Исходы инсультов различной этиологии у пациентов, которым проводили тромболизис

S. Mustanoja, A. Meretoja, J. Putaala, V. Viitanen, S. Curtze, S. Atula, V. Artto, O. Höppölã, M. Kaste *
Показано, что проведение внутривенного тромболизиса (ВВТ) человеческим рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (РАТП) в течение 3–4,5 ч после появления симп­томов ишемического инсульта (ИИ) является безопасным и эффективным методом лечения. Вне зависимости от подтипа инсульта, были показаны более благоприятные неврологические исходы у пациентов, получавших РАТП внутривенно в течение 3 ч после появления симптомов, по сравнению с группой плацебо.
Тем не менее, малоизвестно о том, существуют ли отличия в эффективности или частоте осложнений, в частности внутричерепных кровотечений, при проведении ВВТ у пациентов с ИИ различных этио­логических подгрупп. В клиническом исследовании, которое финансировал Национальный институт нев­рологических расстройств и инсульта (National Insti­tute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)), не было отмечено отличий в безопасности и эффективности ВВТ РАТП при его проведении у пациентов с 4 различными подтипами ИИ, связанными, в частности, с окклюзией мелких и крупных сосудов, кардиоэмболией (КЭ) и др.; напротив, в исследовании European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) отличия благоприятного эффекта в зависимости от этиологических подгрупп не изучали.
Ранее отмечали лишь тенденции относительно бо­лее или менее благоприятных исходов в различных этиологических подгруппах, однако не было выявлено значимых отличий. Целью данного ретроспективного одноцентрового исследования было выяснение связи этиологии инсульта с исходом и частотой геморрагических осложнений после проведения ВВТ РАТП у пациентов с ИИ различной этиологии на основании диагностических данных, полученных в крупной, этнически гомогенной популяции.

Субъекты и методы
Исследование проводилось в лечебном учреждении Мейлахти (Meilahti) центральной университетской клиники Хельсинки, Финляндия. Это подразделение является единственным в стране полноценным инсультным центром, в составе которого есть отделение неотложной неврологии, обслуживающее Хельсинки и регион Уусимаа (Uusimaa) с популяцией в 1,5 млн человек. Ежегодно здесь проходят лечение 1200 пациентов с ИИ, 250 — с внутричерепными и 50 — с суб­арахноидальными кровоизлияниями и 400 — с транзиторными ишемическими атаками. Хельсинкский регистр тромболизиса при инсульте (Helsinki Stroke Thrombolysis Registry) является обсервационным регистром пациентов с острым ИИ и включает всех пациентов, которым проводили ВВТ РАТП в период с 1995 по 2008 г. в клинике Мейлахти. В ретроспективное исследование было включено 957 пациентов, которым проводили ВВТ (после исключения 18 пациентов с оценкой по модифицированной шкале Rankin > 2, 119 — с окклюзией базилярной артерии и 14 — с состояниями, клинически похожими на инсульт). Оценку тяжести инсульта проводили сертифици­рованные неврологи по шкале NIHSS до и после проведения ВВТ, через 2 и 24 ч и на 7-й день после терапии. Прак­тически всем пациентам проводили рутинную компьютерную томографию (КТ) го­ловы до ВВТ, и лишь 1 пациенту первично провели магнитно-резонансную томографию (МРТ). Кроме того, 151 пациенту выполнили перфузионное КТ и КТ-ангиографию. Конт­рольную КТ или МРТ проводили рутинно через 24 ч с целью выявления внут­римозгового кровоизлияния (ВМК).
Оценка этиологии основывалась на клинических и радиологических данных и проводилась специа­листами в области инсульта в соответствии с кри­териями TOAST. В анализ были включены все семь классических этиологических подгрупп: атеросклероз крупных артерий (АКА), КЭ, патология мелких артерий (ПМА), другие уточненные варианты, полиэтиологические варианты, неуточненная этиология, несмотря на комплексную диагностику, неуточненная этиология вследствие недостаточной диагнос­тики. Исходы оце­нивали через 3 мес по модифи­цированной шкале Rankin, час­тоте геморрагических осложнений и летальных исходов. Для анализа клинических исходов по модифицированной шкале Rankin последняя была дихотомически поделена на 0–1 к 2–6 (отличный исход) и 0–2 к 3–6 (хороший исход). Симптомные внутри­черепные крово­излияния оценивали согласно критериям NINDS и ECASS (таблица).

ishodiinsultovrazlichnojetiologii1.png

Статистический анализ
Для проведения статистического анализа пациенты были поделены на 7 подгрупп в зависимости от этиологии. Показатели различных категорий сравнивали, используя непараметрическое тестирование по методу Краскела — Уоллиса (Kruskal — Wallis) или Манна — Уитни. Для оценки независимого влияния этиологии на хороший исход (балл по модифицированной шка­ле Rankin от 0 до 2 через 3 мес) применяли много­вариантную логистическую регрессию с поправкой на 20 переменных; они включали возраст, пол, артериальную гипертензию, гиперлипидемию, диабет, фибрилляцию предсердий, застойную сер­дечную недостаточность, инсульт в анамнезе, препараты, которые ранее применяли (антитромбоцитарные, статины, пероральные антигипертензивные или антикоагулянты), систолическое и диастолическое артериальное давление, балл по NIHSS при поступлении, уровень глюкозы в крови до проведения тром­болизиса, инфарцирование при первичной визуализации, окклюзию артерии или повышение плотности последней при первичной визуализации, время от появления симп­томов до введения иглы и год, когда случился инсульт. Из перечисленных 4 переменные (возраст, балл по NIHSS при поступлении, гликемия до проведения тромболизиса, повышение плотности артерии при первичной визуализации) значительно влияли на исход и были включены в конечную модель. Показатель функционального статуса до инсульта не использовался, так как пациенты с оценкой по модифицированной шкале Rankin > 2 были исключены из исследуемой популяции.

Результаты
В изучаемой популяции (n = 957, средний возраст 68 ± 13 лет) было больше женщин (n = 432, 45%), чем мужчин (n = 525, 55%), и женщины были значительно старше (70 ± 13 лет и 66 ± 12 лет соответственно). Однако были отмечены одинаковые исходные по­казатели по NIHSS (10,9 ± 5,6 и 10,3 ± 5,7), одинаковые исходы по модифицированной шкале Rankin через 3 мес (2,5 ± 1,9 и 2,3 ± 1,8), одинаковая летальность (n = 44 (10,5%) и n = 55 (10,4%)) и частота ВМК (критерии NINDS: n = 41 (9,5%) и n = 51 (9,7%)). Соглас­но критериям TOAST, в 41% (n = 389) случаев инсульт развился вследствие КЭ, в 23% (n = 217) — АКА, в 11% (n = 101) — патологии мелких сосудов, 2,8% (n = 27) были представлены другими уточненными этиологическими вариантами, в 2,9% (n = 28) выявляли множественные возможные причины, 14% (n = 130) инсультов имели неуточненную этиологию и в 6,8% не была выполнена полная диагностическая оценка.
Отмечались значимые различия среднего балла по NIHSS среди этиологических подгрупп во всех временных точках и баллу по модифицированной шкале Rankin через 3 мес. Также отмечались значительные различия в частоте отличных и хороших исходов среди пациентов подгрупп TOAST. В подгруппах не было отмечено различий в показателях времени от появления симптомов до иглы (англ. «onset-to-needle time»). Основные факторы риска (гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, транзиторные ишемические атаки) равномерно распределялись по всем подгруппам.
У пациентов с КЭ и патологией крупных артерий (ПКА) примерно в 30% случаев отмечался отличный исход, а еще 20% хорошо восстановились, имея балл по модифицированной шкале Rankin в ≤ 2. Баллы по NIHSS были значительно выше в группе КЭ до и после тромболизиса. Не отмечалось разницы в частоте ВМК, в том числе спонтанных, летальных исходов в группах КЭ и АКА по сравнению с общими группами. При сравнении пациентов с ПМА и без ПМА оказалось, что в большинстве случаев это были мужчины (64 и 54%), и у них чаще ранее отмечались инсульты (20 и 11%). Среди пациентов с ПМА балл по NIHSS во всех временных точках до проведения ВВТ и после него был ниже. В группе ПМА не отмечали спонтанных ВМК, что было статистически значимо как по критериям NINDS, так и по ECASS, причем общая частота ВМК была низкой. Средний балл по модифицированной шкале Rankin через 3 мес был значительно ниже, и у пациентов с ПМА отмечался хороший или отличный исход.
Летальность была значительно ниже (1 и 11,6% соответственно).
Из 20 показателей, которые принимали во внимание в модели логистической регрессии, 4 базовых фактора являлись предикторами хорошего исхода: меньший возраст, меньший балл по NIHSS, меньший показатель гликемии и отсутствие признака повышения плотности артерии или ее окклюзии. После учета поправки на исходные характеристики ПМА было предиктором хорошего исхода. Среди других этиологических подгрупп КЭ была ассоциирована с меньшей вероятностью хорошего исхода, а в группе неуточненных вариантов вероятность хорошего исхода при анализе без учета поправок была выше, но после учета поправок стала несущественной.

Обсуждение
В данном исследовании у пациентов с ПМА, которым проводили ВВТ РАТП, клинические исходы были лучше даже после учета поправки на исходный балл по NIHSS, гликемию, возраст и признаки повышенной плотности артерий при визуализации. Более того, у пациентов с ПМА не отмечались спонтанные ВМК. Во многих исследованиях была показана связь ПМА с хорошим исходом вне зависимости от тяжести инсульта. Это представляется важным ввиду того, что тромболитическую терапию у пациентов с ПМА часто не применяют ввиду слабовыраженных симптомов или риска развития ВМК, связанного с патологией мелких сосудов.
Известно, что в острой фазе у пациентов с ПМА исходы лучше, ниже летальность и частота спонтанных ВМК как в группе плацебо, так и в группе ВВТ ниже, но эти эффекты нивелируются при учете поправки на исходные показатели. В исследовании NINDS пациентам с ПМА, получавшим ВВТ, диагноз первично устанавливали на основании кли­нических симптомов, а в недавнем швейцарском многоцент­ровом исследовании (Swiss Multicenter Study) пациентам с ПМА, которым проводили ВВТ, диагноз устанавливали ретроспективно после исключения АКА и КЭ. В этом исследовании летальность в группе ПМА была ниже, и пациенты чаще оставались независимыми от посторонней помощи (балл по mRS ≤ 2) по сравнению с пациентами с инсультом другой этиологии, но после учета поправки на возраст, пол и балл по NIHSS различия нивелировались, и лишь показатель гликемии и в некоторой мере тяжести инсульта, но не возраст пациентов, были ассоциированы с независимостью от посторонней помощи через 3 мес.
Отмечались и другие противоречивые наблюдения о том, что у пациентов с ПМА, которым проводили ВВТ, исходы были хуже, чем у пациентов без ПМА. Также сообщали о повышенном риске внутричерепного кровотечения вследствие лейкоареоза, который наблюдают у пациентов с ПМА.
Следует также отметить, что можно предполагать некоторые отличия нашей популяции от других наличием меньшего количества пациентов с АКА и КЭ. Наша популяция скорее похоже на таковую в ис­следовании NINDS по показателям возраста, пола и процента пациентов с КЭ, но частота тяжелых инсультов ниже (исходный балл по NIHSS 11 по сравнению с 14 в NINDS), а количество пациентов с ПМА и АКА — меньше. В ретроспективном исследовании, в котором процент пациентов с АКА был идентичен таковому в нашем исследовании, было меньше пациентов с ПМА и не было отмечено значимой разницы в исходах после учета поправки на исходный показатель по NIHSS. Среди наших пациентов с АКА и ПМА отличный исход отмечали примерно в 30% случаев, а в 20% он был хорошим. После учета поправки на базовые показатели раз­личия в исходах в группе КЭ нивелировались, вероятно ввиду того, что пациенты были старше и имели более высокий исходный балл по NIHSS. Наимень­шую летальность отмечали в группе ПМА, а наибольшую — среди пациентов с тяжелыми инсуль­тами, у которых неврологическое обследование не могло быть проведено в полной мере, или при полиэтиологических вариантах инсульта. Наши показатели частоты ВМК, видимо, соответствуют таковым в других исследованиях. Было показано, что хотя ВВТ повышает риск ВМК при наличии «немой» цереб­роваскулярной патологии, он не влияет на об­щий благоприятный эффект лечения, и поэтому не представляется возможным выделить четкую пороговую выраженность лейкоареоза, при которой можно было бы говорить о пользе и риске от предстоящего ВВТ.
Соотношения трех самых крупных TOAST подгрупп — КЭ, АКА и ПМА — практически одинаковы в популяциях пациентов, которым не проводили ВВТ, в то время как в исследованиях по ВВТ меньше лакунарных инсультов, чем инфарктов, обусловленных КЭ и АКА. В исследовании ECASS І лакунарные инфаркты не распознавали на основании клинических данных или результатов первичной визуализации (КТ головы), однако диагноз (как и в исследовании NINDS) устанавливали на основании клинических некортикальных синдромов. Предполагали, что эффект ВВТ у пациентов с лакунарным синдромом без артериальной окклюзии ниже, чем в других клинических подгруппах, и что лишь в половине случаев лакунарных инсультов отмечена окклюзия сосудов. В острой фазе ИИ диагноз ПМА сложен, потому что он требует исключения кардиальной и атеросклеротической этиологии, что достигается посредством вспомогательного обследования, и кроме того, невозможно визуализировать окклюзии мелких артерий диаметром 0,2–0,8 мм при КТ-ангиографии. Однако все основные исследования о применении ВВТ при ИИ проводили с применением КТ. Несмот­ря на то что мультимодальное МРТ позволяет достоверно отдифференцировать инфаркты, обусловленные ПКА и ПМА, относительно длительное время сканирования значительно повышает время от двери до иглы («door-to-needle») и время от появ­ления симп­томов до иглы («onset-to-needle»), что неприемлемо ввиду особенной значимости наиболее раннего лечения. В более ранних исследованиях коли­чество пациентов с ПМА, которым проводили ВВТ, также было меньше, что, видимо, связано с меньшей тяжестью инсультов. Отказываться от ВВТ при ПМА не рекомендуется, но так как этот вариант ИИ обычно протекает легче, чем при КЭ или АКА, в некоторых центрах тромболизис таким пациентам не проводят.
Польза ВВТ при острой церебральной ишемии очень сильно связана с временным фактором, и по­этому у пациентов, которые попадают в клинику в течение 60 мин после появления симптомов, шанс получить пользу от реканализации наибольший. Несмотря на то что среднее время от появления симп­томов до иглы составляет 115 мин, среднее время «от двери до иглы» уменьшилось до 20 мин, а процент проводимых ВВТ увеличился до 22%. В на­шей клинике у пациентов, которым проводится ВВТ, этиологию инсульта до решения о проведении тромболитической терапии рутинно не уточняют — это делается позже. Ввиду экономии времени специфическая этиологическая диагностика до проведения ВВТ представляется ненужной, так как вне зависимости от подтипа ИИ было показано, что исходы у пациентов, которым проводят ВВТ РАТП в течение 3 ч после появления симптомов, лучше, чем у тех, которые получают плацебо.

Выводы
Неуточненная этиология является предиктором исхода у пациентов с ИИ, которым проводили ВВТ. У пациентов с ПМА, которым выполняли ВВТ, хороший исход отмечался чаще, чем у пациентов с ИИ другой этиологии как до, так и после учета поправки на сопутствующие факторы. У них реже наблюда­ются спонтанные ВМК после тромболизиса и отмечается меньший показатель летальности, а значит отказываться от проведения ВВТ у этих пациентов не стоит.

Статья печатается в сокращении.

Stroke, 2011; 42: 102–106.

Перевод подготовил Константин Кремец


* Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group, Department of Neurology, Helsinki University, Central Hospital, Helsinki, Finland.
Поделиться с друзьями: