Разделы: Обзор |

Гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом)

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Л.В. Шаповалова, Харьковский национальный медицинский университет, Харьковская городская больница № 28
Системные васкулиты — группа заболеваний, для которых характерно развитие ишемии и некроза тканей вследствие воспаления кровеносных сосудов (первичного или вторичного по отношению к основному заболеванию) [1, 2]. Системные васкулиты относятся к числу относительно редких заболеваний, однако в последние годы отмечена тенденция к повышению их распространенности [3]. На долю первичных системных некротизирующих васкулитов приходится от 0,4 до 14 случаев и более на 100 тыс. населения [2].

Классификация системных васкулитов по калибру пораженных сосудов [4]
Преимущественное поражение сосудов мелкого калибра
• Пурпура Шенлейна — Геноха
• Эссенциальный криоглобулинемический васкулит
• Микроскопический полиангиит (полиартериит)*
• Преимущественное поражение сосудов мелкого и среднего калибра
• Гранулематоз Вегенера (ГВ)
• Синдром Черджа — Стросс
Преимущественное поражение сосудов среднего калибра
• Узелковый полиартериит
• Болезнь Кавасаки
Преимущественное поражение сосудов крупного калибра
• Гигантоклеточный (височный) артериит
• Артериит Такаясу
Смешанные состояния (поражение сосудов мелкого, среднего и крупного калибра)
• Болезнь Бехчета
• Облитерирующий тромбангиит

Согласно существующим классификациям [4, 5] и рекомендациям Международной согласительной конференции в Chapel Hill (Северная Каролина, США, 1993) [6], системные васкулиты подразделяют в зависимости от калибра пораженных сосудов.
Предпринимались попытки создания классификации васкулитов по патогенезу, но в связи с учас­тием нескольких механизмов, часто сходных или сочетающихся, широкого распространения такая классификация не получила [7]. Тем не менее классификация, основанная на иммунных механизмах развития системных васкулитов [8], имеет большое клиническое значение.

Классификация васкулитов по патогенезу [8]
Васкулиты, ассоциированные с иммунными комплексами
• Пурпура Шенлейна — Геноха
• Васкулит при системной красной волчанке и ревматоидном артрите
• Инфекционные васкулиты
• Болезнь Бехчета
• Криоглобулинемический васкулит
• Сывороточная болезнь
• Паранеопластический васкулит
Васкулиты, ассоциированные с орган-специфи­ческими антителами
• Синдром Гудпасчера
• Болезнь Кавасаки
АНЦА-ассоциированные васкулиты*
• ГВ
• Микроскопический полиартериит
• Синдром Черджа — Стросс
• Узелковый периартериит
• Лекарственные васкулиты
Клеточно-опосредованные
• Болезнь Хортона
• Болезнь Такаясу
• ГВ
Примечание: * — АНЦА — антинейтро­фильные цитоплазматические антитела.

ГВ (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) — редкое заболевание неустановленной этиологии с полиорганными поражениями, характеризующееся развитием некротизирующего гранулематозного воспаления и признаками васкулита аутоиммунного генеза, поражающего преимущественно сосуды малого калибра. Первый случай заболевания отмечен в 1897 г. Питером Макбрайдом. В 1931 г. Клингер описал клинический случай у 70-летнего врача с артритом, экзофтальмом, воспалением верхних дыхательных путей, седловидной деформацией носа, гломерулонефритом и поражением легких. Однако сам Клингер рассматривал приведенное им клиническое наблюдение как форму узелкового пери­артериита, а не как самостоятельную нозологическую единицу.
В 1936 г. Фридрих Вегенер опубликовал результаты клинических и гистологических обследований трех пациентов с аналогичными симптомами и признаками с выделением самостоятельной нозологической и патоморфологической форм, благодаря чему заболевание стали называть его именем. В 1954 г. Гудман и Чарг выделили триаду патологических признаков ГВ, характеризующих заболевание и включающих:
1) системный некротизирующий васкулит;
2) некротизирующее гранулематозное воспаление дыхательных путей;
3) некротизирующий гломерулонефрит.
В последние годы Американская коллегия ревматологов, Европейская антиревматическая лига, а также Американское общество нефрологов рекомендуют постепенное изменение названия заболевания в соответствии с его этиопатогенезом. В качестве альтернативы рекомендуется такое название — гранулематоз с полиангиитом (сокращенно ГПА), которое уже используется в медицинской литературе.

Эпидемиология
Точных данных о распространенности заболевания нет. В США распространенность ГВ в популяции оценивается на уровне 25–60 случаев на 1 млн населения, заболеваемость — 3–12 случаев на 1 млн человек [5]. Первичные системные васкулиты дебютируют в различном возрасте, что зависит от многих факторов (пол, национальная принадлежность, наследственность и др.). ГВ отмечается в любом возрасте, но чаще в 40–65 лет. Очень редко заболевание выявляют в детском возрасте [9]. Считается, что заболевание одинаково часто наблюдается у мужчин и женщин. В то же время имеются данные о том, что в европейской популяции ГВ несколько чаще выявляется у мужчин в соотношении мужчины/женщины 1,5 : 1 [10]. По данным российских исследователей [11], ГВ наблюдался в 1,6 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Этиология и патогенез
ГВ характеризуется наличием васкулита малых и средних сосудов, «географическим» некрозом (см. ниже) и гранулематозным воспалением, особенно дыхательных путей. Начальные патологические образования — гранулемы — образованы в основном клеточными элементами, формирующимися в результате иммунных процессов. По-видимому, к формированию гранулемы причастны неблагоприятные экологические факторы, а также инфекции дыхательных путей. Вероятно, существует сложное взаимодействие между факторами окружающей среды и организмом человека, включая наследственную предрасположенность. Повреждение тканей ассоциируется с активацией клеточных иммунных реакций и воспалительных процессов.
Существенный шаг вперед в понимании патогенеза системных васкулитов с поражением сосудов мелкого калибра был сделан в 80-х годах XX века, когда J. Savige и соавторы сообщили о выявлении антител (АНЦА), связывавшихся с антигенами человеческих нейтрофилов у больных с некротизирующими гломерулонефритами [12]. Методом непрямой иммунофлюоресценции при исследовании фиксированных спиртом человеческих нейтрофилов были выявлены три типа свечения: цитоплазматический (цАНЦА), перинуклеарный (пАНЦА) и гомогенный (аАНЦА). Первые антитела специ­фично связывались с протеиназой 3 (ПР3), вторые — с миелопероксидазой (МПО). Гомогенное свечение характеризует так называемые аАНЦА, значение которых остается неясным до настоящего времени [13].
Выявление антител к антигенам цитоплазмы нейтрофилов IgA (АНЦА) у большинства пациентов с ГВ подтверждает значение гуморального ауто­иммунного ответа. ГВ обычно ассоциируется с выявлением диффузного окрашивания цАНЦА. В качестве антигенов АНЦА при ГВ выступает сериновая протеиназа 3 (ПР3-цАНЦА). Также в группу АНЦА-ассоциированных васкулитов входят микроскопический полиангиит (полиартериит) и синдром Черджа — Стросс, при которых преимущественно выявляются пАНЦА или МПО-АНЦА.
Патогенетическая роль ПР3-цАНЦА при ГВ подтверждается выявлением этих антител у 80–90% пациентов с ГВ в активной фазе заболевания [14]. Другим аргументом в пользу роли ПР3-цАНЦА в патогенезе ГВ являются данные о том, что рецидиву заболевания предшествует нарастание титра ПР3-цАНЦА [15]. Кроме того, эффективность терапии ритуксимабом, вызывающим существенное истощение популяции ?-клеток и таким образом ингибирующим продукцию антител, подтверждает значение АНЦА в патогенезе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов [16].
В эксперименте in vitro среди эффектов ПР3-цАНЦА описана активация нейтрофилов, ведущая к образованию активных форм кислорода и секреции эластазы и ПР3, что способствует повреждению тканей [17]. Данные исследования in vitro подтвердили роль комплемента при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах; предполагается вовлечение АНЦА в активацию нейтрофилов и повреждение эндотелия. В целом указанные процессы ведут к развитию некротического васкулита [18].
Экспериментальные исследования in vivo [19] позволили установить, что МПО-АНЦА индуцируют развитие некротического гломерулонефрита и геморрагического капиллярита. В формировании повреждения принимают участие нейтрофилы, а также система комплемента [18].
Для большинства аутоиммунных заболеваний характерна генетическая предрасположенность, на фоне которой действуют инициирующие факторы. Предполагается возможность связи начала болезни с воздействием инфекционного агента. Показано более тяжелое течение ГВ у пациентов-носителей золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в полости носа, характеризующееся более частым развитием обострений [15]. Суперантигены — производные золотистого стафилококка — могут активировать популяции Т-клеток, включая аутореактивные клоны. Кроме того, катионные протеины стафилококка, такие как кислая фосфатаза, могут действовать как имплантированные антигены на гломерулярном эпителии, индуцируя развитие гломерулонефрита [20].
Кроме того, в эксперименте на модели у крыс продемонстрировано, что инфицирование грам­отрицательными бактериями может стимулировать развитие АНЦА-ассоциированных системных васкулитов у чувствительных индивидуумов [21].
Замечено также, что ГВ чаще болеют люди, родившиеся в средних и северных широтах. Другие факторы, предрасполагающие к ГВ, включают [22, 23]:
• интоксикацию химическими веществами, применяемыми в сельском хозяйстве;
• длительный прием лекарственных средств, особенно антибиотиков;
• воздействие органических растворителей и др.

Клиническая картина
Начало болезни может быть подострым (с развитием клинической симптоматики в течение нескольких недель) или первично-хроническим. Поражение верхних дыхательных путей отмечается у 90% больных с ГВ и часто является первым и в течение длительного времени единственным признаком заболевания наряду с общевоспалительными симптомами (лихорадкой, уменьшением массы тела, повышенной скоростью оседания эрит­роцитов (СОЭ)). Эти больные чаще обращаются к ЛОР-специалисту с жалобами на ощущение заложенности носа, проявления синусита, боль в ухе и ухудшение слуха (табл. 1). Данные симптомы обусловлены появлением гранулематозных разрастаний со склонностью к изъязвлениям в носоглотке. Поражаются носовые перегородки, твердое небо, синусы. При поражении хрящей носа носовая перегородка подвергается деструкции с последующей седловидной деформацией носа (рис. 1). При длительном течении заболевания (месяцы) возможно развитие характерных для ГВ эрозий костей пазух носа.

granulematoz1.jpg

При ГВ развивается кондуктивная и нейросенсорная формы тугоухости. Кондуктивная потеря слуха при ГВ свидетельствует о поражении среднего уха, часто сопровождающемся серозным средним отитом. Гранулематозное воспаление в области среднего уха может также сдавливать седьмой черепной нерв, проходящий рядом со слуховым нер­вом (восьмой черепной нерв), с развитием пареза мимических мышц лица. Нейросенсорная (кохлеарная) потеря слуха развивается вследствие поражения внутреннего уха и может ассоциироваться с вестибулярной дисфункцией (проявляющейся тошнотой, головокружением, звоном в ушах). Часто при ГВ отмечается смешанная тугоухость, являющаяся результатом кондуктивной и нейросенсорной потери слуха.
Поражение органа зрения. При ГВ отмечаются различные воспалительные поражения глаз (рис. 2). Гранулематоз орбиты (псевдотумор) может привести к экзофтальму и потере зрения вследствие ишемии зрительного нерва. При склерите отмечается светобоязнь, болевые ощущения и покраснение склер. Прогрессирование заболевания ­обусловливает к развитию некротического склерита, может привести к хроническим язвам склеры и корнеальной оболочки с последующей потерей зрения. Периферический язвенный кератит может приводить к «расплавлению роговицы». При ГВ часто отмечаются эписклерит и конъюнктивит. Причем возникновение последних может быть не только симптомом заболевания, но и первым проявлением его рецидива. Возможно развитие переднего увеита и обструкции назолакримального тракта. При ГВ задний увеит выявляется реже.

granulematoz2.jpg

Поражение полости рта. Классическими признаками при ГВ являются воспаление десен и язвы языка. Особенностью воспаления десен при ГВ является то, что межзубные сосочки становятся похожими на клубнику — отличительный признак заболевания. Указанные симптомы характеризуются выраженной болезненностью и быстрым улучшением состояния после начала терапии глюкокортикоидами.
Поражение глотки, гортани и трахеи. У некоторых пациентов, чаще у женщин молодого возраста, развивается так называемый подскладочный ларингит с гранулематозным воспалением гортани и трахеи, длительно протекающий бессимптомно и манифестирующий лишь незначительным нарушением фонации, а в последующем — развитием стеноза в подскладочном сегменте, способного привести к острой асфиксии.
Поражение легких является важным признаком ГВ. Отмечается у 80% пациентов с ГВ и может быть первым признаком заболевания. Клинические симп­томы поражения легких включают кашель, (иногда надсадный), кровохарканье, одышку, ­иногда боль в грудной клетке. У некоторых больных заболевание протекает бессимптомно и выявляется лишь при рентгенографии грудной клетки.
Поражение почек является важным диагностическим признаком ГВ (см. ниже). Изменения со стороны почек отмечаются примерно у 20% пациентов на момент установления диагноза ГВ, их частота существенно увеличивается (до 80%) при прогрессировании заболевания.
Артериальная гипертензия в целом не характерна для ГВ и выявляется редко.
Изменения со стороны других органов и систем. Неспецифические артралгии и выраженные арт­риты часто отмечаются на ранних стадиях ГВ. При ГВ наблюдаются мигрирующие артралгии или поли­артрит от крупных суставов нижних конечностей до мелких суставов верхних конечностей без развития стойкой деформации. Иногда при ГВ выявляется ишемия и гангрена пальцев в результате воспаления средних пальцевых ар­терий.
Поражение кожных покровов наблюдается довольно редко. Кожные проявления при ГВ включают признаки, характерные для кожных васкулитов: пальпируемая пурпура, папулы, язвы, везикулы и буллы. Осмотр кожных покровов должен включать тщательное обследование узлов. Так, гранулемы Черджа — Стросс (кожные внесосудистые некротические гранулемы), как правило, локализуются на разгибательных поверхностях локтей и других участках. Геморрагические высыпания, возникающие при ГВ, затрудняют дифференциальную диагностику с эндокардитом.
Изменение периферической нервной системы при ГВ проявляется в виде периферических нев­ритов, напоминающих таковые при узелковом пери­артериите. Однако невриты при ГВ протекают легче, чем при узелковом периартериите, и часто ограничиваются поражением одного нервного ствола. Центральная нервная система поражается редко, сообщалось о тромбозе сосудов головного мозга, интрацеребральном или субарахноидальном кровоизлиянии у больных с ГВ.

Лабораторная диагностика
Данные рутинных лабораторных тестов и специфических исследований при ГВ представлены в таблице 2. Все эти показатели необходимы на первом этапе диагностического поиска при подозрении на ГВ. В то же время исключение заболевания почек с помощью клинического анализа мочи имеет важное значение не только при первичном обследовании, но и при последующем наблюдении у всех пациентов с ГВ.

granulematoz3.jpg

Наряду с мочевым синдромом в виде протеинурии, гематурии повышается азотемия и прогрессивно снижается скорость клубочковой фильтрации (снижается клиренс эндогенного креатинина). У некоторых больных нефропатия может иметь более доброкачественное течение и сопровож­даться протеинурией и гематурией без быстрого прогрессирования почечной недостаточности. Динамика нарастания почечной недостаточности может быть различной и составлять от 4–8 нед при быстропрогрессирующем течении нефрита до 1,5–2 лет [24].
СОЭ и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови являются информативными (хотя и неполными) биомаркерами в случае долговременного наблюдения для оценки активности процесса.
Методы визуализации
Следует еще раз подчеркнуть, что у одной трети пациентов с ГВ выявляется бессимптомное поражение легких при рентгенографии грудной клетки. Гранулематозное воспаление альвеолярных капилляров и артериол легких приводит к развитию тяжелых легочных капилляритов. В легких появляются инфильтраты, которые способны подвергаться деструкции с образованием полостей, что приводит к кровохарканью и легочному кровотечению. Причем инфильтраты, которые могут увеличиваться и уменьшаться, часто вначале неправильно диагностируют как пневмонию. При рентгенологическом исследовании наряду с инфильтратами может определяться клиническая картина легочной диссеминации. Одностороннее выявление теней мелких узелков часто может ошибочно интерпретироваться как рак легкого. Как правило, отмечаются множественные узелки, расположенные билатерально (часто с наличием полости). Кроме того, установлено, что венозный тромбоз (в частности тромбозы глубоких вен) и тромбоэмболии легочной артерии являются час­тым осложнением ГВ. Поэтому у пациентов с ГВ, предъявляющих жалобы на одышку, боль в груди или другие характерные симптомы, следует исключить тромбоэмболию легочной артерии.
КТ обладает значительными преимуществами по сравнению с рентгенографией грудной клетки при определении степени поражения легких (рис. 3).

granulematoz4.jpg

Следовательно, пациентам с подтвержденным ГВ или подозрением на него в числе основных исследований необходимо проведение КТ грудной клетки. При КТ у пациентов с ГВ фактически возможно выявление различных изменений, включая плевральный выпот и неспецифические инфильтраты. В легких, как правило, определяются множественные и двусторонние узелки и полости распада. Изменения в легких часто располагаются на их периферии и могут иметь клиновидную или округлую форму, что может быть ошибочно расценено как тромбоэмболия легочной артерии или злокачественное новообразование.

Биопсия
В связи с потенциально возможными многочисленными состояниями, имитирующими ГВ и несовершенством используемых методов выявления АНЦА (см. следующий раздел — тестирование на АНЦА) для подтверждения диагноза ГВ требуется биопсия пораженного органа. Среди органов, поражение которых обычно происходит при ГВ, наиболее часто проводят биопсию следующих тканей (в порядке убывания): легких, почек и верхних дыхательных путей (носа или его пазух). При ГВ зоны некроза тканей часто настолько обширны, что их иногда называют «географическим некрозом». При этом даже при наличии всех трех патологических признаков (гранулематозного воспаления, васкулита и некроза) диагноз ГВ требует тщательной интеграции с клинической симптоматикой, лабораторными и радиологическими данными. Также необходимо исключить кислотоустойчивые возбудители и патогенные грибы.
Далеко не во всех случаях достоверного ГВ результаты биопсии положительны. Это зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и частого присоединения инфекции. Так, полная диагностическая триада при биопсии верхних дыхательных путей (носа, придаточных пазух носа и подсвязочной области) определяется лишь в 15% случаев. Однако биопсия верхних дыхательных путей, как правило, безопаснее, чем легких или почек. При типичной симптоматике ГВ отрицательные результаты гистологического исследования не опровергают клинического диагноза. Но даже выявление нескольких признаков триады при био­псии носа или синусов подтверждает диагноз ГВ только при условии наличия других признаков заболевания.
Следует отметить, что при биопсии легкого (рис. 4) у больных с ГВ патологический процесс представлен наиболее полно, что связано с забором большего количества ткани.

granulematoz5.jpg

При ГВ лейкоцитокластический васкулит характеризуется возможным вовлечением артерий, вен и капилляров с наличием гранулемы или без нее. Некроз сосудов начинается со скопления нейтрофилов в стенке кровеносных сосудов ­(микроабсцессы), происходит перерождение тканей стенки сосуда с палисадообразным окружением из гистиоцитов. Слияние таких нейтрофильных микроабсцессов приводит к «географическим нек­розам». Однако результаты биопсии легкого далеко не всегда диагностически значимы, а тяжесть состояния больных может не позволить провести торакотомию; поэтому, предпочтение следует отдавать трансбронхиальной биопсии с исследованием слизистой оболочки бронхов при их поражении.
Данные биопсии почки при ГВ являются неспеци­фичными (результаты могут быть подобны другим формам аутоиммунного гломерулонеф­рита). Однако быстро прогрессирующий нефрит является показанием к проведению биопсии почки. Обычно наблюдается некротизирующий гломерулит или гломерулонефрит. Описаны случаи капиллярного некроза [25]. Пятилетняя выживаемость 18 больных с ГВ с быстропрогрессирующим гломерулонефритом составила 67% [26]. Таким образом, применение адекватной терапии даже у пациентов с быстро­прогрессирующим нефритом при ГВ является обнадеживающим.

Серологические методики выявления антинейтрофильных цитоплазматических антител
АНЦА представляют собой неоднородную группу антител, которые связываются с различными протеинами цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов. Продемонстрировано, что в качестве антигенов АНЦА выступает ряд ферментов, содержащихся в азурофильных гранулах нейтрофилов. Известны две главные разновидности этих антител (преобладающие по частоте среди больных с ГВ): ПР3-АНЦА и реже выявляемые — МПО-АНЦА. Выявление положительных результатов при исследовании на указанные АНЦА позволяет предположить диагноз. Однако титры этих антител зачастую слабо коррелируют с активностью заболевания и никогда не должны использоваться в качестве единственного метода оценки иммуносупрессивной терапии.
В настоящее время для выявления АНЦА широко используются методы иммунофлюоресценции и иммуноферментного анализа. В диагностике ГВ оба исследования являются взаимодополняющими и их применение рекомендуется при подозрении на это заболевание. Отрицательные тесты АНЦА не исключают диагноз ГВ. Однако следует учитывать, что до 10% пациентов с активным нелеченным генерализованным ГВ при тестировании на АНЦА имеют отрицательные результаты, а при ограниченном ГВ — в более чем 30% случаев АНЦА могут не определяться.
При флюоресцентной микроскопии для выявления АНЦА можно отметить несколько типов ­свечения цитоплазмы клеток. Выделяют два основных типа свечения АНЦА — цАНЦА и пАНЦА (рис. 5).

granulematoz6.jpg

Вместе с тем следует иметь в виду, что при ГВ отмечена низкая специфичность и низкое положительное прогностическое значение метода иммунофлюоресценции. Поэтому в диагностике ГВ недостаточно только определения типа свечения цАНЦА или пАНЦА. У пациентов с васкулитом установление типа свечения цАНЦА обычно (до 90%) соответствует выявлению (с помощью иммуноферментного анализа) ПР3-цАНЦА. Наличие как цАНЦА при иммунофлюоресцентном исследовании, так и ПР3-цАНЦА с помощью иммуноферментного анализа имеет высокое прогностическое значение при ГВ.
Большая часть сывороток, индуцирующих перинуклеарный тип иммунофлюоресценции, реа­гирует с МПО — основным микробицидным ферментом азурофильных гранул, генерирующим кислородные радикалы. МПО-АНЦА были впервые описаны у больных с идиопатическим быстро­прогрессирующим олигоиммунным гломерулонефритом с полулуниями, который представляет собой клиническую разновидность микроскопического полиангиита [27]. В отличие от ПР3-АНЦА, пАНЦА/МПО-АНЦА не обладают высокой специ­фичностью в диагностике какого-либо конкретного васкулита и выявляются при всех АНЦА-ассоциированных васкулитах и родственных им заболеваниях. МПО-АНЦА выявляют у большинства больных с идиопатическим некротизирующим васкулитом с полулуниями при микроскопическом полиангиите, а также при ГВ без антител к ПР3/цАНЦА.
Определение цАНЦА в качестве скринингового теста позволяет повысить выявляемость ГВ, особенно на ранней стадии, у пациентов с лимитированной и атипичной формами заболевания или перекрестными ангиитными синдромами, а также верифицировать диагноз у некоторых больных с почечной недостаточностью, находящихся на ­гемодиализе. При АНЦА-васкулитах ­рекомендуется серийное исследование АНЦА. Персистенция цАНЦА в стадии ремиссии у больных с ГВ требует более длительного (до 5 лет) применения иммуносупрессивных препаратов.
Вместе с тем было бы ошибкой ставить знак равенства между положительным тестом на АНЦА и диагнозом ГВ, не выполнив дальнейших серологических и гистологических исследований [28]. АНЦA могут присутствовать не только при васкулитах. Их выявляли в сыворотке крови пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, а также у здоровых родственников этих больных [29] и в сыворотке крови пациентов с бактериальным эндокардитом [30], рецидивирующим полихондритом, ревматоидным артритом и системной красной волчанкой [31]. Определенную роль в индукции образования АНЦА и патогенезе васкулитов могут играть лекарственные препараты: пропилтиоурацил и гидралазин. Имеются указания на возможное воздействие пеницилламина, аллопуринола и сульфасалазина, антибиотиков, антиконвульсантов, наркотических препаратов и др. [32]. Описано несколько случаев выявления АНЦА при холестериновой эмболии [33], постстрептококковом гломерулонефрите и тромбоэмболии легочной артерии [34].
Общепринято выделять три периода в течении ГВ:
начало заболевания: локальные изменения верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз;
период генерализации: поражение внутренних органов, в первую очередь легких и почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит);
терминальный: развитие почечной и/или легочно-­сердечной недостаточности.
В США применяются классификационные критерии диагностики ГВ, предложенные Амери­кан­ской коллегией ревматологов. Диагноз ГВ основывается на выявленных признаках васкулита при наличии хотя бы двух из четырех нижеперечисленных критериев.
Важными диагностическими критериями ГВ являются [36]:
1) язвенно-некротический ринит, синусит (гнойно-­кровянистые выделения из носа, сухие корки, носовые кровотечения);
2) разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, верхнечелюстной пазухи, орбиты, седловидная деформация носа;
3) инфильтраты с распадом в легких (кашель, одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье, легочное кровотечение);
4) быстропрогрессирующий гломерулонефрит (протеинурия, микрогематурия, нарушение функции почек);
5) антитела к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови, прежде всего цАНЦА и ПР3/цАНЦА.
В рекомендациях Европейской антиревматической лиги по ведению больных с васкулитами подчеркивается, что исследование антител к цитоплазме нейтрофилов (как с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции, так и посредством иммуноферментного анализа) следует проводить в соответствии с клинической ситуацией (класс рекомендаций — А, уровень доказательности — І). Положительные данные биопсии играют важную роль в подтверждении диагноза васкулита. В случае подозрения на васкулит данное исследование рекомендуется выполнять как для подтверждения диагноза, так и для последующей оценки больных с этим заболеванием (класс рекомендаций — С, уровень доказательности — ІІІ). При каждом амбулаторном осмотре больного с васкулитом клиническое обследование следует выполнять в определенной последовательности, включая общий анализ мочи и другие основные лабораторные тесты (класс рекомендаций — С, уровень доказательности — ІІІ). Такой подход позволяет не только мониторировать течение заболевания, но и вносить корректировки в тактику лечения пациента, включая раннее выявление побочных эффектов иммуносупрессивной терапии.

Критерии диагностики ГВ Американской коллегии ревматологов [35]
1. Воспаление носа и ротовой полости
Развитие болезненных или безболезненных язв полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа
2. Патологические изменения на рентгенограмме легких
Наличие на рентгенограмме легких узелков, фиксированных инфильтратов или полостей распада
3. Изменение мочевого осадка
Микрогематурия (> 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры
4. Гранулематозное воспаление при биопсии
Гистологические изменения в виде гранулематозного воспаления в пределах сосудистой стенки артерии или в периваскулярной или экстравазальной области (артерий или артериол)
Требуемое количество критериев: 2
Чувствительность: 88,2%
Специфичность: 92%

Прогноз при ГВ не совсем благоприятный: в случае поздней диагностики больные умирают в течение первого года от легочно-сердечной и почечной недостаточности, инфекционных осложнений. При генерализованной форме смерть больных наступает в течение 5 мес [37]. Принято считать, что прогноз ГВ кардинально изменился после введения в практику терапии комбинации глюкокортикоидов и циклофосфана [24]. При лечении циклофосфаном и глюкокортикоидами 4-летняя выживаемость составляет 93% [38]. В исследовании С.В. Клименко [11] у 15% больных продолжительность жизни после установления диагноза ГВ составляет от 15 до 26 лет. В отдельных испытаниях показано, что продолжительность жизни больных с ГВ на сегодня может составлять до 20 лет и более [3]. Применяемое в настоящее время лечение не позволяет достичь полного выздоровления больных. Осложнения, обусловленные длительным применением циклофосфана (в первую очередь тяжелые инфекции, геморрагический цистит и токсический гепатит), могут быть одной из возможных причин смерти больных с ГВ [11].

Клиническое наблюдение
Больная Ю., 37 лет, госпитализирована в ревматологическое отделение городской больницы № 28 г. Харькова с жалобами на выраженную общую слабость, быструю утомляемость, периодические ознобы с повышением температуры тела до 38 °С, одышку и учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке, кровянистые выделения из носа, повышенное образование корок в носу, головную боль, головокружение, периодически тупую боль в поясничной области.
Считает себя больной с апреля 2008 г., когда без видимых причин появилась заложенность носа, кровянистые выделения, повышенное образование корок в носу. Дважды в 2008 г. лечилась в стационаре по месту жительства по поводу под­острого риносинусита, энцефалопатии, вегетососудистой дистонии; затем в августе–сентябре 2008 г. — в ЛОР-отделении; диагноз — острый риносинусит. 28 ноября 2008 г. при КТ органов грудной клетки выявлены полиморфные очаговоинфильтративные и гранулематозные очаги, местами с распадом, участок поствоспалительного фиброза, установлен диагноз — ГВ, назначен метилпреднизолон, азатиоприн. Состоит на «Д» учете, ежегодно — стационарное лечение в ревматологическом отделении городской больницы № 28. Настоящее ухудшение — около 3 нед на фоне перемены погоды. Амбулаторное лечение неэффективно.
Анамнез жизни: острые респираторные заболевания, ангины, хронический пиелонефрит, мочекаменный диатез (по данным ультразвукового исследования). Вредные привычки отрицает. При госпитализации: состояние средней тяжести, питание достаточное, «кушингоидная» конституция, стрии багрового цвета в области подмышек, кожные покровы и слизистые оболочки обычной окраски, сухость кожи. Периферические лимфатические узлы не пальпируются, щитовидная железа не увеличена. Молочные железы без особенностей. Аускультативно над легкими жесткое дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 22 в мин. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Сердце — сокращения ритмичны, ослаблен I тон на верхушке. Артериальное давление — 110/60 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений равна пульсу (98 уд./мин). Язык влажный, при пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень на 1 см выступает из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии. Пастозность лица, голеней, стоп. Стул и диурез в норме.
Данные дополнительных методов исследования. В крови: эритроциты — 4,5 ? 1012/л, гемоглобин — 122 г/л, тромбоциты — 425,0 Г/л, лейкоциты — 11,0 ? 109/л, эозинофилы — 1%, палочкоядерные — 2%, сегментоядерные — 65%, лимфоциты — 21%, моноциты — 11%, СОЭ — 29 мм/ч. Анализ мочи и биохимические показатели без патологических изменений.
При КТ органов грудной клетки: по сравнению с данными за 2010 г. отмечается отрицательная динамика в виде появления в S6 правого легкого на месте ранее описанных изменений образования мягкотканной плотности размерами до 42 ? 34 мм с нечеткими лучистыми контурами с полостью распада до 24 ? 10 мм, в прилежащих отделах также выявляются группы очаговых образований. Кроме того, отмечается отрицательная динамика в субплевральном отделе S9 левого легкого в виде появления аналогичного образования размерами до 21 ? 20 мм и в S10 левого легкого — до 21 ? 12 мм без полостей распада. В остальном данные прежние. Консультирована фтизиатром и ЛОРом.
Функция внешнего дыхания: нарушений вентиляции легких нет. Объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) — 85,73%; ОФВ1% — 87,04%. Жизненная емкость легких на вдохе — 92,08%.
Реовазография: интенсивность пульсового крове­наполнения нижних конечностей снижена, тонус сосудов снижен, венозный отток не нарушен. Интенсивность пульсового кровенаполнения верхних конечностей снижена, тонус сосудов: крупных — повышен, мелких — в норме, венозный отток — в норме.
С учетом перечисленных данных был установлен клинический диагноз — гранулематозный системный васкулит (болезнь Вегенера), хроническое течение, активность II ст., с поражением кожи (трофические изменения), легких (прогрессирующие инфильтраты с полостями распада), почек (нефропатия, хроническая почечная недостаточность 0 ст.). Медикаментозный синдром Иценко — Кушинга.
В стационаре назначено: метилпреднизолон в дозе 12 мг/сут, азатиоприн — 50 мг 2 раза в сутки, препарат кальция — 1 таблетка 2 раза в сутки, омепразол — 20 мг, дипиридамол — 25 мг 4 раза в сутки, пентоксифиллин. На фоне проводимой терапии уменьшилась общая слабость и головная боль.
Таким образом, ранняя диагностика ГВ и быстрое начало лечения, направленное на предупреждение необратимых изменений органов, имеют важное значение. Так, одновременное выявление у одного пациента признаков патологии легких и почек требует исключения ГВ или микроскопического полиангиита, а рецидив синусита или среднего отита у взрослых пациентов среднего возраста, особенно резистентных к ­антибактериальной ­терапии, должен вызывать подозрение на ГВ. Знание направлений диагностического поиска крайне важно для врачей различного профиля, поскольку ранняя диагностика ГВ и дальнейшее правильное ведение пациентов с этим заболеванием оказывают существенное влияние на его прогноз.

Литература
1. Mukhtyar C., Guilevin L., Cid M.C. et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis // Ann. Rheum. Dis. — 2009; 3: 310–317.
2. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Баранов А.А. и др. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (гранулематоз Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек // Терапевт. арх. — 1996; 68 (6): 50–52.
3. Koldingsnes W., Nossent H. Epidemiology of Wegener’s granulomatosis in northern Norway // Arthr. Rheum. — 2000; 43: 2481–2487.
4. Ball G.V., Bridges Jr.S.L. Ed Vasculitis. — New York: Oxford University Press, 2002: 1–4, 34–45.
5. Hunder G.G., Arend W.P., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis // Arthr. Rheum. — 1990; 33: 1065–1067.
6. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference // Arthr. Rheum. — 1994; 37: 187–192.
7. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.И. Васкулиты и васкулопатии. — Ярославль: Верхняя Волга, 1999: 9, 35–37.
8. Haynes B.E. Vasculitis: pathogenic mechanisms of vessel damage. In: Inflammation: basic principles and clinical correlates, 2nd edition (ed J.I. Gallin and L.M.S.R. Golgstein). — New York: Raven Press, 1992: 921–941.
9. Lane S.E., Watts R., Scott D.G.I. Epidemiology of syste­mic vasculitis // Curr. Rheum. Rep. — August 2005; 7: 270–275
10. Watts R.A., Lane S.E., Koldingsnes W. et al. Epidemiology of vasculitis in Europe // Ann. Rheum. Dis. — December 2001; 60 (12): 1156–1157
11. Клименко С.В. Гранулематоз Вегенера: клинические особенности современного течения, прогностические факторы, исходы // Автореферат … канд. мед. наук. — 2006: 20 с.
12. Savige J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases: a review of the clinical and laboratory features / J. Savige // Kidney Int. — 2000; 57: 846–862.
13. Csernok E. A critical evaluation of commercial immunoassays for antineutrophil cytoplasmic antibodies directed against proteinase 3 and myeloperoxidase in Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis / E. Csernok // Rheumatology (Oxford). — 2002; 41 (11): 1313–1317.
14. Finkielman J.D., Lee A.S., Hummel A.M. et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener’s Granulomatosis // Am. J. Med. — July 2007; 120: 643.e9–14.
15. Stegeman C.A., Tervaert J.W., Sluiter W.J. et al. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis // Ann. Intern. Med. — January 1994; 120 (1): 12–17.
16. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R. et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis // N. Engl. J. Med. — July 15 2010; 363 (3): 221–232.
17. Kallenberg CGM. Pathogenesis of PR3-ANCA associated vasculitis // J. Autoimmun. — February–March 2008; 30: 29–36.
18. Kallenberg C.G.M. Pathophysiology of ANCA-associated small vessel vasculitis // Curr. Rheumatol. Rep. — December 2010; 12 (6): 399–405.
19. Xiao H., Heeringa P., Liu Z. et al. The role of neutrophils in the induction of glomerulonephritis by anti-myeloperoxidase antibodies // Am. J. Pathol. — July 2005; 167 (1): 39–45.
20. Kallenberg C.G.M., Tervaert J.W.C. What is new in systemic vasculitis? (A report from the 9-th International Vasculitis/ANCA Workshop) // Ann. Rheum. Dis. — 2000; 59 (11): 924–925.
21. Kain R., Exner M., Brandes R. et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis // Nat. Med. — October 2008; 14 (10): 1088–1096.
22. Spagnolo P., Richeldi L., DuBois R.M. Environmental triggers and susceptibility factors in idiopathic granulomatous diseases // Semin. Respir. Crit. Care Med. — December 2008; 29: 610–619.
23. Hogan S.L., Cooper G.S., Savitz D.A. et al. Association of silica exposure with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody small-vessel vasculitis: a population-based, case-control study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — March 2007; 2 (2): 290–299.
24. Fauci A.S. et al. Wegener granulomatosis. Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years // Ann. Intern. Med. — 1983; 98: 76.
25. Watanabe T., Nagafuchi Y., Yoshikawa Y. et al. // Hum. Pathol. — Junе 1983; 14 (6): 551–557.
26. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Макарьянц М.Л. Быстропрогрессирующий нефрит при гранулематозе Вегенера // Br. J. Rheumatol. — 1996; 35: 1150–1153.
27. Falk R.J., Jennette J.C. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis // N. Engl. J. Med. — 1988; 318: 1651–1657.
28. Shafiei K., Luther E., Archie M. et al. Wegener’s Granulomatosis: Case Report and Brief Literary Review // JABFP. — 2003; 16 (6): 555–559.
29. Mareen P., Van De Walle S., Bernaert P. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and small vessel vasculitis // Acta Clin. Belg. — 2003; 58 (3): 193–200.
30. Choi H.K., Lamprecht P., Niles J.L. et al. Subacute bacterial endocarditis with positive cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies and antiproteinase 3 antibodies // Arthr. Rheum. — 2000; 43: 226–231.
31. Geffriaud-Ricouard C., Noel L.H., Chauveau D. et al. Clinical spectrum associated with ANCA of defined antigen specificities in 98 selected patients // Clin. Nephrol. — 1993; 39 (3): 125–136.
32. Choi H.K., Merkel P.A, Niles J.L. ANCA-positive vasculitis associated with allopurinol therapy // Clin. Exp. Rheumatol. — 1998; 16: 743–744.
33. Delen S., Boonen A., Landewe R. et al. An unusual case of ANCA positive disease // Ann. Rheum. Dis. — 2003; 62: 780–881.
34. Brijker F., Magee C.C., Cohen Tervaert J.W. et al. Outcome analysis of patients with vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies // Clin. Nephrol. — 1999; 52 (6): 344–351.
35. Laevitt R.Y., Fauci A.S., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990; criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis // Arthr. Rheum. — 1990; 33: 1101–1107.
36. Гринштейн Ю.И. Васкулиты. — Красноярск: ИПК «Платина», 2001: 2–4.
37. Казимирко В.К., Иваницкая Л.Н., Кутовой В.В. и др. Лечение гранулематозных васкулитов (лекция) // Сімейна медицина. — 2010; 1:12–18.
38. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.). Системные васкулиты. В кн.: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей. — М.: Литтерра, 2003. — 507 с.
Поделиться с друзьями: