Перспективы использования L-аргинина у пациентов с сахарным диабетом или высоким риском его развития

Сахарный диабет (СД) остается актуальной проблемой здравоохранения на всей планете. По данным Международной федерации диабета (IDF), в настоящее время этим заболеванием в мире страдает 366 млн человек, а к 2030 г. эта цифра увеличится до 552 млн, при этом 85-90 % пациентов составляют больные СД 2-го типа [1]. СД 2-го типа находится на пятом месте среди ведущих причин смерти в мире [2], при этом 80 % лиц умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3]. СД 2-го типа – хроническое эндокринно-­обменное заболевание, обусловленное относительной недостаточностью инсулина вследствие сочетанного воздействия различных эндогенных (генетических) и экзогенных факторов, приводящих к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов, нервов, различных органов и тканей. Специфическим обязательным проявлением заболевания является нарушение углеводного обмена с прогрессирующим нарастанием уровня глюкозы в крови и выделением ее с мочой.

Ведущим звеном в патогенезе СД 2-го типа является дисфункция на уровне α- и β-клеток поджелудочной железы. Известно, что на этапе нарушенной толерантности к глюкозе, которая часто предшествует манифестации СД 2-го типа, инсулиносекреторная способность β-клеток уже утрачена на 50-80 % [4] и характеризуется дальнейшим прогрессирующим снижением. Нарушение секреции инсулина приводит к неадекватно высокой секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы, гиперпродукции глюкозы печенью и снижению утилизации глюкозы периферическими тканями [5]. Дислипидемия считается одним из наиболее важных прогностических факторов риска возникновения осложнений ССЗ у больных СД 2-го типа. Нарушения липидного обмена при этом заболевании характеризуются «липидной триадой», которая включает повышение концентрации триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и преобладание в крови мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) фенотипа В при пограничных значениях холестерина ЛПНП [6]. Прогрессирование СД ведет к развитию серьезных осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ретинопатия, приводящая в т.ч. и к полной потере зрения, нефропатия, влекущая за собой хроническую почечную недостаточность, диабетическая сенсорная нейропатия, которая в конечном счете может привести к ампутации стоп и нижних конечностей.

Затраты на лечение СД складываются из прямых затрат, включающих средства на диагностику и лечение основного заболевания, профилактику и лечение осложнений СД, и непрямых затрат, связанных с временной нетрудоспособностью и инвалидизацией пациентов, а также преждевременной смертностью в трудоспособном возрасте (Котешкова О. М., Рудакова А. В., 2013). При установлении диагноза СД более 50 % больных уже имеют микро- и макрососудистые осложнения этого заболевания, а стоимость амбулаторной медицинской помощи при наличии осложнений возрастает в 3-13 раз.

Понимание СД как хронического многофакторного заболевания, которое не всегда в достаточной степени поддается коррекции существующими терапевтическими подходами, усилило потребность в разработке новых эффективных и безопасных методов его лечения и профилактики. Благодаря естественной метаболизации в организме привлекательными источниками лекарственных средств являются натуральные компоненты [7]. В этом аспекте применение L-аргинина считается перспективной стратегией профилактики и лечения СД, что было доказано в исследованиях G. Wu, F. W. Bazer et al. (2009); P. M. Piatti et al. (2001); J. R. McKnight et al. (2010).

В этой связи особый интерес представляют результаты исследования, в котором оценивали эффективность долгосрочного приема L-аргинина с целью предупреждения или отсрочки развития СД 2-го типа [8]. В Милане, в Научно-исследовательском институте Св. Рафаэля было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 144 пациента, страдающих нарушением толерантности к глюкозе и метаболическим синдромом (МС). В общей сложности исследование продолжалось в течение 30 мес. Такой период времени был выбран на основании того, что у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе в среднем через 2,7 года уровень гликемии достигал таковой при СД (Mason C. C. at al., 2007). Участники принимали либо L-аргинин в дозе 6,4 г/сут либо плацебо на фоне модификации образа жизни в течение 18 мес. Период наблюдения после прекращения приема препарата составил еще 12 мес. В течение всего периода исследования оценивали уровень глюкозы натощак и толерантность к глюкозе.

Средний возраст участников исследования составлял 57 лет, индекс массы тела – 30,0 кг/м^2.. У всех больных отмечен МС, у 66 % – повышенный уровень тощаковой гликемии, у 76 % – повышенный уровень триглицеридов и/или снижение уровня холестерина ЛПВП, 77 % пациентов страдали артериальной гипертензией и у 75 % – отмечено ожирение по висцеральному типу. У подавляющего большинства участников исследования имелся отягощенный семейный анамнез по СД.

В течение 18-месячного периода активного приема препарата СД развился у 15 (21,4 %) пациентов основной и у 15 (20,8 %) – контрольной группы. В обеих исследуемых группах после 18 мес терапии значимых различий в частоте развития СД у лиц с высоким риском этого заболевания не отмечено. Однако исследователи обнаружили статистически значимое различие в количестве больных, у которых восстановилась толерантность к глюкозе. Так, на фоне модификации образа жизни в группе приема плацебо толерантность к глюкозе нормализовалась у 15 (22 %) пациентов, а при приеме L-аргинина – у 28 (в 42,4 % случаев; р < 0,001) (рис.).

Вероятность развития СД (а) и восстановления толерантности к глюкозе (b) в сравниваемых группах

Вероятность развития СД (а) и восстановления толерантности к глюкозе (b) в сравниваемых группах

Динамика параметров, характеризующих функцию β-клеток поджелудочной железы, таких как индекс высвобождения инсулина (IGI) и соотношение проинсулин С-пептид, также как и изменения секреции инсулина (IGI/HOMA) у пациентов с исходной инсулинорезистентностью были значительно лучше в группе, получавшей L-аргинин в сравнении с плацебо.

Уровень физической активности существенно возрос, а масса тела снизилась в одинаковой степени в обеих группах, что свидетельствовало о четком соблюдении условий исследования по изменению образа жизни. Однако уменьшение массовой доли жира и повышение индекса безжировой массы тела было более выражено у лиц, принимавших L-аргинин в сравнении с плацебо (р < 0,01). Данные изменения сопровождались уменьшением объема талии, также более выраженным у больных в группе приема L-аргинина (р < 0,01). Статистически значимых различий в показателях артериального давления, концентрации HbA_1c, липидов, свободных жирных кислот между двумя сравниваемыми группами не отмечено.

Наиболее впечатляющим результатом 12-месячного периода наблюдения после прекращения приема препарата было статистически значимое увеличение количества лиц с нормализацией толерантности к глюкозе в группе приема L-аргинина в сравнении с плацебо. Так, к концу периода наблюдения у 30 (45,5 %) больных (у 28 в период приема препарата и у 2 в течение последующих 12 мес наблюдения), получавших L-аргинин, по сравнению с 14 (20,6 %) пациентами, получавшими плацебо, отмечено восстановление нарушенной толерантности к глюкозе (р < 0,001). Исследователи также обратили внимание на то, что в конце периода наблюдения, средние показатели уровня глюкозы при проведении ПГТТ и концентрация HbA_1С были значительно ниже у больных в группе приема L-аргинина в сравнении с плацебо (р < 0,05). В течение этого периода отмечалось значительное улучшение функции β-клеток и повышение чувствительности к инсулину в группе приема препарата.

В течение этого периода также было выявлено значимое снижение риска развития СД по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Авторы исследования отмечают, что частота развития СД у лиц с высоким риском этого заболевания на фоне приема L-аргинина была аналогичной таковой при приеме метформина, назначаемого с превентивной целью в рамках Программы по предупреждению сахарного диабета [9].

Еще один немаловажный вывод, сделанный исследователями, заключается в том, что применение L-аргинина эффективно у пациентов с начальной степенью нарушения функции β-клеток. Так, сравнивая показатели, характеризующие инсулиносекреторную функцию поджелудочной железы, они отметили, что у лиц, у которых в течение исследования развился СД, соотношения IGI/HOMA и проинсулин/С-пептид были достоверно худшими в сравнении с таковыми у пациентов без СД.

Увеличение количества пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе на фоне приема L-аргинина может быть обусловлено повышением чувствительности к инсулину, что отмечено как в данном исследовании, так и в ряде других (Lucotti P., Setola E. et al., 2006; Lucotti P., Monti L. D. et al., 2009). В них также выявлено снижение уровня гликемии, гомоцистеина, жирных кислот и три­глицеридов на фоне приема L-аргинина.

Интересным аспектом этого испытания является то, что очень мало участников прервали лечение или отмечали серьезные побочные эффекты на фоне приема препарата, что совпадает с данными, полученными в других исследованиях (Rector T. S., Bank A. J. et al., 1996; Bednarz B., Jaxa-Chamiec T. et al., 2005).

Комментируя полученные результаты, авторы отмечают, что это первое исследование, в котором с высокой степенью достоверности удалось доказать, что назначение незаменимой аминокислоты L-аргинина в сочетании с модификацией образа жизни может оказать дополнительный протективный эффект в отношении развития СД 2-го типа в течение длительного периода времени.

Учитывая все вышеизложенное, авторы сделали предположение о том, что назначение L-аргинина может отсрочить (задержать) развитие СД. Данная гипотеза подтверждается тем, что применение данного препарата сопровождалось стойким улучшением чувствительности к инсулину и его секреции в течение всего последующего периода наблюдения. Таким образом, применение L-аргинина в сочетании с модификацией образа жизни является эффективной и перспективной стратегией профилактики у лиц с высоким риском развития СД, что позволит существенно снизить затраты на лечение этого заболевания и его осложнений. L-аргинин содержится в отечественном препарате Тивортин производства компании «Юрия-Фарм».

Определение точных механизмов, обусловливающих выявленные долговременные протективные эффекты L-аргинина у пациентов с высоким риском СД, требует проведения дальнейших исследований.

Активный донатор оксида азота L-аргинин принимает непосредственное участие в регуляции метаболизма глюкозы и липидов: повышает толерантность к глюкозе, стимулирует секрецию инсулина, а также чувствительность β-клеток к глюкозе, что является одной из основных целей лечения СД [10]. Особенно актуальное применение этой аминокислоты обусловлено тем, что именно снижение биодоступности NO является центральным звеном развития эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе различных сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. и сосудистых осложнений при СД.

Имеющиеся на сегодняшний день доказательные данные касательно вышеописанных эффектов L-аргинина у пациентов с уже развившимся СД более детально будут рассмотрены в следующих публикациях.

Список использованной литературы

1. IDF (International Diabetes Federation). Diabetes Atlas 5th Edition. 2011.

2. Unwin N., Whiting D., Roglic G. Social determinants of diabetes and challenges of prevention. Lancet. 2010; 375 (9733): 2204-2205.

3. Mercer B. N., Morais S., Cubbon R. M., Kearney M. T.Diabetes mellitus and the heart. Int J Clin Pract. 2012; 66 (7): 640-647.

4. DeFronzo R. A., Banerji M. A., Bray G. A., et al. Determinants of glucose tolerance in impaired glucose tolerance at baseline in the Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) study // Diabetol. – 2010. – Vol. 53 (3). – P. 435-445.

5. Rizza R., Verdonk C., Miles J. et al. Effect of intermittent endogenous hyperglucagonemia on glucose homeostasis in normal and diabetic man // J. Clin. Invest. – 1979. – Vol. 63 (6). – P. 1119-1123.

6. Solano M. P., Goldberg R. B. Management of dyslipidemia in diabetes // Cardiol. Rev. – 2006. – Vol. 14. – P.125-135

7. Бабушкина А. В. Применение L-аргинина у пациентов с СД // Участковый врач. – 2014. – № 8. – C. 8-10.

8. Monti L. D, Setola E., Lucotti P. C. G., et al. Effect of a long-term oral L-arginine supplementation on glucose metabolism: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial //Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 893-900, 2012.

9. Diabetes Prevention Program Research GrouP. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.

10. McKnight JR, Satterfield MC, Jobgen WS et al. Beneficial effects of Larginine on reducing obesity: potential mechanisms and important implications for human health. Amino Acids 2010; 39: 349-357.

Подготовила Мария Арефьева