Разделы: Лекция |

Клиническое значение идиопатического кальциноза кольца митрального клапана

Н.С. Чипигина, Г.М. Урвачева, Н.А. Шостак, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова
Введение
Идиопатический кальциноз кольца митрального клапана (КМК) часто диагностируется при эхокардиографическом (эхоКГ) исследовании или компьютерной томографии (КТ) сердца у взрослых. Результаты Фремингемского исследования, выявившие умеренную связь КМК с комбинированным исходом, включающим инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность и негеморрагический инсульт, привлекли внимание к КМК как к вероятному фактору риска или маркеру неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1]. Ассоциация КМК с повышенным риском смерти от сосудистых заболеваний была подтверждена и при длительном наблюдении большой когорты больных разных этнических групп в недавнем исследовании Northern Manhattan Study [2]. Однако клиническое значение КМК остается недостаточно ясным, и обычно КМК расценивается кардиологами просто как случайная находка инструментального исследования [3].
Частота КМК у взрослых колеблется от 6,1 до 15% в популяционных исследованиях [4–6], до 35% у больных с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) [7]. КМК чаще отмечается у больных пожилого возраста, приводятся данные о выявлении КМК почти у трети людей в возрасте старше 75 лет [8–10] и почти у всех долгожителей [11]. Соответственно, наблюдается повышение заболеваемости КМК на фоне постарения населения. В любых возрастных группах очевидна высокая вероятность возникновения КМК у женщин [1, 5, 12, 13].

Патоморфология и патогенез
По данным патоморфологических исследований, кальцинаты локализуются в фиброзной части митрального кольца, чаще всего в местах прикрепления задней створки митрального клапана (МК), при этом возможны деформация и предсердное смещение створки, изредка в участке кальциноза возникает казеозный некроз или изъязвление [12, 13]. Размеры кальцинатов могут варьировать от микроскопических, которые рассматриваются как начальная стадия процесса [12], до массивного поражения всего клапанного кольца. Гистологически в фиброзном кольце наблюдаются очаги кальцинированных и некротических тканей, иногда возможно формирование участков хрящевой ткани и зрелой ламеллярной кости; в окружающих тканях наблюдается пролиферация мелких сосудов и инфильтрация клетками воспаления [12, 13]. Кальцинаты могут распространяться вдоль митральной створки, врастать в прилежащий миокард левого желудочка (ЛЖ) или выступать между стенкой желудочка и створкой клапана.
Патогенез и механизмы развития КМК изучены недостаточно. Ультраструктурные исследования ткани фиброзного КМК, которые показали, что кальций откладывается в интерстиции на продуктах деградации миофибробластов, позволили Р. Arounlangsy и соавторам [12] предположить ведущую роль в индукции КМК апоптоза или некроза интерстициальных клеток (как и при кальцинозе аортального клапана и медии аорты). Дегенерация интерстициальных клеток может быть связана со старением, повышенной гемодинамической нагрузкой на МК [14], локальным неспецифическим воспалением [15] и, возможно, с наличием так называемых кальцинирующих нанобактерий [16]. КМК может осложнять первичные дегенеративные заболевания МК (болезнь Барлоу, фиброэластический дефицит, синдром Марфана, синдром Элерса — Данлоса) [17]. Хондро- и остеогенез в КМК происходит с участием остеобластоподобных клеток и нарушением нормального баланса между стимуляцией и ингибированием кальцификации и имеет много общего с механизмами формирования кальциноза сосудов при атеросклерозе [18]. Клинические и патоморфологические исследования также указывают на связь КМК с атеросклеротическим кальцинозом артерий, которая может быть обусловлена как генетической предрасположенностью пациентов к эктопической кальцификации, так и общностью факторов риска этих патологических состояний [19].

Связь кольца митрального клапана с атеросклерозом и факторами риска атеросклероза
Еще в исследованиях 60–90-х годов XX в. было замечено частое сочетание идиопатического КМК с артериальной гипертензией (АГ), ИБС, ишемическим инсультом и сахарным диабетом (СД), которые относятся к факторам риска атеросклероза либо являются проявлениями атеросклероза [13, 20–22]. В настоящее время имеются многочисленные доказательства ассоциации КМК с гиперлипидемией и дислипидемией [1, 2, 23, 24]; описана достоверная связь гиперхолестеринемии и КМК с относительным риском (ОР) 2,86 (р = 0,02) [23]; связь КМК с гиперлипидемией не нашла подтверждения только в единичных исследованиях [22]. Связь КМК и АГ оценивается не столь однозначно, хотя правдоподобно предположение, что большая нагрузка на МК при АГ способствует изменениям движения створок и может ускорять дегенеративный процесс в КМК, приводя к отложению кальция [25]. В крупном исследовании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) [6] артериальное давление было сравнительно выше у больных с КМК, но при многофакторном регрессионном анализе с учетом возраста значимой связи КМК с АГ установлено не было. С другой стороны, M.A. Allison и соавторы в исследовании, целью которого было определить существует ли независимая от традиционных факторов риска связь атеросклеротической кальцификации сосудов с КМК, констатировали, что возраст и анамнез АГ были единственными традиционными факторами риска, общими для атеросклероза и КМК [19]. АГ имела значимую связь с развитием КМК у лиц в возрасте моложе 65 лет, по данным H. Chu и соавторов [26], и у лиц в возрасте моложе 60 лет, по данным C.K. Nair и соавторов [22]. В отдельных исследованиях, проведенных для проверки предположения о том, что в патогенезе КМК может иметь значение воспаление, у больных с КМК наблюдался сравнительно более высокий уровень С-реактивного белка и других маркеров системного воспаления [27, 28]. В исследовании MESA наряду с такими характеристиками, как возраст и женский пол, КМК был связан с повышенным индексом массы тела (р = 0,03) и курением в анамнезе (р < 0,008) [6]. Многими исследованиями была доказана сильная связь КМК с СД [22, 23]. Получены данные, позволяющие предполагать отличие механизмов кальциноза сосудов и структур сердца у пациентов с СД и без этого заболевания [29, 30]. Ключ для понимания связи КМК и факторов сердечно-сосудистого риска дают результаты недавно опубликованного самого продолжительного из существующих, 25-летнего проспективного наблюдения в популяции Фремингемского исследования, согласно которому начало воздействия комбинации факторов риска атеросклероза в молодом и среднем возрасте ассоциировано с развитием КМК через 25–30 лет [27].
Для поддержания гипотезы о том, что КМК разделяет общие факторы риска и механизмы развития атеросклероза или даже является формой атеросклероза, многими исследованиями была продемонстрирована значимая связь выраженности КМК с большей распространенностью атером аорты, частотой стеноза сонной и коронарной артерий, стенозов периферических артерий [7, 31–34]. M.A. Allison и соавторы при многофакторном анализе с учетом возраста, пола и факторов риска сердечно-сосудистой патологии выявили, что наиболее высокий риск КМК характерен для пациентов с кальцинозом брюшного отдела аорты (отношение шансов (ОШ) 5,1; р = 0,01) [19]. Недавно было показано, что КМК, диагностированный при КТ, имел независимую от других факторов риска связь с наличием (ОШ 9,36; р = 0,015) и распространенностью всех атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, распространенностью кальцинированных бляшек, а также характеристиками нестабильности бляшек [35]. Предлагается использовать полуколичественную оценку кальциноза МК или общей кальцификации сердца по данным КТ или эхоКГ в качестве маркера субклинического атеросклероза и предиктора выраженности кальциноза коронарных артерий [36]. Как уже было отмечено, существуют многочисленные доказательства повышения риска инфаркта миокарда, ИБС, а также других сердечно-сосудистых событий в прямой зависимости от выраженности КМК [1, 2, 26, 32, 35, 36]. Ряд недавно опубликованных крупных проспективных исследований [2, 7, 19, 31, 37] и метаанализ [38] подтверждают взаимосвязь КМК и атеросклероза сосудов различной локализации у людей разных этнических и возрастных групп с разными категориями риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако оценка причинно-следственных взаимоотношений КМК и атеросклероза остается неоднозначной. Атеросклероз коронарных артерий имеет такую же зависимость от возраста, как и КМК [39], и не исключено, что, разделяя некоторые другие общие факторы риска и патогенетические механизмы, КМК является маркером, не имеющим прямой причинно-следственной связи с атеросклерозом коронарных артерий [2].
Влияние КМК на риск ишемических инсультов у пожилых больных изучалось в крупных эпидемиологических исследованиях и оценивается противоречиво. Во Фремингемском исследовании у больных пожилого возраста с КМК независимо от наличия фибрилляции предсердий (ФП) риск инсультов был повышен примерно в 2 раза [21], а в исследовании SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) после исключения из анализа больных с ФП КМК не был связан с повышением риска инсультов [40]. В проспективном исследовании Cardiovascular Health Study не наблюдалось достоверного влияния КМК на частоту инсультов у больных пожилого возраста [41], а в исследовании The Northern Manhattan Study достоверное повышение риска инсультов было связано только с КМК толщиной > 4 мм [2]. Недавно были опубликованы данные о более частом выявлении при магнитно-резонансной томографии у больных пожилого возраста с КМК перенесенных латентных инсультов [42]. Остается неясным, насколько влияние КМК на риск ишемических инсультов реализуется непосредственно за счет тромбообразования на кальцинатах [43], через предрасполагающие к тромбозу ушка левого предсердия (ЛП) состояния, такие как ФП [5] и увеличение ЛП [4], или происходят эмболии фрагментами кальцината [44].

Некоторые особенности клинической картины и структурные изменения сердца, ассоциированные с кольцом митрального клапана
Помимо ассоциации КМК с факторами риска и проявлениями атеросклероза, клинические и эхоКГ-исследования позволяют выделить ряд особенностей клинической картины и ремоделирования сердца, характерных для пациентов с КМК. У больных с КМК достоверно чаще возникают кардиомегалия, застойная сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости и ФП, типичен систолический шум на верхушке сердца [1, 20, 45]. Часто наблюдается дисфункция МК: митральная регургитация (МР), пролапс МК [4], в редких случаях при идиопатическом КМК описываются эхоКГ-признаки стеноза левого атриовентрикулярного отверстия [46]. В ряде исследований у больных с КМК показаны увеличение размеров и дисфункция ЛП, увеличение индекса массы ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ [4, 11, 45, 47] и в отдельных исследованиях — сравнительное снижение фракции выброса [11]. В самом крупном ретроспективном исследовании 24 380 эхокардиограмм, проведенном М. Movahed и соавторами [4] для оценки связи КМК с другими патологическими изменениями эхоКГ-параметров, было показано, что КМК независимо связан с такими структурными изменениями сердца, как увеличение ЛП (ОР 1,3), гипертрофия ЛЖ (ОР 1,9), митральная регургитация (ОР 2,0), трикуспидальная регургитация (ОР 3,8) и аортальный стеноз (ОР 1,4). Эти авторы предположили, что утолщение и ригидность МК при кальцификации может вызывать МР, влияя на закрытие митральных створок [4], хотя не исключается и обратная зависимость: повышение механической нагрузки на КМК при МР может способствовать дегенеративным изменениям и развитию кальциноза. КМК часто сочетается с кальцинозом и дисфункцией аортального клапана, что может отражать предрасположенность больных к генерализованному отложению кальция в сердце, сосудах и внесердечных тканях больных; а с другой стороны, указывать на участие повышенной нагрузки на МК и аортальный клапан, например при АГ в патогенезе КМК [4,26]. Причины и клиническое значение гипертрофии ЛЖ, характерной для больных с идиопатическим КМК [4, 25] не уточнены, а влияние на индекс массы миокарда таких факторов риска гипертрофии ЛЖ, как МР-уровень артериального давления, продолжительность анамнеза АГ, СД, пол, возраст и индекс массы тела [49] изучено недостаточно. В связи с этим обращает внимание повышенная частота КМК у пациентов пожилого возраста с гипертрофической кардиомиопатией [48].
В редких случаях при КМК на поверхности кальцинатов возможно образование небактериального тромбоэндокардита или присоединение инфекционного эндокардита [50, 51].

Заключение
Вероятность развития идиопатического кальциноза КМК повышается с возрастом. У больных с КМК достоверно чаще выявляются МР-увеличение размеров ЛП, кальциноз и кальцинирующий стеноз аортального клапана, а также гипертрофия и диастолическая дисфункция ЛЖ. К клиническим особенностям, связанным с КМК, относятся систолический шум на верхушке сердца, более частое нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, а также повышение риска кардиогенных эмболий (особенно в случаях с присоединением ФП или инфекционного эндокардита). КМК чаще наблюдается у больных с гиперлипидемией, умеренно выраженной или тяжелой АГ, выраженным атеросклерозом периферических артерий и ИБС, но, по-видимому, не имеет непосредственной причинно-следственной связи с этими заболеваниями. КМК является маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и, вероятно, может способствовать дальнейшему ухудшению функции сердца у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Этиология и патогенез КМК, а также тактика ведения больных с КМК изучены недостаточно.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2011, № 7 (4): 483–486.
Поделиться с друзьями: