Роль ацетилсаліцилової кислоти у профілактиці серцево-судинних захворювань

сторінки: 36-40

Пропонуємо вашій увазі огляд статті S. V. Ittaman, J. J. VanWormer, S. H. Rezkalla (відділення внутрішньої медицини, дослідницький центр епідеміології, кардіологічне відділення, клініка Маршфілд, штат Вісконсин, США) стосовно аспектів застосування в клінічній практиці ацетилсаліцилової кислоти (АСК) як засобу первинної і вторинної профілактики кардіо­васкулярних подій.

Відомо, що АСК є препаратом, який найбільш часто застосовують у медичній практиці. У 2007 р. експерти Агентства з охорони здоров’я та якості досліджень (AHRQ) повідомили, що близько 20 % дорослого населення США приймає АСК щодня або через день, при цьому даний показник підвищується до майже 50 % серед людей у віці 65 років і старше. Також АСК є одним із перших лікарських засобів, початок використання якого сягає у глибоке минуле, до часів Гіппократа і Галена – періоду історії, коли кора верби славилася своїми аналгезуючими і протизапальними властивостями (сама назва кислоти «саліцилова» походить від латинської назви верби Salix alba). За літературними свідченнями, АСК широко застосовували у стародавніх цивілізаціях Месопотамії, Греції та Китаю. Перша в історії офіційна згадка про клінічне дослідження датується 1758 р., коли преподобний Едвард Стоун із Лондонського королівського товариства у своїх працях вказав на ефективність сушеної кори англійської верби у лікуванні симптомів малярії. Тим не менше препарати АСК, якими ми знаємо їх сьогодні, не були доступними для громадськості аж до 1904 р., допоки після низки спроб не пройшли процедуру вилучення саліцилової кислоти з кори верби, її очищення, а потім подальшої модифікації до АСК з метою зменшення небажаних побічних ефектів. Окрім протизапальних властивостей, спостерігалося збільшення часу кровотечі при застосуванні АСК; результати більш пізніх досліджень показали користь препарату як антитромботичного агента.

Лише 1971 р. було з’ясовано точний фармакологічний механізм дії АСК, який полягає у незворотному блокуванні циклооксигенази і пов’язаному з цим гальмуванні біосинтезу простагландинів. Подальші дослідження показали, що антитромботичні ефекти АСК є результатом ацетилювання циклооксигенази у тромбоцитах. Прийом АСК низькою дозою (≥ 30 мг/доб) може ефективно пригнічувати агрегацію тромбоцитів без впливу на важливі функції ендотеліальних клітин. При цьому для інгібування запальних процесів необхідний частіший прийом препарату у більш високому дозуванні. Основним недоліком тривалої терапії АСК є ризик масивних шлунково-кишкових і рідше внутрішньочерепних кровотеч, які можуть виникнути при застосуванні її будь-якою дозою. Інші побічні ефекти, такі як гіпертензія, гастроінтестинальна і ниркова токсичність, як правило, є дозозалежними.

Прийом АСК низькими дозами як антитромботичний захід з кожним роком стає все більш поширеним. Проте останні дані свідчать про існування розбіжностей між клінічними рекомендаціями щодо використання АСК для первинної та вторинної профілактики серцево-­судинних захворювань (ССЗ) і принципами її реального застосування пацієнтами. У цій публікації розглянуто літературні дані, що свідчать на користь використання АСК для запобігання розвитку кардіоваскулярних подій.

Застосування АСК для вторинної профілактики

вверх

Пацієнти, які страждають від одного або більше ССЗ, зокрема інфаркту міокарда (ІМ) або ішемічного інсульту, знаходяться в групі дуже високого ризику розвитку ще однієї кардіоваскулярної події. Поряд з проведенням такої рятівної маніпуляції, як черезшкірне коронарне втручання, необхідної для стабілізації гострого стану, терапія АСК може запобігти виникненню серцево-­судинних подій надалі. Роль АСК у зниженні смертності та зменшенні числа випадків повторних ССЗ після гострого ІМ було вперше продемонстровано у другому міжнародному дослідженні виживаності після інфаркту (ISIS-2). У нього було включено 17 187 пацієнтів із 417 лікарень, яких було госпіталізовано протягом 24 год після появи симптомів гострого ІМ і рандомізовано на групи застосування: 1,5 млн МО стрептокінази шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 60 хв; АСК 160 мг/доб у формі таблеток, вкритих кишковорозчинною оболонкою, протягом 1 міс; обох лікарських засобів або жодного з них. Прийом АСК асоціювався зі значним зниженням частоти нефатального повторного інфаркту, інсульту, 5-тижневої смертності від судинної патології, а також смертності від усіх причин. Хоча в інших, не настільки масштабних клінічних випробуваннях виявили аналогічні переваги такого лікування для пацієнтів з наявністю в анамнезі ІМ, саме дослідженням ISIS-2 вперше надано докази прямого впливу терапії АСК на гострий ІМ. Воно продемонструвало, що прийом протягом 1 міс низьких доз препарату відразу ж після появи симптомів ІМ у 1000 пацієнтів запобігає 25 летальним випадкам та 10-15 випадкам нефатальних інфарктів та інсультів. Додаткові переваги щодо зниження показника смертності спостерігалися при більшій тривалості терапії АСК.

По завершенню дослідження ISIS-2 багато інших груп учених отримали подібні результати щодо користі застосування АСК у вторинній профілактиці серцево-­судинних подій. У метааналізі Співробітництва дослідників антитромботичних засобів (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002) було розглянуто результати 16 дослід­жень з вивчення наслідків довгострокового лікування АСК дозами від 50 до 1500 мг/доб для вторинної профілактики кардіоваскулярних подій із залученням понад 17 тис. хворих. У цих дослідженнях як у чоловіків, так і в жінок прийом АСК супроводжувався значним зменшенням числа випадків серйозних ССЗ, включаючи інсульт і коронарні події. Терапія АСК низькими дозами (75-100 мг/доб) виявилася настільки ж ефективною, як і високодозова.

Місце АСК у первинній профілактиці

вверх

Необхідність проведення вторинної профілактики після тяжкого ССЗ продиктована високим ризиком його повторного епізоду. Поряд з цим вже перша кардіоваскулярна подія може бути смертельною або інвалідизуючою. Зважаючи на це, первинна профілактика ССЗ також видається доцільною. Думка про те, що АСК можна призначати для первинної профілактики ССЗ, існувала ще до її добре налагодженого використання як засобу вторинної профілактики. Понад половину століття тому американський лікар Лоуренс Крейвен представив концепцію терапії АСК з метою первинної профілактики ІМ, часто прописуючи цей препарат своїм пацієнтам. Л. Крейвен працював лікарем загальної практики в госпіталі Глендейл Меморіал у Каліфорнії і був захоплений вивченням етіології ІМ. Помітивши підвищений ризик кровотеч у пацієнтів, які отримували АСК у вигляді жувальних гумок для полегшення болю після тонзил­ектомії, учений припустив, що антитромботичні властивості препарату були б корисними у запобіганні ІМ. Крейвен провів неофіційні клінічні дослідження ефектів АСК у профілактиці ІМ, після чого отримав позитивні результати і остаточно рекомендував її для первинної профілактики ССЗ у чоловіків віком 45-65 років. Цікаво відзначити, що рекомендації Крейвена вельми схожі на існуючі керівництва з використання АСК у первинній профілактиці кардіоваскулярних подій. Хоча після появи наукових праць Л. Крейвена у кількох великих дослідженнях продовжувалося вивчення ефективності АСК у первинній профілактиці ССЗ, роль такого лікування досі залишається суперечливою, особливо в Європі, значною мірою через таку побічну дію, як масивна кровотеча.

Протягом останніх 30 років у дев’яти масштабних клінічних дослідженнях оцінювалися переваги ­АСК-терапії у первинній профілактиці ССЗ, включаючи British Doctors’ Trial (1988), Physicians’ Health Study (1989), Thrombosis Prevention Trial (1998), Hypertension Optimal Treatment (1998), Primary Prevention Projects (2001), Women’s Health Study (2005), Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (2008), Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis (2008), Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis (2010). Їхні результати було опубліковано у 1988-2010 рр. У дослідження увійшли як здорові люди, так і хворі з підвищеним ризиком ССЗ – ознаками атеросклерозу або наявністю цукрового діабету (ЦД). Дозування АСК варіювало від 50 до 650 мг/доб, у всіх випробуваннях після 1998 р. – 100 мг і нижче. Результати досліджень були різними, але переважали докази, що вказували на здатність АСК знижувати ризик ССЗ, у т.ч. ІМ та інсульту. У дослідженнях Primary Prevention Project і Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis відзначено помітне зниження серцево-­судинної смертності при регулярному прийомі АСК по 100 мг/доб.

Для оцінки загальних результатів цих досліджень було проведено кілька метааналізів. У трьох останніх з них вивчалися ефекти АСК на ризик будь-яких серйозних серцево-судинних подій, ІМ, інсульту, смерті від ССЗ і від усіх причин у понад 100 тис. осіб, включених до вищезгаданих дев’яти основних випробувань. Bartolucci et al. (2011), Berger et al. (2011) та Seshasai et al. (2012) виявили значне зниження ризику тяжких серцево-­судинних подій, у т.ч. нефатального ІМ, інсульту або смерті від кардіоваскулярної патології, на фоні застосування АСК. Відношення шансів (ВШ) знаходилося в діапазоні значень від 0,85 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,79-0,92) до 0,90 (95 % ДІ: 0,85-0,96). Seshasai et al. (2012) також продемонстрували зниження показника смертності від усіх причин (ВШ 0,84; 95 % ДІ: 0,88-1,00). Незважаючи на безсумнівну користь від прийому АСК для первинної профілактики ССЗ, дані деяких метааналізів свідчать, що ризик виникнення кровотечі може переважати над вигодою такої терапії.

Декілька груп учених намагалися вирішити питання збереження позитивного впливу АСК при одночасному зниженні ризику кровотеч. У метааналізі Співробітництва дослідників антитромботичних засобів (2009) було про­аналізовано шість випробувань з первинної профілактики ССЗ за участю понад 95 тис. пацієнтів. Основні фактори ризику ССЗ і масивних кровотеч були подібними. У своїх дослідженнях L. A. Garcia Rodrіguez et al. (1999), F. K. Chan et al. (2001), K. C. Lai et al. (2002) продемонстрували доцільність одночасного призначення АСК та інгібітора протонної помпи для зведення до мінімуму ризику шлунково-кишкової кровотечі. Згодом F. L. Lanza et al. (2009), A. N. Barkun et al. (2010) рекомендували таке комбіноване лікування хворим із високим ризиком кровотечі з гастродуоденальної виразки. Інші автори припустили, що АСК може бути замінена на інший антитромботичний агент для нівелювання вищезгаданого побічного ефекту. У двох проспективних клінічних дослідженнях F. K. Chan et al. (2005) і K. C. Lai et al. (2006) виявили, що дія комбінації АСК і езомепразолу перевершувала таку клопідогрелю у запобіганні розвитку повторної виразкової кровотечі.

Нещодавнє дослідження T. A. Brighton et al. (2012) не показало зменшення числа випадків повторних тромбоемболічних подій при застосуванні АСК дозою 100 мг/доб, проте було відмічено чітке зниження частоти інших тяжких ССЗ на 34 % (p = 0,01) порівняно з групою плацебо. Крім того, не спостерігалося жодних відмінностей у ризиках виникнення кровотечі або інших серйозних побічних ефектів. Спеціалісти кількох авторитетних наукових організацій, у т.ч. Американської асоціації серця (AHA), Американського коледжу пульмонологів (ACCP), Американської робочої групи з профілактичних заходів (USPSTF) і Європейського товариства кардіологів (ESC), дійшли висновку, що АСК є ефективним і безпечним засобом для первинної профілактики ССЗ у разі належного використання (Nemerovski C. W. et al., 2012). Враховуючи суперечливі дані, лікарі повинні зважати на свою роль в оцінці потенційної користі і ризику розвитку кровотечі в окремих пацієнтів перед призначенням їм лікувальних заходів.

АСК і гендерні відмінності

вверх

Добре відомо, що в епідеміології серцево-судинних подій існують гендерні відмінності. Чоловіки більш схильні до виникнення інсульту та ІМ, у той час як жінки частіше помирають від цих захворювань. Результати метааналізу свідчать про наявність статевих відмінностей в ефектах АСК на ССЗ: ризик ІМ знижується у чоловіків, а ризик інсульту – у жінок (Berger J. S. et al., 2006; Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2009). У поточних клінічних настановах із застосування АСК для профілактики ССЗ взято до уваги ці відмінності (USPSTF, 2009). Так, прийом АСК показаний чоловікам насамперед з метою профілактики ішемічної хвороби серця, в той час як у жінок головною терапевтичною мішенню є профілактика інсульту. Причина відмінностей в ефективності лікування АСК за статтю сьогодні невідома, проте дані досліджень вказують на можливу біологічну основу їх існування. Зокрема, базова та залишкова реактивність тромбоцитів після лікування АСК є вищими у жінок порівняно з чоловіками (Quayym R. et al., 2008). Таким чином, лікарям слід враховувати гендерну приналежність пацієнта перед призначенням терапії АСК.

АСК і ЦД

вверх

Чимало суперечок, що точаться сьогодні навколо доцільності призначення АСК для профілактики ССЗ, пов’язані з її застосуванням у хворих на ЦД. У цієї категорії пацієнтів спостерігається підвищений в 2-4 рази ризик тяжких кардіоваскулярних подій за рахунок посиленого тромбоутворення у коронарних судинах, більш високої реактивності тромбоцитів і більш вираженої ендотеліальної дисфункції (Pignone M. et al., 2010). На жаль, невелика кількість досліджень з вивчення впливу ­АСК-терапії була сфокусована на пацієнтах з ЦД. У дослідженні раннього лікування діабетичної ретинопатії (ETDRS, 1991, 1992) було включено хворих на ЦД 1-го і 2-го типів і ретинопатію певного ступеня. Учені порівнювали частоту ССЗ у пацієнтів, які отримували АСК 650 мг/доб або плацебо. У результаті в групі АСК було виявлено значне зменшення кількості випадків фатального і нефатального ІМ. Ґрунтуючись на цих висновках і даних вищезгаданих досліджень, експерти AHA та Американської діабетичної асоціації (ADA) розробили спільне керівництво, згідно з яким АСК рекомендовано як засіб первинної профілактики хворим на ЦД з підвищеним ризиком ССЗ, включаючи осіб віком старших за 40 та з іншими факторами ризику, такими як обтяжений сімейний анамнез по кардіоваскулярній патології, гіпертензія, паління, дисліпід­емія, альбумінурія (Buse J. B. et al., 2007).

Згідно з останніми рекомендаціями ADA, АСК низькими дозами слід призначати в першу чергу чоловікам віком старших за 50 років і жінкам старших за 60, які страждають на ЦД і для яких характерний щонайменше помірний ризик розвитку ССЗ або наявність в анамнезі випадків ІМ чи інсульту. Враховуючи описані вище висновки і принципи клінічних настанов, лікар повинен пам’ятати, що незважаючи на підвищений ризик ССЗ у хворих на ЦД, сам по собі діабет не є прямим показанням до призначення ­АСК-терапії. Спочатку доцільно оцінити ризики виникнення серцево-судинних подій і кровотечі у пацієнта, а вже потім приймати рішення щодо вибору оптимальної терапевтичної стратегії.

Поточні рекомендації з використання АСК

вверх

Фахівці майже всіх великих наукових установ, що спеціалізуються на лікуванні кардіоваскулярної патології, розробили рекомендації стосовно застосування АСК у профілактиці ССЗ, включаючи AHA/Американську асоціацію інсульту (ASA), АССР, USPSTF, Канадське кардіоваскулярне товариство (CVS) і ESC. Розробники клінічних керівництв практично зійшлися в думці щодо доцільності вторинної профілактики за допомогою довічної низькодозової терапії АСК після перенесеної серцево-судинної події. Рекомендації щодо первинної профілактики ССЗ більшою мірою відрізняються між собою (табл.). За виключенням CVS, АСК загалом рекомендується для первинної профілактики ССЗ з урахуванням профілю ризиків даної патології у пацієнта. Визначення ризиків ССЗ може бути утруднене внаслідок існування різних методик їх оцінки. Так, рекомендації AHA засновані на Фремінгемській шкалі ризику, в той час як ESC використовує модель системної оцінки коронарного ризику для вираховування смертності від ССЗ. Спеціалісти USPSTF нещодавно провели системний аналіз інструментів з оцінки ризиків ССЗ і виявили, що певні характеристики пацієнтів, наприклад супутній ЦД, також впливають на валідність різних шкал (Metheny M. et al., 2011). На відміну від цього, ACCP не робить жодних застережень щодо ризику ССЗ, вказуючи лише на те, що низькодозова терапія АСК рекомендується хворим ≥ 50 років за відсутності симптомних ССЗ.

Незважаючи на певну неузгодженість положень, всі клінічні настанови вказують на те, що АСК не підходить пацієнтам з її непереносимістю, а також особам із підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі або геморагічного інсульту, на які вказують анамнестичні відомості. Ці протипоказання до використання АСК зустрічаються відносно рідко. Крім того, користь від зниження ризику ССЗ на фоні даної терапії, як правило, переважає над ризиком кровотеч у більшості пацієнтів з високим ризиком ССЗ. Слід зазначити, що прийом АСК по 75-162 мг/доб зазвичай краще переноситься і настільки ж ефективний, як і у більш високих дозах в аспекті кардіопротективної дії.

Великий огляд літератури показав істотну користь низькодозової терапії АСК у первинній профілактиці ССЗ. У рекомендаціях USPSTF міститься таблиця, за допомогою якої лікарі можуть оцінити ризик і користь, пов’язані з прийомом АСК для первинної профілактики. У нещодавно проведеному дослідженні (Nishihara R. et al., 2013) було виявлено зниження смертності від раку товстого кишечника у пацієнтів, які застосовували АСК низькими дозами. Отримані результати вказують на розширення спектра терапевтичної дії АСК, на фоні прийому якої знижується показник смертності від усіх причин.

Організація

Первинна профілактика

Вторинна профілактика

AHA/ASA

Рекомендована особам з високим кардіоваскулярним ризиком, у результаті чого користь від лікування переважає над ризиками, пов’язаними з побічними ефектами (10-річний ризик ССЗ > 6-10 %)

Пацієнтам, які вижили після ІМ та інсульту, показаний регулярний прийом АСК низькими дозами з метою вторинної профілактики

ACCP

Рекомендована всім пацієнтам віком ≥ 50 років

Слід призначати АСК низькими дозами або клопідогрель усім хворим зі встановленим діагнозом ССЗ

USPSTF

Рекомендується чоловікам віком 45-79 років, коли потенційна користь внаслідок зниження частоти ІМ переважує потенційну шкоду, асоційовану з підвищеною кровоточивістю. Показана жінкам віком 55-79 років, коли потенційна користь внаслідок зниження частоти інсультів переважує потенційну шкоду, пов’язану з підвищеною кровоточивістю

Аналогічна первинній профілактиці

CVS

Не рекомендована у чоловіків і жінок без підтвердженого діагнозу ССЗ

Рекомендована на невизначений строк терапія АСК низькими дозами усім пацієнтам після тяжких серцево-судинних подій

ESC

Рекомендована при істотному підвищенні 10-річного ризику смертності від ССЗ і контрольованому артеріальному тиску

Показана пожиттєва низькодозова терапія АСК усім хворим зі встановленим ССЗ, включаючи осіб із ЦД, за відсутності протипоказань

 

Особливості прийому АСК пацієнтами

вверх

На фармацевтичному ринку АСК доступна вже протягом понад століття і використовується як антитромботичний засіб майже так само довго. Незважаючи на існування клінічних настанов з призначення АСК для первинної та вторинної профілактики ССЗ, доказові дані свідчать, що застосування цього препарату залишається не оптимальним. У метааналізі двох досліджень (Naderi S. H. et al., 2012), присвячених використанню низьких доз АСК для вторинної профілактики, комплаєнс терапії становив лише близько 65 % (95 % ДІ: 53-77). Тому зусилля зі збільшення прихильності до лікування АСК для вторинної профілактики ССЗ мають велике значення. Ситуація з дотриманням терапії АСК у первинній профілактиці кардіоваскулярних подій може бути ще гіршою. Нещодавнє дослідження J. J. Vanwormer et al. (2012) показало, що серед всієї популяції дорослих штату Вісконсин, які не страждають на ССЗ або ЦД, комплаєнс прийому АСК в групі високого ризику кардіо­васкулярних подій недостатній, у той час як при низькому ризику має місце зловживання препаратом (згідно з керівництвом USPSTF). Зокрема, серед пацієнтів з клінічними показаннями до терапії АСК про регулярний прийом препарату повідомили лише в 31 % випадків, за відсутності показань – у 18 %. Ці результати свідчать, що лікарі відіграють значну роль у санітарно-­просвітницькій роботі серед хворих цієї категорії, тому їм необхідно бути якомога більш обізнаними щодо даних доказової медицини. Вони повинні пам’ятати, що АСК низькими дозами рекомендується для первинної профілактики ССЗ, але таке лікування необхідно призначати індивідуалізовано, з урахуванням факторів ризику. Питанню інформування пацієнтів про потенційні як користь, так і шкоду від прийому АСК слід приділяти рівноцінну увагу.

Висновки

вверх

Перевага низькодозової терапії АСК для вторинної профілактики тяжких серцево-судинних подій є очевидною, проте використання препарату для первинної профілактики ССЗ залишається утрудненим внаслідок неоднорідних результатів досліджень стосовно показників смертності. На підставі наявних доказів USPSTF і АНА розробили рекомендації з застосування АСК в первинній профілактиці у чітко визначеного контингенту населення, на який терапія чинитиме позитивний вплив. Незважаючи на наявність клінічних настанов з терапії АСК для первинної і вторинної профілактики ССЗ (табл.), спостерігається як недостатнє використання препарату, так і зловживання його прийомом з поки що незрозумілих причин. Ймовірно, це може бути пов’язано з переконаннями пацієнтів або ж клініцистів. Таким чином, необхідно проводити додаткові дослідження у цьому напрямку для оптимізації застосування АСК в групах пацієнтів, у яких дана терапія буде найбільш ефективною. Лікарі первинної ланки повинні класифікувати хворих на основі індивідуальних факторів ризику й оцінювати ризики і вигоди, асоційовані з прийомом АСК. Спроможність запобігати серйозним серцево-­судинним подіям та їх наслідкам, а також доступна ціна є вагомими аргументами на користь монотерапії АСК низькими дозами.

Огляд підготувала Марина Малєй

За матеріалами: S. V. Ittaman, J. J. VanWormer, S. H. Rezkalla.The role of aspirin in the prevention of cardiovascular disease.Clin Med Res. 2014 Dec; 12 (3-4): 147-54.

Поділитися з друзями: