Разделы: Зарубежный опыт |

Антитромботическое действие лозартана и его роль в лечении артериальной гипертензии, осложненной фибрилляцией предсердий

страницы: 34-37

Содержание статьи:


Блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА)широко применяются для лечения артериальной гипертензии (АГ). В экспериментальных исследованиях установлено, что один из препаратов этой группы – лозартан – обладает антиагрегантным, антикоагулянтным и профибринолитическим эффектами. Представляем вашему вниманию обзор статьи T. Sakamoto, T. Kudoh, K. Sakamoto et al., изучавших влияние лозартана на активность тромбоцитов и факторы коагуляции у пациентов с высоким риском атеротромбоза и/или тромбоэмболии.

АГ является основным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Кроме того, она также является наиболее частым независимым фактором риска фибрилляции предсердий (ФП). По этой причине сочетание ИБС и ФП распространено среди пациентов с АГ. Известно, что при ИБС, в частности при остром коронарном синдроме, часто наблюдается внутри­коронарное тромбообразование.

У пациентов с ФП повышен риск тромбоэмболии вследствие формирования внутрипредсердных тромбов. Таким образом, пациенты с АГ, осложненной ФП, предрасположены к усилению активности тромбоцитов и процессов коагуляции.

Плейотропное биологическое действие ангиотензина ІІ обусловливает ключевую роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в патофизиологических механизмах развития АГ, а также других кардиоваскулярных и почечных заболеваний. Поэтому БРА рассматриваются в качестве препаратов выбора для медикаментозного лечения АГ.

В исследовании Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE, 2002) была продемонстрирована эффективность лозартана в снижении кардиоваскулярной заболеваемости у пациентов с высоким риском АГ.

В одном из дополнительных испытаний, проводимом в рамках LIFE, показано, что у пациентов с гипертрофией левого желудочка и ФП лозартан более эффективен в предотвращении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также смерти вследствие инсульта по сравнению с атенололом и β-адреноблокаторами даже при обеспечении одинаковых уровней артериального давления (АД).

На основании полученных результатов сделано предположение, что у этой категории пациентов лозартан может оказывать антитромботический эффект.

Авторы статьи провели пилотное исследование антитромботического эффекта лозартана при лечении АГ, осложненной ФП.

Методы исследования

В эксперименте приняли участие 20 произвольно отобранных пациентов с нелеченной эссенциальной АГ (систолическое давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥ 90 мм рт. ст.), осложненной постоянной неклапанной ФП.

Всем пациентам назначали лозартан первоначально в дозе 50 мг/сут в течение 8 нед. В дальнейшем доза повышалась до 100 мг/сут еще на 4 нед (в общей сложности 12 нед). Другие медикаменты на протяжении периода испытания не применялись.

Образцы венозной крови брали у каждого пациента до лечения и через 8 и 12 нед после его начала. Изучение агрегации тромбоцитов (агрегометрию) в обогащенной тромбоцитами плазме проводили посредством одновременного определения максимального уменьшения оптической плотности и интенсивности рассеивания лазерного излучения. Метод лазерного анализа основан на том, что интенсивность рассеивания света, испускаемого частицами, увеличивается пропорционально размеру их диаметра. Для количественной оценки агрегации тромбоцитов определяли как максимальное значение, так и площадь под кривой светопропускания в течение 5 мин рассеивания лазерного луча.

Степень активации тромбоцитов определяли методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител CD42b (гликопротеин Ibα) и CD62Р (Р-селектин).

Плазму, бедную тромбоцитами, использовали для определения уровней тканевого фактора (ТФ), растворимого Р-селектина, фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1).

При статистическом анализе все полученные результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Уровни вероятности менее 0,05 рассматривались как достоверные.

Результаты

вверх

Средний возраст участников исследования составил 67 лет; период со времени установления диагноза ФП – в среднем 7 лет (от 0 до 13), в течение которого больные получали по 2,5 мг препаратов-антагонистов витамина К.

У всех обследованных пациентов отмечена хорошая переносимость лозартана в дозе до 100 мг. Уровень среднего АД снизился с 156/97 до 147/89 мм рт. ст. при приеме 50 мг лозартана в течение 8 нед и до 140/84 мм рт. ст. при дальнейшем лечении (100 мг в течение еще 4 нед). На протяжении всего периода исследования не наблюдалось значительных изменений других переменных, влияющих на тромботическое состояние, таких как масса тела, контроль гипергликемии или дислипидемия.

Анализ результатов агрегометрии (скорость образования мелких тромбоцитарных агрегатов [МТА]) показал, что при применении лозартана и максимальные уровни, и площадь под кривой снизились пропорционально длительности приема и дозе препарата. Изменения в формировании МТА (в процентах от исходного уровня) были незначительными через 8 нед после начала лечения (70,9 % для максимума и 78,7 % для площади под кривой), но через 12 нед показатели существенно изменились (57,2 и 42,8 % соответственно). Уменьшилось также количество CD62Р-положительных тромбоцитов с 5,8 до 3,4 % через 8 нед и до 2,8 % через 12 нед.

Кроме функционального состояния тромбоцитов, изменились и плазменные параметры тромбообразования. Через 8 нед после начала применения лозартана не наблюдалось значительных различий в уровнях ТФ (нг/мл), ИАП-1 (МЕ/мл) и растворимого Р-селектина (нг/мл) по сравнению с исходными (14,2 ± 3,6 vs 12,9 ± 3,5; 11,7 ± 3,6 vs 12,3 ± 3,6; 72,1 ± 20,7 vs 55,2 ± 20,0 соответственно). Однако к концу исследования при приеме 100 мг лозартана уровни указанных маркеров существенно снизились: 14,2 ± 3,6 vs 10,9 ± 4,5; 11,7 ± 3,6 vs 8,5 ± 3,1; 72,1 ± 20,7 vs 48,4 ± 34,4 соответственно.

Обсуждение

вверх

В данном исследовании продемонстрировано, что лозартан обладает антиагрегантным эффектом, зависящим от дозы и длительности его применения. Также впервые выявлено, что этот представитель группы БРА снижает активность ИАП-1.

Развитию протромботического состояния при АГ способствует активация РАС, что приводит к нарушению функции эндотелия и тромбоцитов, процессов коагуляции и фибринолиза. Сосудистое воспаление, вызванное действием ангиотензина ІІ, является одним из возможных механизмов, лежащих в основе протромботического состояния. Исходя из этого, можно предположить, что средства, воздействующие на РАС, эффективно подавляют протромботические факторы у пациентов с АГ. В то же время при ФП имеет место системное воспаление, возникающее вследствие активации тромбоцитов и индукции ИАП-1 и ТФ в эндотелиоцитах. Взаимодействие между тромбоцитами и клетками воспаления усугубляет тенденцию к тромбообразованию путем повышения экспрессии ТФ в тромбоцитах.

Таким образом, у пациентов с АГ, осложненной ФП, может быть синергетически усилено протромботическое состояние. У таких больных применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или БРА для подавления активности РАС, по-видимому, более эффективно, чем у пациентов без ФП.

Этой взаимосвязью можно объяснить положительный эффект лозартана на протромбо­тические биомаркеры. Такое же действие наблюдается при применении в лечении некоторых состояний, например острого инфаркта миокарда, и других препаратов, ингибирующих РАС (ИАПФ и БРА). Вероятно, эффект лозартана обусловлен свойствами группы БРА в целом. Тем не менее между двумя классами препаратов, влияющих на РАС, существуют различия, например по воздействию на брадикинин. Установлено, что брадикинин уменьшает выработку ИАП-1 и активность тромбоцитов, высвобождая оксид азота. Поэтому профибринолитический и антитромбоцитарный эффекты лозартана, возможно, не связаны с брадикинином. Кроме того, в больших клинических испытаниях ирбесартана (ACTIVE-I, 2011) и валсартана (GISSI-AF, 2009) не удалось доказать эффективность БРА в профилактике тромботических событий у пациентов с ФП. Одним из возможных объяснений недостаточной эффективности этих препаратов является уровень АД. В исследовании, о котором идет речь в настоящей статье, среднее АД у пациентов до лечения составляло 156/97 мм рт. ст., тогда как в исследованиях ACTIVE-I и GISSI-AF – 138/97 и 138/82 мм рт. ст. соответственно. Установлено, что у больных АГ адгезия и агрегантная активность тромбоцитов выше, чем у лиц, имеющих нормальные показатели давления. По этой причине в клинических испытаниях с участием пациентов с относительно низким уровнем АД может не подтвердиться эффективность препаратов в отношении модуляции функции тромбоцитов.

При анализе ex vivo показано, что добавление лозартана в образцы крови уменьшает агрегацию тромбоцитов (Guerra-Cuesta J. I., Monton M. et al., 1999). Хотя такое действие наблюдается при применении и других БРА (например ирбесартана), эффективная плазменная концентрация достигается при пероральном приеме в обычных дозах только лозартана (Monton M., Jimenez A. et al., 2000).

Отмечено, что антитромбоцитарная активность препаратов зависит от специфической структуры молекул лозартана и ирбесартана.

Более того, было выявлено, что уровень ингибирования активности тромбоцитов лозартаном так же высок, как и аспирина, на основании чего сделано предположение, что лозартан может пред­отвращать возникновение сердечно-­сосудистых событий в ходе стандартной гипотензивной терапии.

Авторами данной статьи ранее сообщалось, что повышение активности тромбоцитов наблюдается и при остром коронарном синдроме, и при прогрессирующем атеросклерозе, в частности при заболеваниях периферических сосудов (Miyamoto S., Ogawa H., Sakamoto T. et al., 2000).

Поэтому доказательства относительно подавления лозартаном тромбоцитарной активности важны в повседневной клинической практике для эффективной профилактики кардиоваскулярных заболеваний.

 

Тем не менее существуют опасения в отношении развития кровотечений как побочного эффекта лозартана. Однако при проведении исследования LIFE такое осложнение не наблюдалось у пациентов, получавших препарат. Кроме того, в испытаниях ex vivo не отмечено усиления ингибирующего действия на тромбоциты при добавлении лозартана к аспирину. Исходя из этого, сделан вывод, что подобное опасение при назначении лозартана неоправданно.

Известно, что ИАП-1 является ключевым фактором, регулирующим фибринолитическую функцию. Плазменные уровни активности ИАП-1 синхронизированы с тромбообразованием в коронарных артериях и могут быть предиктором отдаленного прогноза ИБС. Поэтому ингибирование активности ИАП-1 может успешно предотвратить формирование интракоронарных тромбов и, следовательно, кардиоваскулярных событий. В настоящем исследовании продемонстрировано, что применение лозартана способствует подавлению активности ИАП-1.

Таким образом, антигипертензивный препарат лозартан обладает выраженными антитромбоцитарным и профибринолитическим эффектами. В сочетании с гипотензивным свойством препарата это плейотропное действие повышает значение лозартана для профилактики кардиоваскулярных событий.

 

Подготовила Виктория Лисица

По материалам:
T. Sakamoto, T. Kudoh, K. Sakamoto et al.Antithrombotic effects of losartan in patients with hypertension complicated by atrial fibrillation: 4A (Angiotensin II Antagonist of platelet Aggregation in patients with Atrial fibrillation), a pilot study // Hypertension Research 2014; 37, 513-518.

Поделиться с друзьями: