пациентам с ишемическим инсультом или ТИА, у которых установлены современные механические искусственные клапаны сердца, рекомендуются пероральные антикоагулянты с целевым уровнем МНО 3,0 (диапазон 2,5-3,5) (класс I, уровень доказательности B). 
2. Для пациентов с искусственными механическими клапанами сердца, у которых наблюдаются ишемические инсульты или системный эмболизм, несмотря на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами, целесообразны добавление аспирина в дозе от 75 до 100 мг в сутки к антикоагулянтной терапии и поддержание МНО, равного 3,0 (диапазон 2,5-3,5) (класс IIa, уровень доказательности B). 
3. Для пациентов с ишемическим инсультом или ТИА, имеющим искусственные биоклапаны, при отсутствии других источников тромбоэмболизма, можно предусмотреть лечение варфарином (МНО 2,0-3,0) (класс IIb, уровень доказательности C). 

Stroke. 2006; 37: 577-617;
Полный текст Рекомендации смотрите в электронной версии: http://stroke.ahajournals.org
http://my.americanheart.org

Читайте продолжение в следующем номере.

Поделиться с друзьями: