Разделы: Инсульт |

Роль антигипертензивной терапии в первичной профилактике инсульта

Roberta Ravenni 1, Joe F. Jabre 2, Edoardo Casiglia 3, Alberto Mazza 1
Введение
Инсульт является ведущей причиной смертности и инвалидизации населения во всем мире, требующей огромных финансовых затрат [1]. Ожидается, что час­тота инсульта значительно повысится в течение следующих двух десятилетий, в частности в Европейском cоюзе, где к 2025 г. количество инсультов увеличится до 1,5 млн случаев [2]. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в последние десятилетия, определенно свидетельствуют о том, что артериальная гипертензия (АГ) является основным фактором риска возникновения инсульта [3, 4], и развитие его фатальных осложнений напрямую связано со степенью повышения артериального давления (АД) [5].
Тем не менее другие доказательства указывают на то, что риск развития инсульта, связанный с высоким АД, является модифицируемым и может быть существенно снижен посредством оптимальной антигипертензивной терапии и контроля АД [6]. Относительно профилактики инсульта очень важно помнить то, что раннее прекращение антигипертензивного лечения связано с повышением риска развития инсульта на 30% [7]. В связи с этим антигипертензивные препараты всех классов могут быть эффективны в профилактике инсульта, однако некоторые из них могут обладать церебропротективными свойствами независимо от снижения АД [6].
В данной статье рассматривается роль АГ как фактора риска развития инсульта, а также приводятся новые данные о применении антигипертензивной терапии для первичной профилактики инсульта, а также исследуется анализ потенциальной эффективности терапии комбинациями препаратов в фиксированных дозах для профилактики инсульта.

Артериальная гипертензия и риск развития инсульта
Около 54% инсультов во всем мире возникают вследствие повышения АД независимо от пола и возраста [4], поэтому пациенты с АГ чаще подвержены инсульту (в 3/4 случаях), чем лица с нормальным АД [8]. В частности, было установлено, что повышение сис­толического АД на 2 мм рт. ст. у лиц среднего возраста связано с повышением риска развития инсульта на 10% [9]. Кроме того, наблюдается прямая, постоянная и независимая взаимосвязь между АД и риском развития первого инсульта, причем этот риск повышается, начиная с показателя АД > 115/75 мм рт. ст. [5].
Многие исследователи установили различное влияние систолического и диастолического компонентов АД на риск цереброваскулярных осложнений, особенно когда умеренно повышенное диастолическое АД сочетается с высокими показателями систолического. В такой ситуации отмечается увеличение пульсирующего компонента АД (пульсовое давление — ПД). Повышение ПД — это возрастной симп­том [10] и считается, что ПД является показателем ригидности больших артерий [11]. Высокое ПД связано с более высокой частотой возникновения стеноза сонной артерии [12, 13] и снижения мозгового кровотока [14, 15]. Данный симптом признан независимым предиктором смерти от инсульта [16, 17], как правило, у лиц пожилого возраста [18]. В частности, повышение ПД на 10 мм рт. ст. связано с повышением риска развития инсульта на 11% [19]. Повышение систолического и снижение диастолического АД приводит к высокой распространенности изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ), которая определяется при систолическом АД ≥ 140 мм рт. ст. и диастолическом АД < 90 мм рт. ст. ИСАГ является самой распространенной формой АГ у лиц пожилого возраста и основным фактором риска развития инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний [20]. Результаты крупномасштабных плацебо-контроли­руемых клинических исследований продемонстрировали эффективность профилактики инсульта у пациентов пожилого возраста посредством лечения ИСАГ [21, 22]. Однако исследования Langer и соавторов [23] и Benetos с коллегами [24] показали, что смертность от инсульта среди лиц с леченной АГ выше, если преобладает снижение диастолического АД. Низкий уровень диастолического АД был связан с увеличением количества коронарных событий — этот симптом известен как эффект J-образной кривой [25]. Важно ­отметить, что подобная связь не наблюдалась у пациентов с инсультом и не отмечалась среди лиц, ­которым ­проводили коронарную ­реваскуляризацию [26]. В отличие от сердца, мозг очень редко подвержен эффекту J-образной кривой, так как саморегуляция мозгового кровотока в основном зависит от систолического АД [27]. Это было подтверждено результатами исследования ONTARGET, где эффект J-образной кривой не распространялся на развитие инсульта [28]. Предположение «чем ниже систолическое АД, тем ниже риск развития инсульта» оказалось правильным, что было подтверждено в метаанализе Staessen и соавторов [29], которые выявили, что у леченных и нелеченных пациентов пожилого возраста с ИСАГ низкий уровень систолического АД был тесно связан с более эффективной профилактикой инсульта.

Значение целевого артериального давления в первичной профилактике инсульта
Несмотря на неопровержимые доказательства того, что АГ представляет собой главный фактор риска развития инсульта, никаких рандомизированных клинических испытаний, целью которых было определение роли целевого АД в разрезе эффективной первичной профилактики инсульта, не проводилось [30]. В современных международных руководствах рекомендуется оптимальное целевое систолическое/­диастолическое АД < 140/< 90 мм рт. ст. в общей популяции и < 130/< 80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом и патологией почек [31, 32]. Точно неизвестно дают ли более низкие показатели АД дополнительные преимущества в первичной профилактике инсульта. В исследовании HOT не наблюдалось различий в частоте инсульта между группами пациентов с АГ со средними показателями диастолического АД 85,2; 83,2 или 81,1 мм рт. ст. [34]. Исследования с участием пациентов с ИСАГ не проводили. Наконец, по результатам испытания HYVET [35] было показано, что антигипертензивная терапия также эффективна у пациентов пожилого и старческого возраста (старше 80 лет), то есть в той когорте больных, которая обычно исключается из большинства других исследований. Первичной конечной точкой исследования HYVET был инсульт со смертельным или несмертельным исходом. По результатам 2-летнего наблюдения, активное лечение было связано с уменьшением частоты всех инсультов на 30% и снижением смертности от тяжелого инсульта на 39%. Большее снижение риска развития инсульта наблюдалось при достижении целевого АД < 150/< 80 мм рт. ст. у пациентов в возрасте старше 80 лет, однако эффективность дальнейшего снижения АД еще предстоит установить.

Доказательства эффективности блокады ренин-ангиотензиновой системы
У лиц с АГ ренин-ангиотензиновая система (РАС) связана с риском развития инсульта [36, 37]. Таким образом, было высказано предположение, что блокада РАС обеспечивает нейропротекторный эффект. В литературе описано разнообразное влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) на первичную профилактику инсульта. В исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) рамиприл снижал риск развития всех инсультов на 32%, а фатального — на 61% по сравнению с плацебо [38]. Напротив, в Captopril Prevention Project было показано, что фатальный и нефатальный инсульты чаще отмечались среди пациентов группы каптоприла, чем после стандартной терапии [39]. В испытании ALLHAT лизиноприл был менее эффективен в профилактике инсульта, чем диуретики [40]. Как следствие, значение иАПФ — как средств первичной профилактики инсульта — еще не полностью подтверждено. С другой стороны, было достоверно установлено, что снижение отрицательных эффектов ангиотензина на мозговое кровообращение с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) обладает нейропротекторным действием через дополнительную активацию АТ2-рецепторов (см. ниже). Эти данные получены в результате крупных клинических испытаний. В исследовании LIFE, в котором наблюдали за больными с АГ с гипертрофией левого желудочка, лозартан значительно снижал частоту фатальных и нефатальных инсультов на 25% [41]. В испытании SCOPE лечение на основе кандесартана уменьшило количество нефатальных инсультов на 30% и всех инсультов на 24% у пациентов пожилого возраста по сравнению с плацебо [42]. В исследовании JIKEI Heart у пациентов с АГ, принимавших валсартан, было отмечено значительное снижение риска развитие инсульта по сравнению с теми, кто не принимал БРА [43]. Валсартан и другие БРА снижают риск развития инсульта в рамках его первичной профилактики в большей мере, чем плацебо. Этот результат был подтвержден в метаанализе данных примерно 50 тыс. пациентов, где терапия БРА была связана со значительным снижением риска развития инсульта (~ 8%) по сравнению с лечением иАПФ [44].
В заключении хочется отметить, что описанные преимущества БРА скорее связаны с фармакологической группой, чем с отдельным препаратом, и, обобщив, можно сделать вывод, что все БРА могут применяться для первичной профилактики инсульта.

Доказательства эффективности блокаторов кальциевых каналов
В различных исследованиях сравнивали эффективность блокаторов кальциевых каналов (БКК) с плацебо или активным лечением для предотвращения эпизодов инсульта [45–47]. В частности, лечение на основе нитрендипина снижало частоту фатальных и нефатальных инсультов на 38% [48]. В исследовании ACTION нифедипин-GITS снижал риск инсульта и транзиторных ишемических атак на 30% по сравнению с плацебо у больных с АГ высокого кардиоваскулярного риска [49]. Также было показано, что антагонисты кальция обеспечивают лучшую защиту от фатальных и нефатальных инсультов, чем другие группы препаратов, такие как b-блокаторы, ­диуретики и иАПФ [50, 51]. Это было отмечено в ­метаанализе 4 исследований, где были показаны преимущества БКК над иАПФ [52]. В исследовании ASCOT амлодипин уменьшал количество фатальных и нефатальных инсультов лучше, чем атенолол (+ 23%) [53, 54]. Кроме того, риск инсульта при приеме амлодипина был статистически ниже по сравнению со всеми антигипертензивными препаратами, и БРА, в частности.

Доказательства эффективности диуретиков
Как известно из литературы лечение диуретиками, особенно тиазидными, снижает риск развития инсульта [55], в частности, у лиц пожилого возраста с ИСАГ. В исследовании Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) лечение хлорталидоном способствовало снижению частоты инсульта на 36% [56]. Результаты этого испытания подтвердили тот факт, что польза от антигипертензивной терапии сохранялась и у лиц с АГ в возрасте 80 лет и старше [57]. В другом метаанализе было выявлено, что лечение диуретиками эффективнее терапии иАПФ [58], особенно у лиц негроидной расы [40]. Тем не менее из-за их плохой переносимости и низкой эффективности в плане обратного развития (регресса) поражений органов-мишеней по сравнению с БРА, иАПФ и БКК, диуретики редко применяются в клинической практике для первичной профилактики инсульта в виде монотерапии.

Влияние на патофизиологию инсульта посредством блокады ренин-ангиотензиновой системы и терапии антагонистами кальция
Снижение АД само по себе является наиболее важным фактором, влияющим на снижение риска развития инсульта [59]. Это в значительной мере касается БКК [35]. Однако данный положительный эффект отчасти независим от снижения АД [54, 60]. Аналогичный результат был выявлен и при применении БРА, тем самым предполагая, что эти средства также имеют некоторые преимущества, не связанные с влиянием на АД. На экспериментальных моделях у животных было показано, что предварительная терапия с помощью БРА в субантигипертензивных дозах была более эффективной, чем лечение иАПФ относительно уменьшения размера инфаркта и неврологического дефицита после транзиторной фокальной ишемии [61].
Механизмы, посредством которых БКК и БРА способствовали предотвращению развития инсульта после снижения АД, неизвестны, хотя существует распространенное мнение, что эти антигипертензивные препараты оказывают свое протективное действие за счет торможения дальнейшего повреждения сосудов и сердца, связанного с АГ [62].
Увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) является независимым фактором риска развития инсульта [63] и достоверно установлено, что — ­несмотря на сопоставимое снижение АД — БКК уменьшают ТИМ больше, чем иАПФ [64]. В частности, это было установлено в исследовании INSIGHT, где у лиц с повышенным АД, которые получали нифедипин-GITS, наблюдали более выраженное уменьшение ТИМ, чем у тех, кто принимал диуретики [65].
Таким же образом терапия БРА приводит к более выраженному уменьшению ТИМ, чем лечение атенололом, несмотря на одинаковое влияние на АД. Данный эффект может быть связан с повышением образования оксида азота и уменьшением окислительного стресса [66, 67]. Изменения центрального аортального давления, а не периферического АД могут объяснить некоторые различия в эффектах БКК и других антигипертензивных препаратов. В исследовании CAFE, несмотря на сопоставимые показатели АД, измеряемого в области плеча, терапия амлодипином снижала центральное систолическое АД в большей степени, чем лечение атенололом [68]. Было высказано предположение, что частота сердечных сокращений является основным фактором, определяющим различия между центральным и плечевым АД, и может быть причиной менее эффективного снижения цент­рального АД атенололом. Как следствие, воздействие на центральное АД и частоту сердечных сокращений может объяснить некоторые различия в частоте инсульта на фоне терапии атенололом и амлодипином.
Увеличение массы левого желудочка — это независимый фактор риска развития инсульта [6]. В метаанализе сообщалось, что БКК и БРА снижали индекс массы левого желудочка на 11 и 13% соответственно [69].
Существует доказательство того, что антигипертензивная терапия БРА и иАПФ предотвращает развитие неклапанной фибрилляции предсердий — состояние, которое часто отмечается у лиц с АГ и связано с 5-кратным повышением риска развития эмболического инсульта [70]. Блокада РАС снижает частоту инсульта на 51% у пациентов с впервые выявленной фибрилляцией предсердий [71].

Потенциальная польза комбинированной терапии в фиксированных дозах
Несмотря на широкий спектр антигипертензивных препаратов, почти у 2/3 лиц с АГ целевое АД, рекомендуемое действующими руководствами Европейского общества по гипертензии (EHS) и Европейской ассоциации кардиологов (ESC) по ведению пациентов с АГ и плохо контролируемым АД, не достигается [62]. Как следствие, у таких пациентов остается высокий риск развития фатального инсульта, и эффективное лечение таким больным просто необходимо. Недостаточный контроль АД часто связан с плохим комплайенсом и ассоциирован со значительным ущербом для здоровья и экономическими затратами. Многочисленные клинические испытания показали, что большинству пациентов требуется прием не менее двух антигипертензивных препаратов для достижения адекватного контроля АД и связанного с ним значительного снижения риска развития инсульта и смертности от этого заболевания. Комбинированная терапия с применением двух препаратов с различными механизмами действия позволяет добиться большей эффективности и лучше переносится, чем лечение одним препаратом. Более того, назначение комбинации в фиксированных дозах, имеет и другие преимущества такие, как например, повышение приверженности к лечению и снижению расходов на лечение. Достоверно установлена высокая эффективность и переносимость терапии в фиксированных дозах БКК с иАПФ или БРА, и эта комбинация рекомендуется в пересмотренных рекомендациях ESH/ESC в качестве терапии выбора пациентам с АГ высокого риска [31]. В клинических испытаниях было показано, что комбинации препаратов в фиксированных дозах нормализуют АД лучше, чем любой препарат в качестве монотерапии, а при сравнении с назначением только антигипертензивных препаратов, комбинированная терапия сопровождается одинаковой или более высокой эффективностью и эквивалентной или улучшенной переносимостью. Таким образом, фиксированные комбинации имеют большой потенциал как для снижения риска развития инсульта, так и для снижения немедикаментозных медицинских расходов, связанных с АГ.

Прямой нейропротекторный эффект антигипертензивных препаратов
Как было упомянуто выше, блокада РАС имеет определенное нейропротекторное действие. Это предположение особенно убедительно для препаратов группы БРА, так как ангиотензин II обусловливает гипертрофию сосудов мозга и их ремоделирование, снижает эндотелийзависимую релаксацию сосудов и разрушает гематоэнцефалический барьер [36]. Эти пре­имущества можно объяснить исходя из свойств двух рецепторов ангиотензина II [76, 77]. Рецепторы AT1, представленные в различных тканях, вызывают сужение со­судов, задержку натрия и воды, пролиферацию гладких мышц и повреждение эндотелия сосудов. В то время как рецепторы AT2 типа, экспрессируемые в тканях плода и активирующиеся в ишемизированной ткани мозга, модулируют активность рецепторов 1-го типа (AT1), уменьшая воспаление и апоптоз нейронов, и способствуют вазодилатации, тем самым оказывая нейропротекторное действие.
Существует ряд доказательств, что терапия БРА позволяет достичь большего снижения риска развития инсульта, чем диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия, иАПФ и b-блокаторы, несмотря на аналогичное снижение АД [78]. Это было продемонстрировано в исследованиях по сравнению лозартана с атенололом [41], кандесартана с гидрохлортиазидом [42] и эпросартана с нитрендипином [79], в которых риск развития инсульта был низким. Тем не менее в исследовании ONTARGET не удалось доказать более значительного снижения риска развития инсульта при применении телмисартана по сравнению с рамиприлом [28]. Кроме того, БКК и БРА обладают независимым от АД влиянием на течение инсульта, показанное на моделях у животных, вероятно, вследствие уменьшения воспаления в микрососудах мозга [80], защиты мозгового кровообращения (улучшая саморегуляцию мозгового кровотока) и уменьшения образования супероксида [81, 82]. Однако эти данные следует с осторожностью экстраполировать на людей, так как эти механизмы досконально не изучены.

Выводы
АГ остается самым важным установленным и модифицируемым классическим сосудистым фактором риска развития инсульта. Антигипертензивная терапия — наиболее эффективная стратегия профилактики инсульта и поражения органов-мишеней у лиц с АГ. Снижение АД, как правило, более важная задача, чем выбор специфических препаратов, однако некоторые классы антигипертензивных средств обладают прямыми нейропротекторными преимуществами: блокаторы РАС, БКК и тиазидные диуретики представляют собой три класса наиболее эффективных средств относительно первичной профилактики инсульта. Применение комбинации этих препаратов в фиксированных дозах может увеличить приверженность пациента к лечению и сохранить эффект антигипертензивной терапии на более длительное время. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки нейропротекторного эффекта терапии фиксированными комбинациями в рамках первичной профилактики инсульта [83].

Литература
1. Tu J.V. Reducing the global burden of stroke: INTERSTROKE // Lancet. — 2010; 376: 74–75.
2. Truelsen T., Piechowski-Jo wiak B., Bonita R. et al. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data // Eur. J. Neurol. — 2006; 13: 581–598.
3. D’Agostino R.B., Wolf P.A., Belanger A.J. et al. Stroke risk profile: adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study // Stroke. — 1994; 25: 40–43.
4. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Rodgers A. International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001 // Lancet. — 2008; 371: 1513–1518.
5. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Prospective Studies Collaboration // Lancet. — 2002; 360: 1903–1913.
6. Grassi G., Quarti-Trevano F., Dell’oro R. et al. Antihypertensive treatment and stroke prevention: from recent metaanalyses to the PRoFESS trial // Curr. Hypertens. Rep. — 2009; 11: 265–270.
7. Breekveldt-Postma N.S., Penning-van Beest F.J., Siiskonen S.J. et al. The effect of discontinuation of antihypertensives on the risk of acute myocardial infarction and stroke // Curr. Med. Res. Opin. — 2008; 24: 121–127.
8. Gorelick P.B. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE // Lancet Neurol. — 2002; 1: 149–156.
9. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. // Lancet. — 2002; 14; 360: 1903–1913.
10. Safar M.E. Pulse pressure in essential hypertension: a haemodynamic study // J. Hypertens. — 1987; 5: 213–218.

Полный список литературы, включающий 83 пункта, находится в редакции.

Статья печатается в сокращении. Neurology International 2011; 3: e12.

Перевод подготовил Евгений Нагорный

1 Santa Maria della Misericordia Hospital, Rovigo, Italy;
2 Boston University School of Medicine, Massachusetts, USA;
3 University of Padova.
Поделиться с друзьями: