Разделы: Рекомендации |

Рекомендации ESC/EAS по ведению пациентов с дислипидемиями (2011) *

Общая характеристика проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на фоне атеросклеротического поражения артериальной стенки и их тромботические осложнения являются основной причиной преждевременной (ранней) смертности и инвалидизации не только в Европе, но и в развивающихся странах. В странах Евросоюза ежегодные расходы бюджетных и небюджетных средств на лечение и устранение последствий ССЗ достигают 192 млрд евро.
Основными нозологическими единицами, которые ответственны за повышение вышеуказанных показателей, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) и заболевание периферических артериальных сосудов.
Причины ССЗ различны. Некоторые из них имеют непосредственное отношение к образу жизни (табакокурение, недостаточный уровень физических нагрузок, особенности питания), они поддаются коррекции. К другим относятся факторы риска — как модифицируемые (повышенное артериальное давление (АД), сахарный диабет (СД) 2-го типа, дислипидемические нарушения), так и немодифицируемые.
Данное руководство представляет собой собрание основных подходов к ведению пациентов с дислипидемией, устранение которой является неотъемлемой частью профилактики ССЗ.
Профилактику и лечение дислипидемии всегда необходимо рассматривать в контексте предотвращения ССЗ, что собственно отмечено в руководстве Европейского общества кардиологов (ESC) «Основные задачи и методы профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы в клинической практике». Последняя редакция данных рекомендаций была издана в 2007 г., а обновления появятся лишь в 2012 г. 
Руководства по принципам ведения пациентов с дислипидемией, изданные ESC в соавторстве с Европейским обществом атеросклероза (EAS), являются дополнениями к рекомендациям по профилактике ССЗ в клинической практике и предназначены не только для врачей общей практики (терапевтов и кардиологов), принимающих участие в профилактике ССЗ, но и для клиницистов, которые работают с больными с нарушениями как липидного обмена, так и с другими метаболическими нарушениями, которые более трудно поддаются лечению и классификации.

Дислипидемии
В основе нарушения обмена жиров могут лежать изменения функции липопротеинов (ЛП) плазмы крови и/или изменения их уровней и соотношений. Эти факторы сами по себе или в сочетании с другими факторами риска ССЗ могут привести к развитию атеросклероза.
Таким образом, дислипидемии охватывают широкий спектр нарушений обмена жиров, некоторые из которых имеют огромное значение в профилактике развития ССЗ. Дислипидемии могут развиваться на фоне других патологических состояний (вторичные дислипидемии) или вследствие различного сочетания генетических предрасположенностей и факторов среды.
В последнее время все больше внимания уделяется повышению уровня общего холестерина (ХС) и ХС ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП), в частности вследствие того, что эти показатели можно модифицировать путем изменения образа жизни и применения лекарственных препаратов.
Данные многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований убедительно свидетельствуют о том, что снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП позволяет предотвращать ССЗ. Таким образом, общий ХС и ХС ЛПНП являются основными мишенями медикаментозной терапии.
Кроме повышенного уровня общего ХС и ХС ЛПНП способствовать развитию ССЗ могут некоторые другие виды дислипидемий. Определенный паттерн, называемый атерогенной липидной триадой, отмечается чаще, чем другие виды дислипидемий, и характеризуется одновременным повышением уровня ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), ЛПНП, а также снижением уровня ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП). Несмотря на это, данные клинических исследований предоставляют только ограниченную информацию относительно эффективности и безопасности коррекции этого вида дислипидемий в контексте снижения риска развития ССЗ, хотя эту триаду или скорее ее компоненты следует принимать во внимание в качестве дополнительных мишеней в рамках профилактики ССЗ.
Также необходимо отметить, что дислипидемии в контексте развития ССЗ имеют различное значение у разных лиц, например, дислипидемии на фоне генетических предрасположенностей и/или сопутствующих заболеваний. Именно на это необходимо обращать внимание при профилактике ССЗ.

Характеристика лабораторных показателей
Скрининг факторов риска, в частности липидного профиля, необходим у мужчин в возрасте от 40 лет и старше и женщин в возрасте 50 лет и старше или в постменопаузальный период, особенно при наличии других факторов риска, предрасполагающих к ССЗ. Кроме того, лица с подтвержденным атеросклерозом в любом сосудистом бассейне или с СД 2-го типа вне зависимости от возраста должны быть отнесены к группе высокого риска развития ССЗ — по этой причине у данных больных необходимо регулярно определять липидный профиль. Тем пациентам, у которых имеются данные о наличии в семье ССЗ (наследственная предрасположенность), также необходимо проводить ранний скрининг липидного профиля. С развитием ССЗ сопряжены и некоторые другие состояния. Лиц с артериальной гипертензией следует обследовать на предмет наличия сопутствующих метаболических нарушений и дислипидемий в частности. Больным с ожирением по центральному типу (увеличение окружности талии > 94 см у мужчин европеоидного типа (> 90 см у азиатов) и больше 80 см у женщин), либо с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2, но < 30 кг/м2 (избыток массы тела), либо с ИМТ > 30 кг/м2 (ожирение) также необходимо проводить контроль липидного профиля, хотя следует подчеркнуть, что риск развития ССЗ при увеличении ИМТ повышается, причем степень риска повышается практически экспоненциально при увеличении ИМТ > 27 кг/м2.
Хронические аутоиммунные воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз) также связаны с повышенным риском развития ССЗ. Пациенты с хроническими заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73м2) также относятся к группе повышенного риска развития ССЗ, и им тоже следует проводить скрининг на предмет наличия дислипидемии. Клинические проявления генетически обусловленной дислипидемии (ксантомы, ксантелазмы и arcus cornealis) также необходимо принимать во внимание и относиться к их наличию с настороженностью, поскольку они могут свидетельствовать о тяжелом нарушении обмена ЛП, в частности о наследственной семейной гиперхолестеринемии, которая является основным моногенным нарушением, приводящим к развитию ССЗ. Антиретровирусная терапия также связана с ускорением развития атеросклероза. Подобного рода скрининг необходимо проводить у пациентов с заболеванием периферических артериальных сосудов, атеросклеротическими бляшками в сонных артериях или истончением интимы сонных артерий.
Наконец, необходимо проводить скрининг у детей, родители которых страдают тяжелой дислипидемией (семейная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия или хиломикронемия), и при наличии признаков указанных метаболических нарушений наблюдать таких детей в специализированных клиниках. Подобно этому требуется проведение скрининга значимых нарушений обмена ЛП у родственников пациентов с ССЗ.
Базовые показатели липидного профиля, которые следует определять: общий ХС, ХС, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП), соотношение общего ХС/ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП.
Альтернативными показателями риска развития ССЗ являются уровни аполипротеинов-В (апо-В) и соотношение апо-В/апо-А1.
Для проведения таких анализов имеется достаточное количество стандартизированных реактивов. Методологические неточности могут привести к необоснованно завышенной оценке значимости указанных факторов риска, особенно у пациентов с очень высокими отклонениями показателей от нормы или при наличии других групп протеинов, способных искажать данные. Последние достижения в области химических методов анализа позволяют устранять эти неточности. Следует отметить, что необходимо применять только проверенные и сертифицированные наборы реактивов.

Натощак или нет?
Если имеется возможность, то все образцы крови для исследования необходимо отбирать натощак после не менее чем 12-часового голодания, хотя данное требование правомерно лишь относительно ТГ, уровни которых необходимы для расчета значения ХС ЛПНП по формуле Friedewald. Общий ХС, апо-В, апо-А1 и ХС ЛПВП можно определять в пробах крови, которые отбирали не натощак. Для определения гликемии в соответствии со скрининговой программой забор крови следует проводить натощак.

Индивидуальные различия
Существуют допустимые индивидуальные различия в показателях уровней фракций липидов плазмы крови. Для общего ХС данные могут изменяться в пределах 5–10%, для ТГ — > 20%, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией. Эти изменения могут быть связаны с методологией определения показателей и внешними факторами (диета, степень физической активности, сезонность (повышение уровней общего ХС и ХС ЛПВП в зимнее время)).

Анализ уровней липопротеинов и липидов
При изложении материала данного раздела необходимо отметить, что все системы расчета риска развития ССЗ и большинство исследований препаратов основаны на определении уровней общего ХС и ХС ЛПНП, следовательно, клиническое улучшение, основанное на других показателях, а именно уровнях апо-В, ХС не-ЛПВП и различных соотношениях этих показателей, хотя и иногда является логичным, доказательного подтверждения как такового не имеет. Роль этих факторов уточняется, а тем временем на практике применяется определение традиционных показателей риска развития ССЗ — общего ХС и ХС ЛПНП, которые являются надежными маркерами и подтверждены существенной доказательной базой. Более того, многочисленные клинические исследования, вне всякого сомнения, подтвердили тот факт, что у лиц с высоким риском развития ССЗ снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП ведет к статистически и клинически достоверному снижению смертности от ССЗ.
Поэтому основными мишенями терапии являются уровни общего ХС и ХС ЛПНП, вопросы коррекции которых будут обсуждаться в данных рекомендациях.

Общий холестерин
Во многих скрининговых программах рекомендуют определять уровень общего ХС в качестве общего уровня риска развития ССЗ по системе SCORE. В отдельных ситуациях, уровень общего ХС может направить клинициста на неверный путь. В частности, данное утверждение правомерно у женщин, у которых часто отмечают высокий уровень ХС ЛПВП, а также в отношении пациентов с СД или метаболическим синдромом, у которых уровень ХС ЛПВП зачастую снижен. Для адекватного определения уровня риска развития ССЗ необходимо определять как минимум 2 показателя — ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. Обратить внимание следует на то, что определение общего риска развития ССЗ не включает показатели у пациентов с семейной гиперлипидемией и семейной комбинированной гиперлипидемией или показатели у тех лиц, у которых уровень общего ХС > 8,0 ммоль/л (~ 310 мг/дл). Эти пациенты всегда находятся в группе высокого риска и поэтому заслуживают особого внимания.

Холестерин липопротеинов низкой плотности
В большинстве клинических исследований ХС ЛПНП подсчитывают с помощью формулы Friedewald (за исключением тех случаев, когда уровень ТГ повышается > 4,5 ммоль/л или ≥ 400 мг/дл).
Расчетный уровень ХС ЛПНП имеет целый ряд оговорок:
• могут отмечаться методологические ошибки в связи с необходимостью определения 3-х отдельных показателей — общий ХС, ТГ и ХС ЛПВП;
• предполагается наличие постоянного соотношения общего ХС/ТГ среди ЛПОНП за исключением тех случаев, когда уровень ТГ повышается > 4,5 ммоль/л или ≥ 400 мг/дл и данная формула не может быть использована;
• применение формулы Friedewald не показано в тех случаях, когда образцы крови отобраны не натощак (класс ІІІС). В этом случае можно определять уровень ХС не-ЛПВП.
Несмотря на ограничения, определение уровня ХС ЛПНП широко используется в повседневной практике, хотя по возможности следует применять методы прямого определения уровня данной фракции ЛП.
В последнее время появилось большое количество методов прямого определения уровня ХС ЛПНП. Современные методы имеют высокую воспроизводимость результатов и специфичность; безусловно преимуществом данных методов является то, что эти исследования проводятся в один этап и они не чувствительны к колебаниям уровня ТГ. Показатели, полученные двумя методами (прямым и непрямым), хорошо коррелируют между собой. Учитывая ограничения применения непрямого метода определения ХС ЛПНП, рекомендуем использовать прямой метод, несмотря на то что в большинстве проведенных исследований применялся именно непрямой метод определения ХС ЛПНП.
Огромное количество полученной информации послужило фундаментом для создания данных рекомендаций. Уровни ХС не-ЛПВП и апо-В позволяют с более высокой точностью установить концентрации атерогенных частиц, особенно у пациентов с СД или метаболическим синдромом из группы высокого риска развития ССЗ.

Холестерин, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности
ХС не-ЛПВП используется в качестве показателя общего количества атерогенных частиц в плазме крови (ЛПОНП + ЛП средней плотности (ЛПСП) + ЛПНП), и хорошо коррелирует с уровнем апо-В. Уровень ХС не-ЛПВП можно легко рассчитать следующим образом:

ХС не-ЛПВП = Общий ХС — ХС ЛПВП

ХС не-ЛПВП позволяет с более высокой точностью определить риск развития ССЗ по сравнению с ХС ЛПНП, в частности в случае сочетания гипертриглицеридемии с СД, метаболическим синдромом или хронической болезнью почек. Эти данные подтверждены метаанализом 14 исследований статинов, 7 — фибратов и 6 — никотиновой кислоты (НК).

Холестерин липопротеинов высокой плотности
Большинство доступных методов анализа характеризуются высокой точностью, хотя не следует забывать о том, что все исследования необходимо проводить по сравнению с эталонными методами, контролировать полученные данные в международных программах оценки качества.

Триглицериды
Уровень ТГ определяется точным и недорогостоящим ферментным методом. Очень редкие неточности в определении уровней ТГ возможны у пациентов с гиперглицеролемией, у которых ошибочно диагностируют повышенный уровень ТГ.
Высокие показатели ТГ связаны со снижением уровня ХС ЛПВП и повышением уровня ЛПНП.
На основании результатов недавно опубликованных исследований предполагалось, что ТГ, полученные из образцов крови, взятых не натощак, несут информацию об остаточных (ремнантных) липопротеинах, которые связаны с высоким риском развития ССЗ. До сих пор не ясно, как данную гипотезу можно использовать в клинической практике, по этому вопросу ведутся дискуссии.

Аполипопротеины
С технической точки зрения есть целый ряд преимуществ в использовании уровней апо-В и апо-А1 в определении риска развития ССЗ. Качественные иммунологические методы доступны и легко выполнимы с помощью портативных самоанализаторов. Использование данного метода не предусматривает взятие проб натощак, метод нечувствителен к умеренному повышению уровней ТГ.
Апо-В является главным аполипопротеином семейства атерогенных ЛП: ЛПОНП, ЛПСП и ЛПНП. Апо-В легко определяется в плазме крови. Это имеет огромное значение в тех случаях, когда отмечается значительное повышение уровня ЛПНП. Апо-В изучался в нескольких проспективных исследованиях, и результаты подтвердили одинаковую значимость апо-В в определении степени риска развития ССЗ, причем данные оценки коррелируют с таковыми, полученными при использовании ХС ЛПНП для определения степени риска. Апо-В не использовался в качестве основного целевого показателя при лечении в исследованиях статинов, хотя некоторые анализы, проведенные по окончанию испытаний с применением статинов, позволили предположить, что апо-В не только является хорошим маркером риска развития ССЗ, но и качественно лучшим целевым показателем при лечении, чем ХС ЛПНП. Основными недостатками определения уровня апо-В является то, что он не включен в схемы расчета общего риска развития ССЗ, а также не является целевым показателем при лечении в проведенных ранее исследованиях. Недавние результаты, полученные после проведения метаанализа Emerging Risk Factor Collaboration, указывают на то, что определение уровней апо-В не предоставляет никаких преимуществ по сравнению с определением уровней ХС не-ЛПВП или стандартного соотношения фракций липидов. Определение уровней апо-В не предоставляло никаких преимуществ по сравнению с использованием традиционных липидных маркеров в качестве прогностических факторов риска у лиц с СД в исследованиях Fenofibrate Intervention и Event Lowering in Diabetes (FIELD). В отличие от вышесказанного, другой проведенный метаанализ ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП и апо-В подтвердил более высокую информативность последнего в качестве маркера риска развития ССЗ.
Апо-А1 является главным протеином фракции ЛПВП и служит отличным непрямым маркером определения уровня ЛПВП. Каждая частица ЛПВП может служить переносчиком нескольких молекул апо-А1. Уровни апо-А1 в плазме крови < 120 мг/дл у мужчин и < 140 мг/дл у женщин соответствует низкому содержанию ХС ЛПВП в плазме крови.

Соотношение апо-В/апо-А1, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП
Разные соотношения предоставляют схожую информацию. Соотношение апо-В/апо-А1 использовалось в крупных проспективных исследованиях как индикатор риска развития ССЗ. Соотношение между атерогенными ЛП и ХС ЛПВП (общий ХС/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, апо-В/апо-А1) подходят для определения степени риска развития ССЗ, хотя для установления диагноза и в качестве целевых уровней при терапии компоненты данных соотношений должны использоваться по отдельности.

Липопротеин(а)
ЛП(а) использовался в некоторых исследованиях в качестве дополнительного фактора риска. ЛП(а) имеет схожие свойства с ЛПНП, но содержит уникальный белок апо-А и существенно отличается от других ЛП по своей структуре. Уровень ЛП(а) в плазме крови зачастую генетически предопределен. Некоторые методы, направленные на определение уровня ЛП(а), доступны на современном этапе развития химической науки, хотя необходима стандартизация данных, полученных различными методами, в частности методами, нечувствительными к размеру частиц. Уровень ЛП(а) выражается в большинстве случаев в виде общего уровня ЛП(а), то есть является массовым показателем, хотя рекомендовано выражать этот показатель в моль/л (или мг/дл) ЛП(а). Определение концентрации ЛП(а) в плазме крови не рекомендуется для проведения скрининга в популяции, хотя уровень ЛП(а) следует определять у лиц группы высокого риска развития ССЗ или при наличии атеротромботических осложнений в семейном анамнезе.

Фракции мелких липопротеинов
ЛП являются гетерогенным классом соединений. Существует большое количество данных, позволяющиее предположить, что различные подклассы ЛПНП и ЛПВП могут оказывать различное влияние на риск развития атеросклероза.
Определение фракций ЛП очень низкой плотности может применяться в качестве экстренного фактора риска развития ССЗ в ближайшем будущем, хотя в настоящее время использование этого показателя для расчета риска развития ССЗ не рекомендуется.

Генотипирование
Некоторые гены напрямую связаны с ССЗ. На современном этапе развития медицинской науки использование генотипирования для определения риска развития ССЗ не включено в рекомендации. Несмотря на это, в некоторых исследованиях предполагается, что определение генотипа позволит выявить лиц с высоким риском развития ССЗ в будущем.
Для диагностики генетически обусловленной гиперлипидемии может быть показано генотипирование апо-Е и других генов, связанных с наследственными гиперлипидемиями.
Апо-Е присутствует в организме в виде 3-х изоформ — апо-Е2, апо-Е3 и апо-Е4. Для диагностики дислипопротеинемии прежде всего применяют генотипирование апо-Е (гомозиготность по апо-Е2); проведение данного анализа показано в тех случаях, когда у пациентов отмечаются признаки тяжелой комбинированной гиперлипидемии.
В настоящее время доступны методы генетического скрининга в семьях с семейными гиперлипидемиями, и они должны использоваться в специализированных учреждениях.

Цели лечения
Цели лечения дислипидемий в первую очередь основываются на результатах клинических исследований. Почти во всех испытаниях, целью которых было снижение уровня липидов, в качестве индикатора ответа на назначенное лечение, использовался именно уровень ХС ЛПНП. Таким образом, ХС ЛПНП остается основным целевым показателем во всех схемах лечения дислипидемий. Стратегии ведения пациентов в зависимости от общего риска развития ССЗ и уровня ХС ЛПНП представлены в таблице 1.

rekomendaziipidislipidemii1.png

Недавний метаанализ исследований в рамках программы Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT), которая включала более 170 тыс. пациентов, подтвердил зависимый от степени уменьшения концентрации ХС ЛПНП эффект снижения риска развития ССЗ.
В целом, руководства по профилактике ССЗ в клинической практике строго рекомендуют проводить коррекцию лечения дислипидемий, основываясь на показателях общего риска развития ССЗ. Следовательно, целевые показатели, которых необходимо достигнуть при проведении терапии, должны быть менее жесткими по мере перехода пациента из группы очень высокого в группу высокого и умеренного риска развития ССЗ.
Снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л (40 мг/дл) приводит к снижению риска смертности и заболеваемости, связанных с ССЗ, на 22%.
Если экстраполировать полученную информацию на имеющиеся данные, то получаем следующее — снижение абсолютного содержания ХС ЛПНП до уровня < 1,8 ммоль/л (менее 70 мг/дл) или — уменьшение данного показателя на 50% (в относительных единицах) позволяет достичь наиболее значимых результатов в предотвращении развития ССЗ. У большинства пациентов целевых показателей можно достичь при применении монотерапии статинами. У пациентов из группы высокого риска развития ССЗ целью лечения является уменьшение уровня ХС ЛПНП до < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) или на ≥ 50% по сравнению с исходными показателями.
Целевые уровни для лиц из группы высокого риска развития ССЗ основаны на данных, полученных в ряде клинических исследований. Для них является приемлемым уровень ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л (> 100 мг/дл). Необходимо отметить, что проведение детального анализа клинических данных каждого пациента является обязательным условием, которое следует выполнить перед утверждением окончательного плана лечения, направленного на снижение уровня липидов. Клиницисты должны избегать необоснованного или преждевременного назначения липидснижающих препаратов. Изменение образа жизни пациента оказывает значительный долгосрочный эффект на состояние его здоровья. При назначении лечения необходимо учитывать не только возможный долгосрочный эффект от терапии, но и потенциальные побочные действия. Для лиц из группы умеренного риска развития ССЗ целевым уровнем ХС ЛПНП является < 3 ммоль/л (< 115 мг/дл).

Другие цели лечения (помимо холестерина липопротеинов низкой плотности)
Приемлемый уровень апо-В определен опытным путем в целом ряде исследований по изучению исходов лечения с одновременным определением уровня ХС ЛПНП. На основании полученных данных исследователи пришли к выводу, что показатель апо-В также позволяет определять уровень риска. Таким образом, уровень апо-В является таким же адекватным показателем для оценки риска развития ССЗ, как и уровень ХС ЛПНП, но в отличие от ХС ЛПНП более четко отражает адекватность проводимой терапии. Также необходимо подчеркнуть, что все меньше ошибок возникает при определении уровня апо-В в лабораторных условиях по сравнению с определением показателей ХС ЛПНП, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией. Несмотря на это, на сегодня показатели апо-В не определяются во всех лабораториях. Те клиницисты, которые используют целевые показатели апо-В в своей работе, должны ориентироваться на следующие данные — у пациентов из групп очень высокого и высокого риска показатели апо-В должны составлять < 80 мг/дл и < 100 мг/дл соответственно.
На сегодня в проведенных клинических исследованиях не определено специфических целевых уровней для ХС ЛПВП или ТГ, несмотря на то, что увеличение уровня ХС ЛПВП ведет к регрессу атерогенных процессов, а снижение данного показателя — к повышению частоты осложнений, связанных с ССЗ и повышению уровня смертности у пациентов с заболеванием коронарных сосудов (ИБС), даже если уровень ХС ЛПНП у них ниже 1,8 ммоль/л или 70 мг/дл. Хотя результаты исследований и не подтверждают низкую эффективность модуляции данных факторов в контексте программы снижения риска ССЗ, эти показатели необходимо воспринимать как вторичные или опциональные. Гипотеза, основанная на анализе исследований эффективности правастатина и аторвастатина в испытаниях Pravastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT) и A-to-Z, указывает на то, что уровень С-реактивного белка является специфическим целевым показателем при вторичной профилактике риска развития ССЗ, а данные, полученные в исследовании по изучению терапии розувастатином JUPITER, свидетельствуют о том, что у пациентов, достигших целевых уровней ХС ЛПНП < 2,0 ммоль/л и С-реактивного белка < 2 мг/дл, отмечается самый низкий риск развития осложнений ССЗ. Хотя контроль и коррекция данного показателя не являются обязательными для всех групп пациентов, его изменение может быть эффективным у пациентов, вплотную подошедших к группе высокого риска развития ССЗ. Необходимо тщательно взвешивать клинические данные каждого пациента перед тем, как назначать терапию, то есть определять цели терапии при проведении вторичной или первичной профилактики при высоком риске развития ССЗ.
В таблице 2 представлены рекомендованные целевые уровни ХС ЛПНП.

rekomendaziipidislipidemii2.png

При использовании в качестве мишени для терапии ХС не-ЛПВП целевые уровни, которых необходимо достигать, следующие: < 2,6 ммоль/л и < 3,3 ммоль/л у пациентов с очень высоким и высоким риском развития ССЗ соответственно (класс рекомендаций ІІа, уровень доказательности В).
При возможности определить апо-В его целевые уровни будут соответствовать < 80 мг/дл и < 100 мг/дл у пациентов с очень высоким и высоким риском развития ССЗ соответственно (класс рекомендаций ІІа, уровень доказательности В).

Рекомендации по изменению образа жизни
Масса тела и физические нагрузки
Поскольку избыточная масса тела и ожирение (в частности центрального типа) напрямую связаны с дислипидемией, необходимо уменьшать потребление калорийных продуктов (количество калорий) и увеличивать расход энергии у лиц с избыточной массой тела и/или накоплением жировой ткани в зоне талии. Наличие избыточной массы тела констатируют при ИМТ ≥ 25 кг/м2 и до < 30 кг/м2. Снижение массы тела даже в незначительных пределах (5–10% от исходной массы тела) улучшает липидный профиль плазмы крови и положительно влияет на другие факторы риска развития ССЗ, которые зачастую отмечаются у лиц с дислипидемией. Снижение массы тела может быть достигнуто путем уменьшения потребления высококалорийной пищи (то есть снижения потребления калорий на 300–500 ккал/сут). Для подтверждения эффективности данного утверждения в долгосрочном аспекте эти рекомендации необходимо внедрять в структурированную интенсивную программу развития культуры питания и образа жизни. Для поддержания массы тела в заданных рамках клиницисты должны рекомендовать пациентам с дислипидемией регулярно выполнять комплексы физических упражнений средней степени интенсивности. Умеренное снижение массы тела и регулярные физические нагрузки средней степени интенсивности весьма эффективны в профилактике СД 2-го типа и снижении риска развития ССЗ на фоне других нарушений метаболизма, которые зачастую связаны с наличием избыточных жировых отложений в области талии. Необходимо акцентировать внимание пациентов на том, что физические нагрузки должны быть регулярными (не менее 30 мин ежедневно).

Количество жиров, которые поступают с пищей
Рекомендованные уровни потребления жиров колеблются в пределах 25–35% от общей калорийности пищи у взрослого. Для большинства лиц количество потребляемых калорий может изменяться в широких пределах и зависит от индивидуальных предпочтений и характеристик субъекта. Потребление жиров, которое превышает 35% от общей калорийности пищи, часто напрямую связано с повышенным потреблением как насыщенных жиров, так и общего количества калорий. Напротив, низкий уровень потребления жиров и масел повышает риск развития дефицита витамина Е в составе незаменимых жирных кислот (ЖК), что в свою очередь отрицательно влияет на состав ЛПВП.
Тип жиров, которые следует потреблять пациенту, должен состоять из средненасыщенных ЖК, а также w-6- и w-3-полиненасыщенных ЖК (ПНЖК). Для улучшения состава липидов плазмы крови уровень потребления насыщенных ЖК не должен превышать 10% от общей калорийности пищи. Оптимальный уровень потребления насыщенных ЖК должен составлять < 7% от общей калорийности пищи, особенно у пациентов с гиперхолестеринемией. Потребление w-6-ПНЖК должно быть ограничено на уровне < 10% от общей калорийности пищи — как с целью снижения риска развития перекисного окисления ЛП плазмы крови, так и с целью предотвращения клинически значимого снижения уровня ХС ЛПВП.
Проведенные наблюдения подтверждают, что потребление рыбных продуктов и w-3-ЖК растительного происхождения (a-линолевая кислота) может снижать риск развития летального исхода от ССЗ и инсульта, хотя существенно не влияет на метаболизм ЛП плазмы крови. Добавление в рацион w-3-ЖК в виде фармакологических препаратов (> 2–3 г/сут) приводит к снижению уровня ТГ, при этом более высокие дозы могут повышать уровень ХС ЛПНП. На сегодня еще не получено достаточного количества данных для составления каких-либо рекомендаций относительно оптимального соотношения w-3/w-6-ЖК.
Потребление ХС с пищей в идеале не должно превышать 30 мг/сут.
Ограничение потребления продуктов, изготовленных из трансгенных жиров, позволяет достичь наиболее ощутимых результатов при снижении потребления жиров такого класса до 1% от общей энергетической ценности рациона. Поскольку в своем большинстве трансгенные жиры являются продуктами переработки растительных масел, индустрия питания играет важную роль в снижении содержания трансгенных жиров в продуктах питания.

Количество углеводов и клетчатки, которые поступают с пищей
Уровень потребления углеводов колеблется от 45 до 55% от общего потребления энергии. Необходимо употреблять в пищу овощи, фрукты, орехи и цельнозерновые злаки, а также все те продукты питания, которые богаты клетчаткой и имеют низкий гликемический индекс. Диета со сниженным содержанием жиров предоставляет пациенту от 25 до 45 г клетчатки, 7–13 г которой является водорастворимой; последняя наиболее хорошо усваивается и поэтому рекомендуется к употреблению с целью поддержания контроля за липидным составом плазмы крови, хотя на сегодня не имеется убедительных доказательств эффективности диеты с низким содержанием углеводов.
Употребление сахара не должно превышать 10% от общего количества потребляемой энергии (принимается во внимание тот факт, что большое количество сахара присутствует в природных продуктах питания — фруктах и молочных продуктах). Рекомендации по ограничению потребления сахара для пациентов, которым необходимо снизить массу тела, или тех, которые имеют высокие уровни ТГ в плазме крови, более жесткие. Безалкогольные напитки следует употреблять в соответствии с общим рекомендациям, причем ограничение употребления последних показано тем пациентам, которые имеют высокие уровни ТГ в плазме крови.

Алкоголь и курение
Умеренное употребление алкоголя (до 20– 30 г/сут для мужчин и 10–20 г/сут для женщин) является приемлемым при отсутствии повышенного уровня ТГ в плазме крови. Отказ от курения существенно влияет на общий риск развития ССЗ, в частности на уровень ХС ЛПВП как фактор последнего.

Пищевые добавки и «функциональное» питание
На сегодня существует огромное количество «функциональных» продуктов питания и пищевых добавок, которые должны оказывать положительное влияние на липидный профиль у пациентов с дислипидемией. Данные продукты применяются с целью профилактики ССЗ. Некоторые из них действительно оказывают определенное положительное функциональное влияние, хотя их тестирование не проводилось в долгосрочных клинических исследованиях, поэтому они должны использоваться лишь в тех случаях, когда их положительное влияние на липидный спектр плазмы крови доказано и их применение является безопасным. Согласно подтвержденным данным, продукты питания, обогащенные фитостеролами (1–2 г/сут), показаны тем лицам, у которых отмечается повышенный уровень ТГ и ХС ЛПНП, и общий риск развития ССЗ не изменяется при применении препаратов, снижающих уровень ХС.

Другие особенности использования здорового диетического питания с целью профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний
Диета должна быть разнообразной и содержать большое количество овощей и фруктов различного типа с целью получения достаточного количества антиоксидантов. В общей популяции c целью профилактики ССЗ показано употребление рыбных продуктов не реже 2–3-х раз в неделю. При проведении вторичной профилактики ССЗ рекомендованное количество w-3-ненасыщенных ЖК должно составлять 1 г/сут. Данного показателя не всегда удается достичь, употребляя продукты лишь природного происхождения (орехи, соя, льняное масло), поэтому рекомендуется потребление пищевых добавок или лекарственных препаратов, содержащих данный подкласс ненасыщенных ЖК. Потребление соли следует ограничить до уровня < 5 г/сут, причем не только за счет уменьшения потребления соли как таковой, а и соли, которая используется в процессе приготовления продуктов. Также требуется ограничение употребления в пищу продуктов, для сохранения которых используется методика соления. Эти рекомендации должны соблюдаться с особой тщательностью, особенно у пациентов с гипертензией или метаболическим синдромом. Все рекомендуемые особенности коррекции образа жизни и выбора «здоровых» продуктов питания, способствующих снижению риска развития ССЗ, приведены ниже.
Необходимо рекомендовать всем пациентам коррекцию образа жизни с целью снижения риска развития ССЗ. Пациенты из группы высокого риска, особенно лица с дислипидемией, должны получать консультацию по диетотерапии у специалиста — диетолога.

Рекомендуемые особенности модификации образа жизни и выбора «здоровых» продуктов питания, способствующих снижению риска развития ССЗ
• Рекомендации относительно диеты должны учитывать особенности питания в данной местности (национальные и т. д.), хотя выбор «здоровых» продуктов питания из кухни других стран необходимо поощрять
• Необходимо употреблять широкий спектр продуктов питания. Потребление энергии должно быть установлено на уровне, который предотвращает развитие ожирения и накопление избыточной массы тела
• Употребление овощей, фруктов, орехов, цельнозерновых злаков и хлеба, рыбы (особенно жирных сортов) необходимо поощрять
• Насыщенные ЖК следует заменять на продукты питания с высоким содержанием мононасыщенных ЖК и ПНЖК растительного происхождения с целью снижения уровня потребления энергии за счет жиров до < 35%, насыщенных ЖК < 7%, трансгенных жиров < 1%, пищевого ХС до < 300 мг/сут
• Употребление соли необходимо снизить до уровня < 5 г/сут путем уменьшения потребления пищевой соли (при приготовлении пищи — путем выбора в пищу свежих или свежезамороженных продуктов); необходимо помнить, что большинство продуктов питания, готовых к употреблению, в частности хлеб, содержат большое количество соли
• Допустимо умеренное употребление алкоголя (< 10–20 г/сут для женщин и < 20–30 г/сут для мужчин); пациентам с повышенным уровнем ТГ употреблять алкоголь не следует
• Употребление сладких напитков и продуктов питания должно быть ограничено, особенно у пациентов с наличием гипертриглицеридемии
• Необходимым является выполнение физических упражнений (не менее 30 мин ежедневно)
• Рекомендовано отказаться от курения

Препараты для лечения гиперхолестеринемии
Уровень ХС зависит от генетических факторов, а также от факторов окружающей среды и пищевых предпочтений. Гиперхолестеринемия может также развиваться как вторичное проявление других состояний.
Возможность возникновения вторичной гиперхолестеринемии необходимо принимать во внимание начала медикаментозной терапии. Например, повышением уровня ХС сопровождается умеренно выраженный гипотериоз, который отмечается достаточно часто; причем данная проблема исчезает сразу же после коррекции уровня тиреоидных гормонов.

Статины
Механизм действия
Статины угнетают синтез ХС в печени путем ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. Снижение уровня внутриклеточного ХС индуцирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов, что проявляется повышением поглощения ХС ЛПНП из плазмы крови и снижением концентрации в плазме крови последнего (циркулирующая фракция), а также других фракций ЛП, содержащих апо-В и ТГ. 

Клиническая эффективность
Статины являются наиболее изученными препаратами, используемыми для предотвращения развития ССЗ.
Большое количество клинических наблюдений подтверждает, что статины в значительной степени снижают риск смерти от ССЗ, причем при их применении как для первичной, так и для вторичной профилактики. Как было показано, статины не только замедляют, но и индуцируют процессы регресса коронарного атеросклероза.

Метаанализ
В проведеннном Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (СТТ) метаанализе 26 рандомизированных исследований по применению статинов, участие в которых в целом приняли более 170 тыс. человек, было зафиксировано снижение общего показателя смертности на 10% и пропорциональное снижение смертности от ИБС на 20% при снижении уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л. Пропорциональное снижение частоты ССЗ при снижении значений ХС ЛПНП зафиксировано во всех подгруппах пациентов. Положительный эффект наблюдался на протяжении одного года с момента начала терапии, и, что характерно, он усиливался в последующие годы. У пациентов, которые получали статины, не было отмечено повышения риска смертности от заболеваний, не связанных с ССЗ (включая смерть от злокачественных новообразований). Повышение риска развития рабдомиолиза было незначительным. Информация относительно повышения уровней ферментов печени в данном метаанализе не анализировалась. Результаты других проведенных метаанализов относительно эффективности и безопасности статинов в первичной профилактике ССЗ, результатов в основном совпадают с данными, полученными после проведения метаанализа СТТ. Принимая во внимание стоимость лечения по отношению к его эффективности и качество жизни пациентов, необходимо с большой осторожностью назначать статины с целью проведения первичной профилактики лицам с низким риском развития ССЗ.
В максимально рекомендованных дозах разные статины обладают различной эффективностью в снижении уровня ХС ЛПНП.
Имеющиеся на сегодня доказательства свидетельствуют об отсутствии связи клинической эффективности и типа статинов, которые применяются, хотя есть доказательства, подтверждающие различную способность отдельных препаратов снижать уровень ХС ЛПНП. Вот почему необходимо применять определенный тип статинов в зависимости от необходимого снижения содержания ХС ЛПНП для достижения его целевых уровней у каждого пациента. Была предложена следующая схема выбора гиполипидемического препарата.

Схема выбора гиполипидемического препарата
• Определить общий риск развития ССЗ у пациента
• Ознакомить больного с действиями, которые необходимо предпринять с целью профилактики ССЗ
• Определить целевой уровень ХС ЛПНП
• Подсчитать относительное (процентное) значение снижения уровня ХС ЛПНП, необходимое для достижения целевых уровней
• Выбрать тип статина, который может позволить достичь данного целевого уровня
• Необходимо титровать дозу препарата до достижения целевого уровня, поскольку ответ на лечение статинами является величиной изменчивой
• В случае, когда невозможно достичь целевого уровня с помощью монотерапии статинами, рекомендовано применение комбинации препаратов
• Важную роль в выборе препарата и его дозы играет также клинический статус пациента, проводимое сопутствующее лечение и переносимость препаратов

Секвестранты желчных кислот
Механизм действия
Желчные кислоты синтезируются в печени из ХС. Они высвобождаются в просвет кишечника, хотя большинство из них все же возвращается в печень вследствие абсорбции в терминальных отделах тонкого кишечника. Первые представители данной группы препаратов — холестирамин и холестипол — являются ионообменными смолами, которые связывают желчные кислоты. В последнее время на мировом рынке появился препарат холесевелам. Связывая желчные кислоты, эти препараты предотвращают поступление последних в кровь, таким образом из энтерогепатической циркуляции элиминируется значительное количество желчных кислот. Печень начинает синтез последних, используя запасы ХС. Снижение уровня желчных кислот, которые возвратились обратно в печень, ведет к интенсификации процессов саморегуляции ключевых ферментов, которые отвечают за их синтез из ХС, в частности фермента CYP7A1. Повышение катаболизма ХС и усиление его превращения в желчные кислоты ведет к компенсаторному повышению активности рецепторов ЛПНП и очищению плазмы крови от ХС ЛПНП — таким образом снижается уровень ХС ЛПНП в плазме крови. Применение препаратов этой группы также приводит к снижению уровня глюкозы крови у пациентов с гипергликемией, хотя механизм такого действия еще недостаточно ясен.

Эффективность в клинических наблюдениях
Применение секвестрантов желчных кислот в максимальных дозах (24 г холестирамина, 20 г холестипола) ведет к снижению уровня ХС ЛПНП на 18–25%. Данная группа препаратов не влияет на показатели ХС ЛПВП; уровень ТГ может повышаться у пациентов, предрасположенных к данному процессу.
В клинических исследованиях секвестранты желчных кислот продемонстрировали свою эффективность в снижении уровня ХС ЛПНП и риска развития ССЗ у пациентов с гиперхолестеринемией, причем снижение риска было пропорционально снижению уровня ХС ЛПНП.

Ингибиторы обратного захвата холестерина
Механизм действия
Эзетимиб — первый препарат, который снижает уровень липидов путем угнетения обратного захвата в просвете кишечника ХС пищевого и желчного происхождения, не влияя на процессы усваивания жирорастворимых питательных веществ. Ингибируя обратный захват ХС на уровне реснитчатого эпителия кишечника (вероятнее всего путем влияния на NPC1L1-протеин), эзетимиб уменьшает количество ХС, связанного с ЛП, который поступает в печень. В ответ на снижение поступления ХС, печень регулирует активность рецепторов ЛПНП, что в свою очередь приводит к уменьшению уровня ЛПНП в плазме крови.

Эффективность в клинических исследованиях
В проведенных клинических исследованиях по изучению монотерапии эзетимибом добивались снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов с гиперхолестеринемией на 15–22%. Комбинированная терапия эзетимибом и статинами обеспечивает дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 15–20%. Эффективность применения эзетимиба в комбинации с симвастатином подтверждена у пациентов с аортальным стенозом в исследовании Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) и у лиц с хронической болезнью почек в испытании Study of Heart and Renal Protection (SHARP). В исследовании SHARP была доказана клиническая эффективность комбинации эзетимиба и симвастатина в снижении риска ССЗ (на 17% по сравнению с плацебо).
Эзетимиб может применяться в качестве препарата второй линии в комбинации со статинами в случае неэффективности монотерапии, невозможности достижения целевых уровней путем применения статинов в максимально допустимых дозах, у пациентов с непереносимостью этих препаратов или при наличии противопоказаний для применения данного класса препаратов.

Никотиновая кислота
НК обладает целым спектром механизмов, направленных на модификацию липидного профиля: повышает уровень ХС ЛПВП в зависимости от дозы примерно на 25% и снижает уровень как ХС ЛПНП (на 15–18%), так и ТГ (на 20–40%) при применении в дозе 2 г/сут. В данной дозе НК имеет уникальное свойство снижать уровень ЛП(а) до 30%. В первую очередь этот препарат применяют у пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП, что характерно для смешанного типа гиперлипидемии (гипертриглицеридемия или семейная комбинированная гиперлипидемия), хотя он может быть использован также у лиц с инсулинорезистентностью (СД 2-го типа и метаболический синдром). НК может применяться также в комбинации со статинами.

Комбинированная терапия
Хотя у большинства пациентов целевого уровня ХС ЛПНП возможно достичь путем применения монотерапии статинами, значительному количеству больных из группы высокого риска развития ССЗ или с очень высоким уровнем ХС ЛПНП необходимо назначать дополнительную терапию. Есть также группа пациентов, которые не переносят статины, или не переносят их в высоких дозах. В таких случаях рекомендовано применение комбинированной терапии.

Статины и секвестранты желчных кислот
Комбинация статинов и секвестрантов желчных кислот (холестирамин, холестипол, холесевелам) показана для достижения целевого уровня ХС ЛПНП. В среднем добавление секвестрантов желчных кислот к статинам позволяет дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 10–20%. Хотя на сегодня не существует опубликованных результатов клинических исследований по изучению данной комбинации препаратов, ее применение снижает риск развития атеросклероза (по данным коронарографии).

Статины и ингибиторы обратного захвата холестерина
При комбинированном применении эзетимиба и статинов ожидают дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 15–20%. Результаты исследования SEAS у пациентов с бессимптомным аортальным стенозом подтвердили, что комбинация эзетимиба и симвастатина снижает частоту развития ишемических ССЗ (до 46% у лиц с выраженным аортальным стенозом), хотя существенно не влияет на развитие осложнений на фоне стеноза клапанов аорты. Последние данные исследования SHARP подтвердили эффективность применения данной комбинации у пациентов с хронической болезнью почек.

Комбинации препаратов других групп
У пациентов из группы очень высокого риска и у лиц с семейной гиперхолестеринемией в случае непереносимости статинов показано применение комбинации других препаратов. Сочетанное применение эзетимиба и секвестрантов желчных кислот (холестирамин, холестипол, холесевелам) приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП без повышения частоты побочных эффектов по сравнению с монотерапией секвестрантами желчных кислот. При добавлении эзетимиба к НК добиваются дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП, при этом не нивелируется действие НК на повышение уровня ХС ЛПВП. Тройная терапия (секвестранты желчных кислот, статин, эзетимиб или НК) также приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП.
«Функциональные» продукты питания, которые содержат фитостеролы, а также таблетки, содержащие стеролы растительного происхождения, дополнительно снижают уровень ХС ЛПНП на 5–10% у пациентов, которые регулярно принимают статины. Данная комбинация также хорошо переносится и является безопасной. Несмотря на это, на сегодня неизвестно, могут ли комбинации данных препаратов снизить риск развития ССЗ, поскольку не было проведено клинических исследований по изучению исходов при применении комбинации растительных стеролов с другими препаратами, снижающими уровень липидов.

Аферез липопротеинов низкой плотности
В редких случаях пациентам с тяжелыми гиперлипидемиями (особенно генетически обусловленными (гомозиготные и гетерозиготные семейные гиперлипидемии)) необходимо проведение афереза ЛПНП. С помощью этой дорогостоящей, но достаточно эффективной техники, ЛПНП и ЛП(а) удаляются из плазмы крови эктракорпорально еженедельно или 2 раза в месяц. Данная процедура может быть проведена лишь в высокоспециализированных центрах.

Перспективы
В настоящее время синтезировано большое количество новых многообещающих действующих веществ, которые проходят апробацию в 3-й фазе клинических испытаний, и как сообщается, эффективно снижают уровень ХС ЛПНП при тяжелых гиперлипидемиях; они включают группы ингибиторов микросомального переноса протеина, миметиков тиреоидных гормонов с избирательным влиянием на печень, олигонуклеотидов (мипомерсен, который селективно ингибирует апо-В). Все эти подходы в дальнейшем могут помочь в достижении целевых уровней липидов у лиц с тяжелыми или семейными формами гиперлипидемий.

Препараты для лечения гипертриглицеридемии
Фармакологическая терапия
Несмотря на то что риск развития ССЗ повышается при превышении уровня ТГ, определенного натощак (> 1,7 ммоль/л), применение препаратов, которые понижают уровень ТГ, показано только у тех лиц, у которых этот показатель превышает 2,3 ммоль/л и которые не могут снизить его путем коррекции образа жизни при условии, что пациент находиться в группе высокого общего риска развития ССЗ.
Медикаментозная терапия, направленная на снижение уровня ТГ, включает: статины, фибраты, НК и w-3-ПНЖК. Поскольку статины оказывают существенное влияние как на показатели смертности, так и на большинство исходов ССЗ, они являются препаратами первой линии для снижения риска развития ССЗ и для снижения умеренно повышенных уровней ТГ. Более мощные статины (аторвастатин, розувастатин и питавастаин) оказывают более выраженное влияние на снижение уровня ТГ, особенно при назначении в высоких дозах и у пациентов со значительно повышенным уровнем ТГ.

Фибраты
Фибраты являются агонистами рецептора PPAR-a, они оказывают свое влияние путем транскрипции факторов, которые регулируют различные звенья метаболизма липидов и ЛП. При взаимодействии с PPAR-a, фибраты активизируют различные кофакторы и регулируют экспрессию генов. Как следствие данных процессов, фибраты способны снижать уровень ТГ натощак, уровень ТГ после еды и уровень ЛП, которые содержат большое количество ТГ (ЛП–ТГ). Влияние на повышение уровня ХС ЛПВП у фибратов выражено незначительно. Таким образом, общая эффективность фибратов в контексте влияния на исходы ССЗ менее выражена, чем у статинов. Недавно проведенный метаанализ сообщает о том, что фибраты снижают общий риск развития ССЗ на 13% (95% доверительный интервал (ДИ) 7–19); наиболее качественные результаты по снижению риска были получены у пациентов с повышенным уровнем ТГ (2,3 ммоль/л).

Побочные эффекты и взаимодействие с препаратами других групп
Фибраты в большинстве случаев хорошо переносятся пациентами. Побочные эффекты обычно незначительны и включают, в частности, нарушения функции желудочно-кишечного тракта (отмечали у 5% больных) и кожные высыпания (у 2% пациентов). В целом, основными хорошо известными побочными эффектами, которые напрямую связаны с терапией фибратами, являются миопатия, повышение уровня ферментов печени и холелитиаз. В исследовании FIELD зафиксировано небольшое, хотя и статистически значимое количество случаев развития панкреатита (0,8 против 0,5%) и эмболии легочной артерии (1,1 против 0,7%), а также статистически незначимая тенденция к повышению частоты развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей (1,4 против 1,0%); эти данные получены при исследовании групп пациентов, которым назначали фибраты по сравнению с плацебо и они коррелируют с результатами других исследований.

Эффективность в клинических исследованиях
Клинические преимущества фибратов при применении их в режиме монотерапии были доказаны в 4 проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (Helsinki Heart Study (HHS), Veterans Affairs High-density lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP) и FIELD). Информация, полученная в ходе этих исследований, подтвердила снижение риска развития нефатального ИМ; наиболее выраженный эффект наблюдался у лиц с повышенным уровнем ТГ и пониженным уровнем ХС ЛПВП.
Повышение уровня креатинфосфокиназы (> 5 верхних границ нормы) и аланинаминотрансферазы (> 3 верхних границ нормы) чаще выявлялось у пациентов, получавших фенофибрат, по сравнению с теми, которые получали плацебо, хотя частота развития таких аномалий отмечалась менее, чем в 1% случаев в обеих группах пациентов.
В исследовании FIELD наблюдали один случай развития рабдомиолиза у больного из группы плацебо и 3 случая у пациентов из группы, которая получала фенофибрат. Риск развития миопатии был в 5,5 раза выше у пациентов, которые получали фибрат в режиме монотерапии, чем у пациентов, которые получали статины. Риск развития миопатии значительно выше у пациентов с хронической болезнью почек и зависит от вида фибратов и статинов, которые применяются в комбинированной терапии. Это можно объяснить фармакологическим взаимодействием между разными типами фибратов и процессами глюкуронизации статинов. Гемфиброзил угнетает метаболизм статинов путем глюкуронизации последних, что в свою очередь приводит к повышению концентрации статинов в плазме крови. Поскольку фенофибрат не метаболизируется теми же путями, что и гемфиброзил, при применении комбинированной терапии с помощью этого препарата риск развития миопатии значительно ниже.
Фибраты способны вызывать повышение содержания в плазме крови как креатинина, так и гомоцистеина, что было отмечено в кратко- и долговременных исследованиях, причем этот эффект является специфичным именно для данной группы препаратов. Влияет ли повышение уровня креатинина на функцию почек или нет, остается неизвестным, хотя очевидно, что необходимо проводить регулярное мониторирование содержания креатинина в крови, особенно у пациентов с СД 2-го типа.
Повышение уровня гомоцистеина, связанное с приемом фибратов, существенно не влияет на риск развития ССЗ. Высокий уровень гомоцистеина способен повышать риск развития тромботических осложнений, что, возможно, объясняет наличие тенденции к развитию тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а также к повышению частоты тромбоэмболии легочной артерии, что отражено в исследовании FIELD.

Окончание читать здесь


* ESC — Европейское общество кардиологов; EAS — Европейское общество атеросклероза.
Поделиться с друзьями: