Разделы: Обзор |

Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции (продолжеие)

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет
Окончание. Начало читать здесь

Расстройство процессов утилизации субстрата, ведущее к перебоям в работе сердца при сердечной недостаточности (СН), может быть обусловлено нарушением захвата субстрата, его окисления или тем и другим. Кроме того, расстройство процессов утилизации субстрата может возникать и вследствие изменения соотношения жирных кислот (ЖК) (60–90%) и глюкозы (10–40%), используемых в синтезе аденозинтрифосфата (АТФ). Хотя данные исследований, посвященных изучению процессов утилизации субстрата при СН, весьма противоречивы, большинство из них все же свидетельствует о том, что на ранних стадиях СН утилизация ЖК не меняется или незначительно увеличивается [1, 2], однако при выраженной СН активность этого процесса резко снижается [3]. Данные по метаболизму глюкозы также неоднозначны, но многими исследованиями доказано, что уже на ранних стадиях СН его интенсивность начинает возрастать[4]. При прогрессировании СН кардиомиоциты приобретают резистентность к инсулину и утилизация глюкозы нарушается. Однако эти данные достаточно сложно интерпретировать, поскольку при СН в сыворотке крови повышается содержание свободных ЖК (СЖК), глюкозы и инсулина. Вследствие этого достаточно сложно отличить истинные нарушения обмена веществ в сердечной мышце от изменений, отражающих общий метаболический дисбаланс в организме [5].
Продемонстрировано, что при СН смещение мио­кардиального метаболизма с преимущественной утилизацией ЖК относительно окисления углеводов может улучшить сократительную функцию сердечной мышцы, способствуя замедлению прогрессирования СН и повышению выживаемости пациентов [6]. Точки терапевтического воздействия, прерывающего порочный круг, приводящий к развитию инсулинорезистентности при СН, представлены в таблице 1.

energeticheskiymetabolizmmiokardapro1.jp

Нейрогуморальные модуляторы
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). РААС играет важную роль в патогенезе СН. Установлено, что активность и экспрессия гена AПФ в миокарде, а также локальный синтез ангиотензина II и альдостерона повышаются при СН [8, 9]. Показано, что стойкая активация компонентов РААС способствует изменению сигнального пути инсулин/IGF-1 и образованию свободных радикалов кислорода (ROS), что ведет к эндотелиальной дисфункции, появлению резистентности к инсулину [10]. Так, длительная стимуляция альдостерона вызывает деградацию субстрата-1 инсулинового рецептора (insulin receptor substrate-1 — IRS-1) и возникновение инсулинорезистентности [11]. Кроме того, в популяции пациентов с СН повышение содержания альдостерона в плазме крови ассоциируется с инсулинорезистентностью [12]. Таким образом, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и ингибиторы минералокортикоидных рецепторов могут оказывать благоприятное влияние на метаболизм глюкозы и тем самым восстанавливать чувствительность тканей к инсулину [13]. Продемонстрировано, что у больных с СН иАПФ и антагонисты рецепторов ангио­тензина II значительно снижают заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа [14, 15]. При post hoc анализе установлено, что эналаприл предупреждает сахарный диабет у пациентов с инсулинорезистентностью (содержание глюкозы в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л) [14]. В эксперименте [16, 17] отмечены ­протективные ­эффекты иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II относительно b-клеток поджелудочной железы.
Избыточная адренергическая активность. Впервые повышение уровня норадреналина в плазме крови больных с СН описано Chidsey и соавторами в 1962 г. Установлена прямая корреляционная связь между повышенным содержанием норадреналина в плазме крови и степенью тяжести СН [18]. Причем наиболее высокие концентрации норадреналина наблюдались при тяжелой нелеченной СН, что позволило предположить его компенсаторную роль, направленную на поддержание артериального давления при прогрессирующей СН [19]. В эксперименте [19] у собак с хронической СН (ХСН) отмечено повышение содержания норадреналина в плазме крови и концентрации СЖК, инсулина и глюкозы, указывающих на значение адренергической активации в развитии инсулинорезистентности. Последующие исследования позволили установить, что при кратковременной стимуляции b-адренорецепторов увеличивается утилизация глюкозы и окисление глюкозы. Активация протеинкиназы А и Ca2+-кальмодулинзависимой киназы агонистом адренергических рецепторов адреналином приводит к быстрому повышению активности фосфофруктокиназы и протеинкиназы Akt [20]. Кроме того, адреналин также увеличивает поглощение ионов кальция митохондриями и активирует пируватдегидрогеназу и другие ферменты цикла трикарбоновых кислот. Длительное повышение содержания катехоламинов в крови (часто наблюдаемое у пациентов с СН) противодействует реализации эффектов инсулина, способствует липолизу и повышению уровня циркулирующих СЖК, развитию инсулинорезистентности [21]. Это действие частично опосредуется ингибированием по принципу отрицательной обратной связи либо рецепторов инсулина [20], либо IRS-1 [22].
b-Адреноблокаторы опосредованно ингибируют окисление СЖК. Продемонстрировано, что у пациентов с ХСН долговременная терапия b-адреноблокаторами улучшает выживаемость и функцию левого желудочка (ЛЖ) [23–26]. После лечения b-блокаторами с помощью неинвазивных исследований [27, 28] выявлено значительное снижение окислительного метаболизма и улучшение функции сердца у пациентов с ХСН. Причем последнее может быть результатом «переключения» утилизации субстратов с ЖК на глюкозу [28, 29]. Так, через 3 мес лечения метопрололом наблюдалось улучшение функции ЛЖ и усиление процессов утилизации глюкозы [30]. В то же время у пациентов с ХСН III функционального класса (NYHA) через 3 мес терапии карведилолом отмечено уменьшение утилизации сердцем СЖК на 57% [28]. При этом у 8 из 9 пациентов отмечена тенденция к увеличению утилизации глюкозы, не достигшая, однако, достоверных различий. С помощью позитронно-эмиссионной томографии с 11С-ацетатом установлено, что b-блокаторы также угнетают скорость окислительного метаболизма в миокарде. В проспективном исследовании [31] проведено прямое сравнение метаболических эффектов метопролола и карведилола у 11 больных с ХСН. Период наблюдения составил 4 мес. Гемодинамические эффекты препаратов были сопоставимы. Однако лечение карведилолом приводило к снижению уровня циркулирующих СЖК, уменьшению утилизации миокардом СЖК и увеличению утилизации глюкозы [25, 31]. Указанные изменения энергетического обмена миокарда могут быть потенциальным механизмом уменьшения потребления миокардом кислорода и повышения энергоэффективности, который вносит вклад в реализации положительных эффектов b-адреноблокаторов при лечении пациентов с СН.
Понимание того обстоятельства, что нарушение метаболизма кардиомиоцитов играет важную роль в патогенезе ХСН, предопределило развитие нового направления в лечении этого синдрома — миокардиальной цитопротекции. Соединения, оптимизирующие утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, получили название миокардиальных цитопротекторов. Метаболические лекарственные средства обладают двумя принципиальными особенностями, пренебрежение которыми может привести к потере их клинической эффективности. Во-первых, от их ­концентрации в соответствующих тканях зависят не только выраженность эффекта, но и само качество действия, то есть при значительном повышении в биологических средах концентрации таких веществ развиваются эффекты, не наблюдавшиеся при их физиологических концентрациях. Во-вторых, из-за определенной инертности метаболизма для получения соответствующего клинического эффекта обычно требуется достаточно длительное время. В большинстве клинических случаев метаболические средства играют вспомогательную роль, но если нарушения метаболизма являются основным патогенетическим механизмом, они становятся основой лечения [32]. Классификация метаболических препаратов по механизму действия представлена в таблице 2.

energeticheskiymetabolizmmiokardapro2.jp

Регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты
Одной их ранних стратегий модуляции метаболизма ЖК была стабилизация поступления ЖК и глюкозы к сердцу. В 1960-е годы вводится одно из первых фармакологических средств — ГИК-смесь для улучшения процессов энергообмена в сердечной мышце при остром инфаркте миокарда (ИМ) [34]. Применение ГИК-смеси приводило к увеличению потребления глюкозы, повышению синтеза гликогена, уменьшало высвобождение адипоцитами СЖК [35]. Так, в ранних экспериментальных исследованиях на моделях у животных с ИМ после инфузии ГИК-смеси установлено благоприятное воздействие на метаболизм миокарда наряду с уменьшением размера инфаркта и улучшением пост­ишемического восстановления [36]. В 1962 г. D. SodiPollares в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что применение ГИК-смеси улучшало раннюю выживаемость больных с острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС). Это же подтвердили более поздние проспективные рандомизированные исследования ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) [37] и GIPS-1 (Dutch Glucose-Insulin-Potassium Study 1) [38], в которых отмечено существенное снижение смертности больных, перенесших ИМ, на фоне введения ГИК-смеси. Однако в исследовании GIPS-2 [38] не отмечено преимуществ ГИК-смеси относительно смертности и размера ИМ [37, 38]. В крупномасштабном рандомизированном исследовании CREATE-ECLA (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation-Estudios Cardiologicos Latinoamerica) [39] по оценке влияния ГИК-смеси на смертность пациентов с острым ИМс подъемом сегмента ST польза ГИК-смеси не подтвердилась. В исследовании OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6), проводившемся в то же время, что и CREATE-ECLA, также была запланирована оценка эффективности инфузии ГИК-смеси у 8 тыс. пациентов с острым ИМ с ­подъемом сегмента ST. Однако после рандомизации 2748 участников применение ГИК-смеси было досрочно прекращено после опубликования результатов CREATE-ECLA. Данные исследования OASIS-6 подтвердили неэффективность данного вмешательства в течение первых 30 сут от начала заболевания и не отметили какой-либо пользы при дальнейшем наблюдении до 6 мес. Объединенные данные OASIS-6 и CREATE-ECLA также не выявили влияния ГИК-смеси на какую-либо важную клиническую конечную точку в течение 30 сут наблюдения. Более того, инфузия ГИК-смеси сопровождалась высоким уровнем смертности и комбинации смертности и СН в первые 3 сут испытания [40]. Терапия ГИК достоверно повышала концентрацию глюкозы и калия в крови в первые сутки, а также увеличивала нагрузку жидкостью, то есть отмечался положительный водный баланс. Установлено, что в группе лечения ГИК-смесью уровень гликемии, калия и состояние водного баланса были независимыми предикторами смертности в первые 3 сут терапии (р < 0,001). Отсутствие преимуществ и даже неблагоприятные эффекты ГИК-смеси могут быть объяснены следующим образом. Гипоксия блокирует включение пировиноградной кислоты в цикл Кребса; накапливаясь, она не окисляется, а превращается в молочную кислоту. Развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз и возникает ишемическое повреждение [41]. Гипергликемия — другое потенциально неблагоприятное влияние ГИК-терапии, при которой перегрузка глюкозой может усугубить ишемическое повреждение [34]. Кроме того, в большинстве исследований, включающих в курс лечения назначение ГИК-смеси, была выявлена существенная зависимость эффекта от дозы вводимого препарата, что, естественно, осложняло его применение.
b-Блокаторы (см. выше) и никотиновая кислота — часто назначаемые препараты при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. При приеме b-блокаторов отмечается улучшение сократимости ЛЖ [41], в то время, как никотиновая кислота назначается с целью реализации антиатерогенных свойств [42]. В то же время и b-блокаторы и никотиновая кислота уменьшают концентрацию циркулирующих ЖК. К развитию антиишемического эффекта приводит уменьшение липолиза и опосредованное торможение окисления ЖК в миокарде при увеличении утилизации глюкозы [42–44]. В клинических исследованиях у пациентов с ИБС и СН показано, что лечение и b-блокаторами, и никотиновой кислотой приводит к улучшению функции сердца без увеличения потребления кислорода [45, 46].

Терапия, влияющая на поступление жирных кислот
Кроме коррекции поступления субстратов к сердцу, более прямым направлением модуляции метаболизма ЖК является контроль доставки ЖК в митохондрии. Митохондриальное окисление длинноцепочечных ЖК последовательно осуществляют КПТ-1 наружной мембраны митохондрий и КПТ-2 [47]. Фермент КПТ-1 является мишенью группы лекарственных препаратов, известных как ингибиторы КПТ-1 (этомоксир, оксфеницин и пергексилин) [38]. Все три препарата ингибируют активность КПТ-1. Для этих лекарственных средств характерен сложный механизм действия, а общим свойством является частичное подавление утилизации ЖК и усиление процессов утилизации глюкозы [47]. В экспериментальных работах препараты увеличивали окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, улучшали функцию сердца после реперфузии [48]. В эксперименте продемонстрированы благоприятные эффекты этомоксира у животных. G.D. Lopaschuk и соавторы [49] показали, что этомоксир увеличивает окисление глюкозы и улучшает сердечную функцию, предохраняя сердце от ишемического и реперфузионного повреждения миокарда. В то же время, этомоксир индуцировал гипертрофию миокарда, что ограничивает клиническое изучение данной группы препаратов [50].
В эксперименте установлено, что в ишемизированных сердцах крыс этомоксир уменьшает потребление миокардом кислорода, поддерживает сократительную функцию ЛЖ [38]. Этомоксир достаточно хорошо изучен в экспериментальных работах. В то же время, клинические данные ограничены несколькими исследованиями. В открытом неконтролируемом исследовании, включавшем больных с ХСН II и III функционального класса отмечено, что этомоксир улучшает фракцию выброса ЛЖ, минутный объем сердца при максимальной физической нагрузке [51] и клинический статус пациентов. В то же время, исследование ERGO (Etomoxir for the Recovery of Glucose Oxidation) [52] было прекращено досрочно из-за наблюдаемой токсичности, связанной с необратимым влиянием на окисление ЖК [52]. Хотя исследования по этомоксиру касались лечения СН, его антиангинальные свойства еще предстоит оценить. Пергексилин появился в 1970-е годы в качестве антиангинального препарата, эффективного в отношении симптомов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке [53]. Продемонстрирована эффективность кратковременной терапии препаратом при лечении стенокардии и СН [38]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 56 пациентов с СН, 8-недельная терапия с добавлением пергексилина приводила к улучшению фракции выброса ЛЖ и максимального потребления кислорода (VО2 max) [38]. Предполагается, что пергексилину свойственны клинические преимущества, однако его ­применение в лечении сердечно-­сосудистых заболеваний и СН ограничено.
Другим подходом к ингибированию КПТ-1 и подавлению утилизации митохондриями ЖК является ингибирование малонил-КоА-декарбоксилазы (MCD), которая отвечает за деградацию ­малонил-КоА, ­мощного эндогенного обратимого ингибитора КПТ-1 [47]. Экспериментально установлено, что фармакологические ингибиторы малонил-КоА-­декарбоксилазы повышают содержание малонил-КоА в сердце, что опосредованно ингибирует КПТ-1 и уменьшает окисление ЖК [54]. W.C. Stanley и соавторы [55] показали, что ингибирование малонил-КоА-декарбоксилазы CBM-301940 ассоциируется с 4-кратным повышением концентрации малонил-КоА, снижением скорости окисления ЖК на 87%, а также уменьшением образования лактата на 50%. В исследовании J.R. Dyck и соавторов [54] у мышей с отключенным геном малонил-КоА-декарбоксилазы наблюдались более низкий уровень окисления ЖК, большее окисление глюкозы наряду с улучшением функции сердца во время и после ишемии. Эти данные позволяют предположить, что возможным направлением энергетической оптимизации метаболизма может быть ингибирование малонил-КоА-декарбоксилазы. Однако клинические исследования с использованием этого подхода не проводились.

Парциальные ингибиторы b-окисления жирных кислот или p-FOX-ингибиторы
Окисление СЖК подавляет митохондриальное окисление глюкозы. Следовательно, блокируя окисление СЖК, можно добиться значительной активации окисления глюкозы. Прямое ингибирование окисления ЖК может быть достигнуто посредством влияния на ферменты b-окисления ЖК, в частности ингибирования 3-КАТ в митохондриях ишемизированного миокарда. Подобное вмешательство ведет к уменьшению участия ЖК в энергообмене и образовании АТФ и увеличению применения для этих целей глюкозы, что сопровождается уменьшением потребления кислорода; уменьшением образования молочной кислоты и ионов водорода (уменьшение внутриклеточного ацидоза), при отсутствии изменений центральной гемодинамики и коронарного кровотока [56]. Это, в итоге, оптимизирует энергетический обмен функционирующего миокарда. Одним из наиболее изученных ингибиторов 3-КАТ является триметазидин. Этот препарат путем селективного ингибирования митохондриальной 3-КАТ и, возможно, КПТ-1 уменьшает окисление ЖК и стимулирует использование глюкозы [57]. Под действием триметазидина в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил-КоА, что в конечном итоге приводит к повышению продукции АТФ [58].
В исследовании TACT (The Trimetazidine in Angina Combination Therapy) назначение триметазидина дополнительно к нитратам пролонгированного действия или b-адреноблокаторам приводило к снижению частоты и продолжительности приступов стенокардии и увеличению продолжительности выполняемой физической нагрузки при велоэргометрии [59 В Кокрановском обзоре [60] проанализированы рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивался триметазидин с плацебо или другими антиангинальными препаратами у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Продемонстрировано, что триметазидин является эффективным средством для лечения стабильной стенокардии по сравнению с плацебо, как отдельно, так и в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами. Кроме того, в исследовании TRIMPOL II (Second Trimetazidine in Poland) триметазидин увеличивал объем выполненной работы, время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и развития симптомов стенокардии у пациентов, находящихся на лечении метопрололом, с выявлением преимуществ даже после чрескожного коронарного вмешательства [61].
В ряде исследований отмечено, что триметазидин оказывает благоприятное влияние на клиническое течение СН [62–65]. В метаанализе [66] 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 955 пациентов с ХСН, установлено, что назначение триметазидина улучшает функцию сердца при СН как ишемического, так и неишемического генеза, а также уменьшает выраженность клинической симптоматики. Более того, прием триметазидина ассоциируется с достоверным снижением смертности (относительный риск (ОР) 0,29 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,17 до 0,49; р < 0,01), а также частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (ОР 0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58; р < 0,01). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, которые должны прояснить ряд еще нерешенных вопросов.
Ранолазин — другой ингибитор b-окисления ЖК, недавно зарегистрирован в США для лечения стабильной стенокардии напряжения [67]. По химической структуре препарат имеет сходство с триметазидином, но по выраженности действия менее мощный, чем триметазидин. В эксперименте в условиях нормоксии и ишемии отмечено, что ранолазин существенно замедляет окисление ЖК, стимулируя окисление глюкозы [68]. И хотя механизм действия препарата окончательно не определен, терапевтические эффекты ранолазина на метаболизм могут быть результатом ингибирования 3-КАТ [38]. Наряду с частичной блокадой СЖК препарат стимулирует гликолиз, вызывает селективное ингибирование позднего натриевого потока, уменьшает индуцированную ишемией перегрузку клетки ­натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда [69]. Антиишемические свойства ранолазина продемонстрированы в многочисленных экспериментальных исследованиях [70, 71]. Препарат показал свою эффективность в лечении пациентов со стабильной стенокардией. Так, в исследовании MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) [72], включавшем больных со стабильной стенокардией напряжения, терапия ранолазином приводила к существенному увеличению длительности нагрузки и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. По данным исследования ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) [73], ранолазин по сравнению с плацебо существенно снижал частоту приступов стенокардии и уменьшал количество принимаемых таблеток нитроглицерина у пациентов, уже получавших максимально рекомендованную дозу. В эксперименте на модели СН у животных ранолазин повышал фракцию выброса без увеличения потребления кислорода [74]. Эффективность ранолазина у пациентов с СН не установлена.
Мельдоний — 3-(2,2,2-триметилгидразин) пропионат — это синтетический аналог g-бутиробетаина. Он ингибирует g-бутиробетаингидроксиназу, снижает синтез карнитина и транспортирование длинноцепочечных ЖК в митохондриях, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных ЖК — производных ацилкарнитина и ацилкофермента А. В условиях ишемии мельдоний способствует восстановлению равновесия процессов, связанных с доставкой и потреблением кислорода в клетках, предупреждает нарушение транспортирования АТФ. Под действием этого лекарственного средства также активируется гликолиз, проходящий без дополнительного потреб­ления кислорода. Вследствие снижения концент­рации карнитина происходит усиленный синтез g-бутиробетаина. Последний в свою очередь способен индуцировать образование оксида азота (NO) — одного из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, и обусловливающий такие эффекты мельдония, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванных норадреналином или ангиотензином II спазмов кровеносных со­судов, торможение агрегации тромбоцитов и повышение эластичности мембран эритроцитов. В результате, мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе и миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [75].
Следует отметить, что мельдоний ограничивает транспортирование только длинноцепочечных ЖК через оболочки клеток, а короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться. Также мельдоний, уменьшая проникновение ЖК в митохондрии, восстанавливает транспортирование АТФ (не только в миокарде, но и в мышечной ткани и других клетках) и способствует выживанию клеток, поскольку активированные ЖК, накапливаясь в митохондриях, блокируют транспортирование АТФ и одновременно действуют как поверхностно-­активные вещества, травмирующие клеточные мемб­раны и вызывающие их разрушение [76].
По данным ряда исследований, мельдоний является безопасным лекарственным средством, хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста с ИБС и СН. В рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого параллельного рандомизированного исследования [77] изучены клиническая эффективность и безопасность ингибитора окисления ЖК мельдония по сравнению с дигоксином у 120 больных с СН II функционального класса на фоне хронических форм ИБС. По сравнению с плацебо на фоне курса лечения мельдонием (1–1,5 г/сут) повышается сократительная и насосная функция ЛЖ, улучшается физическая работоспособность, у 63 (78%) больных снижается функциональный класс СН. Клинический эффект мельдония у пациентов с ИБС по выраженности сопоставим с действием дигоксина и не сопровождается ухудшением коронарного кровообращения. Авторы исследования сделали вывод, что мельдоний может рассматриваться как перспективный препарат для комбинированного лечения СН на фоне хронических форм ИБС.
В исследовании, проведенном А.О. Недоши­ви­ным и соавторами [78], изучено изменение качества жизни больных с ХСН на фоне терапии мельдонием (по 250 мг 4 раза в сутки в течение 30 дней). Качество жизни оценивали с помощью методики SF-36 Health Sfatus Survey. Продемонстрировано, что лечение мельдонием в дозе 1 г/сут per os может способствовать повышению качества жизни больных с ХСН.

Стимуляция окисления глюкозы
В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция окисления глюкозы положительно влияет на работу сердца в условиях ишемии [35]. Значительное повышение активности пируватдегидрогеназы способствует сдвигу энергетического метаболизма в сторону окисления глюкозы, уменьшению ацидоза в миокарде, обеспечивая тем самым защиту мембранных структур клетки и столь необходимое в условиях ишемии сохранение сократительной функции миокарда [47, 79]. Фармакологически активация гликолиза возможна с помощью стимуляции ферментного пируватдегидрогеназного комплекса либо опосредованно через подавление внутримитохондриального ацетил-КоА — основного ингибитора гликолиза. К активаторам пируватдегидрогеназного комплекса относится дихлорацетат, который предотвращает фосфорилирование пируватдегидрогеназного комплекса, приводящее к его инактивации [80]. Экспериментально установлено, что дихлорацетат уменьшал ишемическое повреждение миокарда, ускорял восстановление сократительной функции миокарда после реперфузии [79]. У больных с ХСН лечение дихлорацетатом приводило к повышению энергоэффективности миокарда, улучшению ­систолической функции ЛЖ, однако ограничением к его применению является короткий период полувыведения, необходимость в назначении высокой дозы и внутривенный путь введения [81].
Как отмечалось ранее, для окисления ЖК необходимо большое количество кислорода. Поэтому в случаях, когда нарушена доставка кислорода, в клетках быстро накапливаются активные формы метаболизма ЖК— ацилкарнитин и ацетил-КоА, что может привести к повреждению клеточных мембран [82]. Кроме того, ацилкарнитин и ацетил-КоА блокируют транспортирование уже выработанного клетками носителя энергии (АТФ) от места его продукции в митохондриях к месту потребления, то есть в цитозоль. В результате при ишемии наступает парадоксальная ситуация — уровень выработанного в митохондриях АТФ достаточен для нормального функционирования клетки, но транспорт АТФ к месту потребления энергии заблокировано активированными формами ЖК и клетка может погибнуть [83]. Это явление при ишемии наблюдается во всех тканях, но наиболее выражено в тканях сердечной мышцы, которые потребляют особенно много энергии и кислорода [79]. L-карнитин играет ключевую роль в регуляции поступления СЖК в митохондрии и отвечает за удаление ацетил-КоА из митохондрий [47]. Аналогичным эффектом обладает пропионил L-карнитин. В эксперименте продемонстрировано, что L-карнитин уменьшает реперфузионное повреждение и улучшает конт­рактильность миокарда [84]. В многоцентровом исследовании CEDIM (L-carnitine Ecocardiografia Digitlizzata Infarto Miocardico) [85], включавшем больных с острым ИМ, отмечено, что длительная терапия L-карнитином значительно снижает конечное диастолическое давление в ЛЖ и предупреждает расширение камер сердца.

Выводы
Данные экспериментальных и клинических исследований [Fantini, 205, 220, 238] позволили установить, что при ХСН ишемического генеза происходит кас­кад метаболических изменений с нарушением механизмов утилизации энергетических субстратов, образования энергии в митохонд­риях и транспортировании высокоэнергетичных субстратов к местам их потребления. Результаты экспериментальных и клинических исследований продемонстрировали благоприятное влияние ряда метаболических препаратов на клинический статус и функцию ЛЖ у пациентов с СН. Наиболее изученным метаболическим препаратом является триметазидин. В то же время целесообразно проведение крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые должны прояснить ряд еще не решенных вопросов и определить место метаболических препаратов в лечении пациентов с СН.

Список литературы находится в редакции.
Поделиться с друзьями: