Использование глимепирида в современной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа

Н.А. Кравчун, д.мед.н., профессор ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков
Рост распространенности сахарного диабета (СД) 2-го типа в мире приобрел характер неинфекционной эпидемии. По прогнозам экспертов, количество больных к 2030 г. может достичь 552 млн [1].
Многофакторность развития СД 2-го типа диктует необходимость коррекции не только гипергликемии, но и всей совокупности факторов риска диабетических сердечно-сосудистых осложнений [2]. Прогрессирование последних привело к тому, что СД находится на третьем месте по причинам летальности после сердечно-сосудистой и онкологической патологий [3].
Смертность от сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа в три раза выше, чем в общей популяции [4]. При этом в большинстве случаев (до 80%) причиной смертности являются атеросклеротические поражения коронарных, церебральных и периферических сосудов. Основным патогенетическим фактором такого выраженного поражения сосудистого русла у больных СД 2-го типа признана гипергликемия.
Многочисленные эпидемиологические исследования неоднократно продемонстрировали, что высокие уровни глюкозы натощак или после пищевой нагрузки являются предикторами сердечно-сосудистых осложнений независимо от времени установления диагноза СД и его длительности [5, 6].
На основании метаанализа 20 различных исследований, включавших 95  783 больных, которые наблюдались в течение 12 лет, сделан вывод, что уровень гликемии является таким же фактором риска, как и показатели общего холестерина и артериального давления (АД) в отношении преждевременного развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой патологии.
Ставшие классическими результаты исследований United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [7] и Kumamoto [8], доказавшие большую значимость гликемического контроля в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений, подтверждены серией недавних крупных рандомизированных исследований, таких как The Adult Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) [9], Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Control Evaluation (ADVANCE) [10], PROspective pioglіtAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROACTIVE) [11], наряду с недавно опубликованными результатами длительного (10-летнего) постнаблюдения за пациентами, участвовавшими в The Diabetes Control and Complication Trial//Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) [12], UKPDS [13] и Steno-2 study [14].
На сегодняшний день, несмотря на все возрастающее число классов антидиабетических средств и множество алгоритмов лечения, у значительной части пациентов с СД 2-го типа по-прежнему не удается достичь необходимых целевых показателей гликемии.
Международные и национальные руководства по лечению больных СД 2-го типа основываются на доказательствах, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности тех или иных лекарственных средств, на результатах ведения пациентов, полученных на основе клинического опыта использования локальных ресурсов и стоимости лечения [15].
Одной из перспективных моделей управления и терапии СД является индивидуализированный подход, именно такой, когда лечение назначается с учетом индивидуальных особенностей пациента, прогнозируемой эффективности и безопасности. Такой подход требует четкого обозначения индивидуальных целей лечения, с учетом возраста, пола, массы тела пациента, длительности заболевания, наличия осложнений, их тяжести и продолжительности [16, 17].
При определении целевого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C) следует обязательно учитывать длительность заболевания, ожидаемую продолжительность жизни, наличие сопутствующей патологии, в первую очередь сердечно-сосудистой, гипогликемических состояний, возможность проведения обучения и самоконтроля, способность самого пациента к проведению эффективного лечения [18].
Препараты сульфонилмочевины используются в лечении СД 2-го типа уже длительное время, и на сегодняшний день они обеспечивают быстрый и эффективный контроль углеводного обмена (снижение уровня HbA1C на 1-2%).
Применение лекарственных средств на основе сульфонилмочевины в комплексной терапии СД 2-го типа прочно сохраняет свои позиции в любом алгоритме лечения. Конечно же, клиницист-эндокринолог должен иметь четкие представления, кому и когда следует назначать препараты этой группы, в зависимости от исходного уровня HbA1C, поставленной цели достижения компенсации, возраста больного, имеющихся у него сопутствующих сердечно-сосудистых осложнений.
Очень актуальным является вопрос выбора конкретного препарата из этой группы при необходимости их назначения. В такой ситуации целесообразно обращать внимание на такие важные характеристики препарата, как его сахароснижающая активность, длительность действия, частота и выраженность гипогликемических состояний, безопасность в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему и массу тела пациента.
В клинической практике при назначении глимепирида следует помнить, что он обладает рядом уникальных и полезных свойств. Так, данный препарат обеспечивает оптимальный гликемический контроль в течение суток при однократном утреннем приеме. Отмечаемый при его применении уровень инсулин­емии значительно ниже, чем при использовании других препаратов сульфонилмочевины.
Заслуживает внимания тот факт, что глимепирид не вызывает прибавки массы тела, а риск развития гипогликемии при его приеме достоверно ниже даже при физических нагрузках, в то время как увеличение массы тела и частые гипогликемические состояния являются основными побочными эффектами препаратов сульфонилмочевины.
Хорошо известный эффект лекарственных средств группы сульфонилмочевины, проявляющийся увеличением массы тела при длительном их применении, может быть обусловлен определенным антагонизмом их действия к действию лептина на нейроны гипоталамуса в дополнение к стимуляции секреции инсулина. Это объясняется наличием рецепторов сульфонилмочевины (SUR1) на мембранах клеток гипоталамуса и b-клеток поджелудочной железы. Амарил®, в отличие от других препаратов сульфонилмочевины, не влияет на прибавку массы тела, а по некоторым данным [19], даже способствует ее уменьшению. Прием препарата приводил также к улучшению гликемического контроля, что было значительно более выражено у пациентов с высоким базальным индексом массы тела (ИМТ). Этот эффект глимепирида обусловлен не только более кратковременным и меньшим высвобождением инсулина из b-клеток, но и меньшим антагонизмом препарата к действию лептина на уровне гипоталамуса.
Несмотря на длительное использование глимепирида в терапии СД  2-го типа, в мире продолжаются исследования в этом направлении. Так, на 72-м ежегодном съезде Американской диабетологической ассоциации (Филадельфия, США), проходившем в 2012 г., учеными из Великобритании M. Stender, P. Ambery и C. Koro были представлены результаты длительной терапии глимепиридом. Было исследовано более 10 тыс. пациентов, принимавших глимепирид. В целом по группе у 66,3% больных была проведена титрация дозы глимепирида, и к концу исследования был достигнут уровень HbA1C 7,0% при приеме препарата в средней дозе 2 мг/сут [20].
Представлены экспериментальные данные [21], свидетельствующие о том, что Амарил® замедляет возникновение и прогрессирование диабетической кардиомиопатии. Механизм такого влияния связан с воздействием на экспрессию аквапорина 1 (внутреннего гомологического мембранного белка, связанного с транспортировкой воды) в ткани миокарда.
Имеются результаты наблюдательного исследования – лечения азиатской когорты больных СД 2-го типа фиксированной комбинацией глимепирид + метформин – Амарилом® М [22]. Установлено, что терапия 1309 больных препаратом Амарил® М в течение 6 мес привела к снижению уровня HbA1C с 8,92 до 7,17% у 97% пациентов.
Главным механизмом действия глимепирида является усиление секреции и высвобождения инсулина из b-клеток поджелудочной железы.
Дополнительный механизм действия заключается в усилении захвата глюкозы клетками мышечной и жировой ткани вследствие того, что на фоне приема глимепирида увеличивается количество молекул-переносчиков глюкозы. Основной и дополнительный механизмы действия глимепирида и обусловливают его высокую сахароснижающую эффективность.
Амарил® характеризуется высокой скоростью связывания с рецепторами, которая в 2,5-3 раза превышает таковую у глибенкламида. При этом диссоциация из связи с рецепторами происходит в 8-9 раз быстрее по сравнению с глибенкламидом.
В исследованиях in  vivo показано, что выделение инсулина из b-клеток поджелудочной железы на фоне приема глимепирида является дозозависимым процессом [23]. Кроме того, количество инсулина, высвобожденное из островков b-клеток на фоне лечения глимепиридом, зависит от концентрации глюкозы [24]. В этом заключается важное значение при его действии in  vivo.
Экстрапанкреатический эффект глимепирида проявляется в ограничении утилизации глюкозы перенесением ее молекул через плазматическую мембрану посредством глюкозотранспортеров (Glucose transporter type 4, GLUT4). Глимепирид усиливает перемещение GLUT4 от микросом низкой плотности к плазматической мембране инсулинрезистентных жировых и мышечных клеток. Также препарат повышает утилизацию глюкозы периферическими тканями, повторяя эффект инсулина [25].
Особую значимость в клинической практике имеет экстрапанкреатический эффект препарата Амарил® в отношении сердечно-сосудистой системы. Имеется в виду антиагрегантное, антихолестеринемическое, антиишемическое действие глимепирида.
Хорошо известна ключевая роль митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов в кардио­протективных механизмах ишемического прекондиционирования, которые могут быть ингибированы препаратами сульфонилмочевины, содержащими бензамидную группировку, связывающуюся с SUR2A и SUR2B. Амарил®, в отличие от глибенкламида, не проявляет селективности к SUR2A и SUR2B, поскольку в его структуре отсутствует бензамидная группа. Именно поэтому не выявлено его отрицательного влияния на коронарный кровоток и сосудистый тонус ни в экспериментах in  vitro, ни в опытах in  vivo. Относительно кардиопротективного и антиатерогенного действия препарата [26] отмечено, что на фоне 28-недельного применения препарата Амарил® произошло снижение уровня таких маркеров кардиоваскулярного риска, как интерлейкин 6, С-реактивный протеин, фактор некроза опухоли a.
Антиатеросклеротический эффект препарата проявляется в положительном влиянии на липидный обмен и в повышении продукции NO эндотелием [27, 28]. Установлено также замедление роста атеросклеротической бляшки под влиянием препарата Амарил® и повышение уровня адипонектина – гормона жировой ткани с прямым антиатерогенным действием.
К настоящему времени наш собственный клинический опыт использования глимепирида в лечении диабетической когорты больных составляет более 10 лет. Глимепирид способен воздействовать на два патогенетических звена СД 2-го типа – инсулинорезистентность и нарушенную функцию b-клеток, обеспечивая эффективный гликемический контроль при условии экономной стимуляции секреции инсулина в сочетании с антиатерогенными свойствами, сниженным потенциалом к гипогликемии, отсутствием негативного влияния на массу тела [29-32]. Приводим некоторые собственные данные.
Под нашим наблюдением находилось 100 больных СД 2-го типа, которые на протяжении двух лет получали терапию препаратом Амарил®.
В процессе лечения определялась динамика следующих показателей: глюкоза крови натощак (ГКН), среднесуточная (ГКСР) и постпрандиальная (ГКПП), НbA1C, уровень систолического АД (САД) и диастолического (ДАД), триглицеридемия, микроальбумин­урия (МА). Результаты изменений указанных выше показателей углеводного обмена свидетельствуют о достоверном их снижении в процессе двухлетнего лечения препаратом Амарил® (рис. 1).

ispolzovanieglimepirida1.jpg

Проведен также анализ влияния препарата Амарил® на уровни САД, ДАД, триглицеридов (ТГ), ИМТ, МА – показателя, ассоциированного не только и не столько с диабетической нефропатией, но и с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии и смертности от нее.
Приведенные данные на фоне длительной (24 мес) терапии глимепиридом свидетельствуют о значимом снижении всех указанных показателей у больных СД 2-го типа (рис. 2).

ispolzovanieglimepirida2.jpg

Из сказанного выше можно сделать вывод, что у пациентов с СД 2-го типа, находившихся под нашим наблюдением, терапия препаратом Амарил® сопровождалась выраженным сахароснижающим, липидо­снижающим действием и кардиопротективным эффектом.
Также проведена сравнительная оценка частоты гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и ретинопатии у больных СД 2-го типа с ожирением на фоне длительной сахароснижающей терапии (в течение 5 лет). Следует отметить высокую репрезентативность исследованных групп пациентов в исходном состоянии по возрасту, ИМТ, продолжительности СД, частоте и тяжести макро- и микрососудистых осложнений. Были сопоставлены данные двух групп участников исследования: пациенты первой (70 человек) группы получали препарат Амарил® с бигуанидами; второй (73 человека) – различные препараты сульфонилмочевины с бигуанидами.
Сравнительный анализ полученных данных схематически представлен на рисунках 3 и 4.

ispolzovanieglimepirida3.jpg

Так, установлено, что на фоне 5-летней терапии препаратом Амарил® с бигуанидами у достоверно большего (более чем в два раза) количества пациентов отсутствовала ГМЛЖ по сравнению с группой лиц, получавших другие препараты сульфонилмочевины с бигуанидами.
Следует отметить, что на фоне 5-летней терапии препаратом Амарил® в сочетании с бигуанидами значительно реже (практически в три раза) развивалась диабетическая ретинопатия по сравнению с пациентами, получавшими другие сахароснижающие препараты в сочетании с бигуанидами.
Полученные данные свидетельствуют о том, что прием препарата Амарил® значительно реже по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины приводил к развитию ГМЛЖ и диабетической ретинопатии – маркера сердечно-сосудистой патологии.
На основании всего вышесказанного следует отметить, что глимепирид (Амарил®) отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к гипогликемизирующим препаратам:
• является эффективным и быстродействующим средством, обеспечивающим хороший контроль гликемии при однократном приеме с минимальным риском гипогликемических состояний;
• не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему и массу тела пациентов;
• снижает инсулинорезистентность;
• обладает доказанной эффективностью и безопасностью во всех используемых комбинациях сахаро­снижающих препаратов;
• имеет большой диапазон дозировок.

Список использованной литературы

1. Kozak B.M. International Diabetes Federation (IDF) highlights growing global impact of diabetes in 5th edition of the Diabetes Atlas [Text] / B.M. Kozak, M.Y. Tjota, K.L. Close // Journal of Diabetes. – 2012. – Vol. 4. – P. 8-17.
2. Маньковский Б.Н. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом: что важно знать кардиологу, эндокринологу и неврологу [Текст] / Б. Н. Маньковский, О. Н. Барна // Ліки України. – 2010. – №  4. – С. 24-28.
3. Недосугова Л.В. Препараты сульфонилмочевины в современной стратегии лечения сахарного диабета 2-го типа [Текст] / Л.В. Недосугова // Сахарный диабет. – 2011. – № 2. – С. 99-109.
4. Emerging Risk Factors Collaboration Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies [Text] / N. Sarwar, P. Gao, S.R. Seshasai [et al.] // Lancet. – 2010. – Vol. 375 (9733). – P. 2215-2222.
5. Клинико-инструментальные особенности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / Г.А. Батрак, С.Е. Мясоедова, М.Ф. Мухина [и др.] // VI Всероссийский конгресс эндокринологов «Современные технологии в эндокринологии»: сб. тезисов, Москва, 27-31 мая 2012 г. – М., 2012. – С. 64.
6. Бешлиева Д.Д. Показатели вариабельности ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / Д.Д. Бешлиева, В.Ю. Калашников, Е.Н. Головенко // VI Всероссийский конгресс эндокринологов «Современные технологи в эндокринологии»: сб. тезисов, Москва, 27-31 мая 2012 г. – М., 2012. – С. 72.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) [Text] // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – Р. 837-853.
8. Intensive insulintherapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with NIDDM: a randomized prospective 6-year study [Text] / Y. Ohkubo, H. Kishikawa, E. Araki [et al.] // Diabetes Res Clin. Pract. – 1995. – Vol. 28. – Р. 103-117.
9. Kahn S.E. (A Diabetes Outcome Progression Trial [ADOPT] Study Group). Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes:an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) [Text] / S.E. Kahn, B. Zinman, J.M. Lachin // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – Р. 845-851.
10. Patel A. (ADVANCE Collaborative Group). Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes [Text] / A. Patel, S. MacMahon, J. Chalmers // N. Engl. J. Med. – 2008. – № 358. – Р. 2560-2572.
11. Wilcox R. (PROactive Study Investigators). Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10) [Text] / R. Wilcox, S. Kupfer, E. Erdmann // Am. Heart. J. – 2008. – Vol. 155. – Р. 712-717.
12. Nathan D.M. (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications [DCCT/ EDIC] Study Research Group). Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes [Text] / D.M. Nathan, P.A. Cleary, J.Y. Backlund // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353. – Р. 2643-2653.
13. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes [Text] / R.R. Holman, S.K. Paul, M.A. Bethel [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – Р. 1577-1589.
14. Gaede P. Costeffectiveness of intensified versus conventional multifactorial intervention in type 2 diabetes: results and projections from the Steno-2 study [Text] / P. Gaede, W.J. Valentine, A.J. Palmer // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – Р. 1510-1515.
15. Individualizing therapies in type 2 diabetes mellitus based on patient characteristics: what we know and what we need to know [Text] / R.J. Smith, D.M. Nathan, S.A. Arslanian [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. Vol. 95 (4). – P. 1566-1574.
16. Reutens A.T. Diabetes: individualized therapy for diabetes mellitus – just a promise? [Text] /  A.T. Reutens // Nat Rev Endocrinol. – 2010. – Vol. 6. – Р. 426-427.
17. The AIC and ABCD of glycaemia management in type 2 diabetes: a physician’s personalized approach [Text] / P. Pozzilli, R.D. Leslie, J. Chan [et al.] // Diabetes Metab Res Rev. – 2010. – Vol. 26. – Р. 239-244.
18. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) [Text] /  S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse [et al.] // Diabetes Care. – 2012. – Vol. 35  (6). – P. 1364-1379.
19. Effects of glimepiride on HbA1C and body weight in Type 2 diabetes: results of a 1.5-year follow-up study [Text] / R. Weitgasser, M. Lechleitner, A. Luger [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. – 2003. – № 61. – Р. 13-19.
20. Dosage and Duration of Glimepiride Therapy among Patients With Type 2 Diabetes [Text] / M. Stender, P. Ambery, C. Koro [et al.] // 72-nd Scientific Sessions American Diabetes Association: abstr., Philadelphia, PA, June 8-12, 2012. – P. 593 A.
21. Ya-Dong S. Effects of Amaryl on Aquaporin-1 Expression in Diabetic Rats [Text] / S. Ya-Dong, H. Wang // 72nd Scientific Sessions American Diabetes Association: abstr., Philadelphia, PA, June 8-12, 2012. – P. 470.
22. PERSISTence on Glimepiride-Metformin (Amaryl M®) Fixed Combination in Everyday Practice in Asian Type 2 Diabetes Patients [Text] / S.A. Javaz, P. Soewondo, E. Wang [et al.] // 72nd Scientific Sessions American Diabetes Association: abstr., Philadelphia, PA, June 8-12, 2012. – 1124.
23. Briscoe V.J. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus [Text] / V.J. Briscoe, M.L. Griffith, S.N. Davis // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2010. – Vol. 6. – P. 225-235.
24. Insulin release from isolated, human islets after acute or prolonged exposure to glimepiride [Text] / S. Del Guerra, C. Parentini, C. Bracci [et al.] // Acta Diabetol. – 2000. – Vol. 37. – P. 139-141.
25. NF-kB, MEF-2A, MEF-2D and HIF1a involvement on insulin and contraction-induced regulation of GLUT4 gene expression in soleus muscle [Text] / J.L.T. Silva, G. Giannocco, D.T. Furuya [et al.] // Moll. Cell. Endocrynol. – 2005. – Vol. 240. – P. 82-93.
26. Efficacy of glimepiride on insulin resistance, adipocytokines and atherosclerosis [Text] / K. Koshiba, M. Nomuro, Y. Nakaya [et al.] // J Med. Invest. – 2006. – Vol. 53. – Р. 87-94.
27. Metabolic variations with oral antidiabetic drugs in patients with Type 2 diabetes: comparison between glimepiride and metformin [Text] / G. Derosa, I. Franzetti, G. Gadaleta [et al.] // Diabetes Nutr. Metab. – 2004. – Vol. 17. – Р. 143-150.
28. Glimepiride induces nitric oxide production in human coronary artery endothelial cells via a PI3-kinase-Akt dependent pathway [Text] / H. Ueba, M. Kuroki, S. Hashimoto [et al.] // Atherosclerosis. – 2005. – Vol.183. – Р. 35-39.
29. Применение амарила в комплекс­ной терапии сахарного диабета типа 2 с метаболическим синдромом [Текст]: метод. рекомен­­дации / МЗ Украины, НАМН Украины, Украин­ский центр научной медицинской информации и патентно-лицензионной работы; [авт. Н.А. Кравчун и др.]. – Х., 2004. – 20 с.
30. Сучасна пероральна антидіабетична терапія [Текст]:  метод. рекомендації / МОЗ України, НАМН України; [авт. Н.О. Кравчун та ін.]. – Х., 2007. – 20 с.
31. Ефективність глімепіриду в реальній клінічній практиці у хворих на цукровий діабет 2-го типу [Текст]: метод. рекомендації / МОЗ України, НАМН Украъни; [авт. Н.О. Кравчун та ін.]. – Х., 2012. – 18  с.
32. Кравчун Н. А. Многолетнее наблюдение по использованию глимепирида в реальной клинической практике [Электрон. ресурс]. – Режим доступа:  http: //  www.mif-ua.com/archive/article/34891.

UA.GLI.13.05.02
Поделиться с друзьями: