Разделы: Обзор |

Антиишемические средства при лечении больных стабильной стенокардией напряжения

Н.Т. Ватутин, д. мед. н., профессор; Е.В. Ещенко, Ю.П. Гриценко, В.С. Колесников Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького
Известно, что патоморфологической основой стенокардии является атеросклеротическое сужение коронарных артерий (в частности, ее симптомы появляются при уменьшении их просвета на 50–70% и более). Помимо этого, определенную роль в развитии ишемии миокарда играет дисфункция эндотелия коронарных артерий, препятствующая их адекватной дилатации, коронароспазм и образование тромбоцитарных тромбов на поверхности покрышки атеросклеротической бляшки [1, 9, 19].
В связи с этим, для профилактики и устранения приступов стенокардии на первое место выходят фармакологические препараты, снижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку (антиишемические средства) [15, 22, 26]. С этой целью традиционно применяются три класса препаратов: органические нитраты, блокаторы bадренорецепторов (bадреноблокаторы) и блокаторы кальциевых каналов. В последние годы к ним добавлены и другие средства с различным механизмом действия (ивабрадин, триметазидин, никорандил), а совсем недавно – ранолазин и аллопуринол [23]. Эти препараты облегчают течение стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) и улучшают качество жизни таких больных.
К базовым или антиишемическим средствам первой линии относят нитраты, bадреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Нитраты

Оксид азота – активный компонент нитратов – вызывает системную венозную и артериальную дилатацию, что уменьшает пред- и постнагрузку на сердце и снижает его потребность в кислороде, а также вызывает расширение коронарных артерий, что увеличивает доставку кислорода к миокарду [28].
Нитрат короткого действия – нитроглицерин – остается наиболее эффективным и быстрым (его действие начинается через несколько секунд) средством купирования приступов стенокардии напряжения. При возникновении такого приступа пациент должен прекратить нагрузку, сесть (это уменьшает гемодинамическую нагрузку на миокард, риск возникновения обморока и падения) и принять нитроглицерин (0,3–0,6 мг) в виде спрея или таблетки (сублингвально). При отсутствии эффекта прием препарата можно повторять каждые 5 минут до общей дозы 1,2 мг. При угрозе возникновения приступа стенокардии (например, перед стрессовой ситуацией или неадекватной физической нагрузкой) нитроглицерин можно использовать профилактически.
Иногда для купирования ангинозного приступа используют изосорбида динитрат. Его действие развивается медленнее (через несколько минут), но сохраняется дольше (несколько часов), чем эффект нитроглицерина [35].
Нитраты длительного действия (изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат) применяют для профилактики приступов стенокардии. Необходимо помнить, что эти препараты не следует назначать часто (более 2 раз в сутки), так как это вызывает эндотелиальную дисфункцию и развитие толерантности [27].
Головная боль и гипотензия являются наиболее распространенными побочными эффектами нитратов. Цефалгия иногда устраняется после приема ацетилсалициловой кислоты или валидола, а выраженность гипотензии уменьшается при постепенном увеличении дозы нитрата. Следует также помнить, что риск гипотензии особенно возрастает при одновременном приеме нитратов с блокаторами кальциевых каналов, селективными блокаторами фосфодиэстеразы или блокаторами bадренорецепторов. Нитраты противопоказаны при повышении внутричерепного давления и закрытоугольной глаукоме.

Блокаторы bадренорецепторов

Как и нитраты, b-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде (путем замедления частоты сердечного ритма, снижения артериального давления – АД, силы и скорости сокращения миокардиальных волокон) и увеличивают его доставку к сердцу (коронарный кровоток максимален в диастоле, а при снижении частоты ритма сердца она существенно удлиняется). Кроме того, они снижают эктопическую активность сердца, что также положительно влияет на коронарный кровоток [1]. Блокаторы bадренорецепторов применяют для профилактики приступов стенокардии, причем чаще других используют кардиоселективные препараты (с преимущественной блокадой b1-рецепторов), такие как метопролол, бисопролол, атенолол или небиволол [8]. Популярен также карведилол (неселективный ba1-адреноблокатор) [20].
Длительный прием bадреноблокаторов после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) почти на треть снижает вероятность сердечно-сосудистой смерти и увеличивает общую продолжительность жизни таких больных. При этом они уменьшают риск не только симптомной, но и бессимптомной ишемии миокарда. Их эффект усиливает комбинация с нитратами и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (сочетать прием bадреноблокаторов с верапамилом или дилтиаземом из-за высокого риска развития синусовой или атриовентрикулярной [АВ] блокады весьма опасно). Считается [8], что терапия bадреноблокаторами должна быть обязательной у пациентов с ИБС без противопоказаний к их приему.
Максимальный эффект этих препаратов при стабильной стенокардии достигается в том случае, если при их назначении частота сердечных сокращений (ЧСС) больного в покое находится в пределах 50–60 мин-1 [13].
Блокаторы bадренорецепторов противопоказаны больным с синдромом слабости синусового узла (СССУ), АВ блокадой II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма), бронхиальной астмой, тяжелым хроническим обструктивным заболеванием легких, критической ишемией нижних конечностей и сахарным диабетом с частыми эпизодами гипогликемии.
Следует также помнить, что внезапная отмена bадреноблокаторов может вызвать «синдром рикошета» и дестабилизацию стенокардии.

Блокаторы кальциевых каналов

Среди антагонистов кальция выделяют производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин), бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламина (верапамил). Препятствуя перемещению ионов кальция через кальциевые каналы кардиомиоцитов, клеток проводящей системы сердца и гладкомышечных клеток сосудов, препараты этой группы уменьшают сократимость миокарда, угнетают образование и проведение электрических импульсов по миокарду и вызывают вазодилатацию [1]. При этом дигидропиридины в большей степени действуют на артериолы, верапамил – на миокард, а дилтиазем занимает промежуточное положение. Вызывая вазодилатацию, дигидропиридины рефлекторно увеличивают ЧСС, тогда как верапамил и дилтиазем ее уменьшают, обладая при этом и антиаритмической активностью.
В связи с тем, что до настоящего времени нет научных данных, подтверждающих благоприятное влияние блокаторов кальциевых каналов на прогноз у больных ИБС, при лечении стабильной стенокардии напряжения используются, в основном, те препараты этой группы, которые снижают ЧСС (верапамил и дилтиазем вместо bадреноблокаторов при их непереносимости) [23].
Рефлекторная активация симпатической нервной системы с возникновением тахикардии в ответ на быстрое снижение АД особенно выражена при приеме короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина), что опасно у больных стенокардией. Этот эффект устраняется приемом лекарственных форм нифедипина с замедленным его высвобождением или их комбинацией с bадреноблокаторами. Наиболее частые побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов обусловлены вазодилатацией – приливы жара к лицу и головная боль (обычно проходит через несколько дней приема), отеки стоп и голеней (несколько уменьшаются при назначении диуретиков). Препараты группы верапамила и дилтиазема противопоказаны при систолической дисфункции левого желудочка, СССУ, AВ блокаде II–III степени, фибрилляции или трепетании предсердий на фоне синдрома преждевременного возбуждения желудочков [1].
Группа средств второй линии в последние годы существенно пополнилась новыми препаратами и в настоящее время выглядит следующим образом.

Молсидомин

Этиловый эфир N-карбокси-3-морфолино-сиднонимина молсидомин является активным вазодилататором и обладает антиишемическим эффектом, схожим с действием пролонгированных нитратов [36]. Вазодилататорное действие молсидомина обусловлено наличием в его молекуле группы NО, что и роднит его с нитритами. В случае необходимости (непереносимость, недостаточная эффективность, развитие толерантности) нитраты можно заменить молсидомином. Препарат улучшает коллатеральный кровоток и, вдобавок, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Применяют молсидомин для профилактики приступов стенокардии внутрь по 1–2 мг 2–3 раза в сутки. В сравнении с изосорбида динитратом, его антиишемический эффект наступает раньше, но общая продолжительность действия несколько меньше. Для купирования приступов стенокардии используют сублингвальный прием молсидомина (1–2 мг) – тогда эффект наступает быстрее (через 5–10 минут). К молсидомину, по сравнению с органическими нитратами, реже и в меньшей степени развивается толерантность.
Некоторые больные молсидомин переносят лучше, чем нитраты, хотя при его приеме иногда возникает головная боль и снижается АД. Препарат не следует применять в первые 3 месяца беременности.

Триметазидин

Триметазидин (1-[2,3,4-триметоксибензил]-пиперазин) оптимизирует метаболизм миокарда, уменьшая кислородоемкое bокисление жирных кислот путем селективной блокады 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы и увеличивая утилизацию глюкозы за счет менее затратного аэробного гликолиза [11]. Это создает условия для возрастания энергетической устойчивости кардиомиоцитов в условиях ишемии. Кроме того, вследствие интенсификации окислительного декарбоксилирования глюкозы снижается доля ее анаэробного расщепления, что приводит к уменьшению внутриклеточного уровня молочной кислоты. В результате падает концентрация ионов водорода, уменьшается внутриклеточный ацидоз и, соответственно, предотвращается избыточное накопление ионов натрия и кальция в цитоплазме кардиомиоцитов [2].
Установлено [2], что триметазидин стимулирует синтез мембранных фосфолипидов, в результате чего возрастает потребление промежуточных форм жирных кислот и уменьшается накопление их в клетке. Он также снижает пассивную проницаемость мембран и повышает их устойчивость к ишемическому воздействию.
Триметазидин улучшает функцию митохондрий, ускоряет восстановление реакций окислительного фосфорилирования в них, в результате чего уменьшается образование активных форм кислорода и улучшаются процессы их утилизации. Он способствует сохранению внутриклеточного пула аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата, что ведет к поддержанию адекватного энергетического метаболизма кардиомиоцитов в условиях ишемии-реперфузии. Установлено [2], что триметазидин ингибирует открытие митохондриальных пор, что блокирует выход из митохондрий проапоптотических белков и способствует угнетению апоптоза кардиомиоцитов.
Таким образом, триметазидин устраняет ишемию миокарда не за счет снижения его сократимости, ЧСС или вазодилатации, а путем изменения его метаболизма. Он способен переключать метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы. Препарат уменьшает ишемию миокарда на самых ранних этапах ее развития (на уровне метаболических нарушений), что предотвращает ишемическое повреждение кардиомиоцитов, появление болевого синдрома, нарушение ритма сердца и снижение сократительной способности миокарда [24].
В сравнении с плацебо триметазидин значительно сокращает частоту приступов стенокардии, потребление нитратов и время наступления выраженной депрессии сегмента ST при нагрузочных пробах. Его используют как добавление к стандартной терапии или вместо нее при ее плохой переносимости [5, 23]. Сам же препарат обычно хорошо переносится.

Ивабрадин

Ингибитор If-каналов клеток синусового узла, урежающий синусовый ритм, ивабрадин по антиангинальному эффекту сопоставим с bадреноблокаторами [34]. Он заметно усиливает этот эффект при их совместном приеме [33]. Препарат не влияет на время проведения по проводящим путям сердца, сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков, общее периферическое сопротивление и АД. Назначение ивабрадина больным стабильной стенокардией напряжения с систолической дисфункцией левого желудочка при ЧСС >70 мин-1 достоверно снижает риск развития ИМ и частоту чрескожных коронарных вмешательств [12].
При стабильной стенокардии ивабрадин назначают внутрь в дозе 10 мг в сутки в два приема. При необходимости его дозу увеличивают (до 15 мг в сутки) или уменьшают (до 5 мг в сутки). СССУ, АВ блокада III степени, одновременный прием ингибиторов цитохрома P450 CYP3А4, тяжелая печеночная или почечная недостаточность считаются противопоказаниями к назначению ивабрадина. Среди его побочных эффектов следует отметить фотопсию и удлинение интервала QT. Некоторые препараты (дилтиазем, верапамил) могут потенцировать действие ивабрадина.

Никорандил

Нитратный производный никотинамида – никорандил, стимулируя АТФ-чувствительные калиевые каналы гладких мышц сосудов, вызывает коронарную и периферическую вазодилатацию подобно нитратам. Кроме того, он формирует и эффект ишемического прекондиционирования – адаптирует миокард к повторным эпизодам ишемии и обладает отчетливым антиаритмическим действием [16]. Помимо антиангинального эффекта, улучшающего качество жизни больных стенокардией, препарат положительно влияет и на прогноз заболевания. Так, в исследовании IONA (Impact of Nicorandil in Angina) с участием 5000 пациентов со стабильной стенокардией на фоне его приема заметно снижалась частота кардиоваскулярной смерти, нефатальных ИМ и госпитализаций вследствие прогрессирования стенокардии [17]. Показано [18], что длительное применение никорандила способствует стабилизации коронарных атеросклеротических бляшек, нормализации функции эндотелия и положительно влияет на состояние перекисного окисления липидов. Препарат не изменяет АД и ЧСС, его прием не сопровождается развитием толерантности, влиянием на проводимость, сократимость сердца и нежелательным воздействием на важнейшие обменные процессы. При лечении стенокардии никорандил может дополнительно назначаться к терапии базовыми антиангинальными средствами или использоваться в качестве монотерапии при их непереносимости [16].
Наиболее частые побочные эффекты препарата – головная боль и головокружение. Для их снижения терапию следует начинать с низких доз никорандила с постепенным титрованием.

Ранолазин

Ингибитор окисления жирных кислот ранолазин является и селективным блокатором поздних натриевых каналов, что предотвращает перегрузку кардиомиоцитов внутриклеточным кальцием. Ранолазин снижает сократимость и жесткость миокардиальной стенки, улучшает перфузию миокарда, уменьшает потребность миокарда в кислороде и оказывает антиишемический эффект без изменения ЧСС и АД [10, 31]. Ранолазин обычно используют в сочетании с традиционной антиангинальной терапией, когда у пациентов сохраняются симптомы стенокардии.
В сравнении с плацебо ранолазин заметно снижает частоту ишемических приступов и увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов со стенокардией [37].
На фоне его приема может происходить небольшое удлинение интервала QT, снижаться уровень гликозилированного гемоглобина и увеличиваться концентрация в плазме статина. Препарат обычно хорошо переносится, а побочные эффекты – диспепсия, головокружение и головная боль – наблюдаются крайне редко. Ранолазин, как и никорандил, пока не зарегистрированы как в Украине, так и в других странах постсоветского пространства, но ведущие эксперты-кардиологи считают, что это лишь временное явление [6].

Аллопуринол

Отчетливый антиишемический эффект у больных стенокардией относительно недавно был обнаружен и у ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. Подавляя активность ксантиноксидазы, аллопуринол предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. Ранее препарат широко использовался только для снижения уровня мочевой кислоты, в частности, у больных подагрой. В рандомизированном перекрестном исследовании, результаты которого были представлены в журнале Lancet, назначение аллопуринола в дозе 600 мг в сутки больным стабильной стенокардией напряжения увеличивало время нагрузки до появления боли в грудной клетке и ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ [25].
Предполагается несколько механизмов антиишемического действия аллопуринола. В частности, он ингибирует образование высокоактивных видов кислорода, вызывающих ишемическое повреждение миокарда посредством интенсивного распада АТФ [14]. Аллопуринол блокирует перекисное окисление липидов, тормозит экспрессию факторов теплового шока и положительно влияет на антиоксидантное состояние кардиомиоцитов [29].
В последних рекомендациях ESC 2013 года по лечению больных стабильной стенокардией аллопуринол также включен в список антиишемических средств [23].
Побочные эффекты препарата – диспептические нарушения, реакции гиперчувствительности и кожная сыпь – встречаются относительно редко.

Адвокард

Антиишемические эффекты в комбинации с ишемическим прекондиционированием обеспечивает и отечественный препарат адвокард [3], в состав которого входят молсидомин и аденозин. Об антиангинальном эффекте молсидомина уже упоминалось. Второй компонент адвокарда – аденозин – вырабатывается кардиомиоцитами в повышенном количестве в условиях острой кардиальной ишемии и реперфузии [32]. В настоящее время установлены четыре подтипа рецепторов аденозина, располагающихся на поверхности кардиомиоцитов [4]. В экспериментальном исследовании на генетически модифицированных мышах было показано, что все эти четыре подтипа рецепторов способствуют кардиопротекции, поскольку повышенная экспрессия каждого из них ассоциируется с улучшением восстановления функций миокарда после его острой ишемии [29].
Роль аденозина в кардиопротекции была хорошо изучена в ряде исследований. Так, агонисты аденозиновых рецепторов эффективно уменьшали размер ИМ при их введении до ишемии или сразу после реперфузии [30]. Подобные эффекты были отмечены как у селективных, так и неселективных агонистов рецепторов аденозина [21]. В условиях ишемии/реперфузии путем воздействия на специфические рецепторы кардиомиоцитов и последующей активации внутриклеточных ферментативных систем, аденозин ослабляет внутриклеточную и внутримитохондриальную перегрузку ионами кальция, снижает сократительную способность миокарда, его потребность в энергии, уменьшает выраженность оксидативного стресса, предотвращает отек матрикса митохондрий, замедляет процесс апоптоза и стабилизирует структуры мембран кардиомиоцитов [7].
Результаты нашего исследования [4] также показали, что адвокард способен заметно уменьшать тяжесть ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения.
Препарат назначается под язык в дозе 1–3 таблетки в сутки и хорошо переносится.
Таким образом, в настоящее время в распоряжении кардиологов, терапевтов и семейных врачей имеется большой арсенал препаратов с антиангинальным действием, позволяющий в каждом конкретном случае подобрать необходимые медикаменты, существенно улучшающие качество жизни больных стабильной стенокардией напряжения.

Список литературы

Ватутин Н.Т. Кардиология. – Донецк: Каштан, 2008. – 446 с. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Ещенко Е.В., Кравченко И.Н. Роль триметазидина в профилактике ишемического и реперфузионного повреждения миокарда // Укр. кардиол. журн. – 2012. – №2. – С. 92–99. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С. Влияние Адвокарда на тяжесть ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения // Ліки України. – 2013. – №1. – С. 18–20. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С., Шевелек А.Н. Феномен прекондиционирования // Сердце. – 2013. – №4. – С. 199–205.

Полный список литературы, включающий 37 пунктов, находится в редакции
Поделиться с друзьями: