Розділи: Практикум |

Феномени резистентності до діуретиків та рикошету: причини, механізми та шляхи подолання*

сторінки: 63-66

О.М. Радченко, д.мед.н., професор, кафедра внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

*Рациональная фармакотерапия, 2015, № 3 (36)

Діуретики належать до найчастіше вживаних груп медикаментів. Вони збільшують об’єм виділеної сечі, посилюють екскрецію натрію, впливають на ренін-ангіотензин-альдо­стеронову систему. За даними доказової медицини, діуретики рекомендовані для постійного застосування пацієнтам із низкою хвороб, насамперед із артеріальною гіпертензією та серцевою недостатністю (табл. 1).

Таблиця 1. Показання та протипоказання до застосування діуретиків

Показання до застосування діуретиків

Протипоказання до застосування діуретиків

Набряковий синдром, зумовлений затримкою натрію, за умов серцевої, ниркової та печінкової недостатності

Підвищена індивідуальна чутливість до компонентів інгібіторів карбоангідрази, сульфонамідів

Гіпертензивний синдром, коли збільшується об’єм внутрішньосудинної рідини та посилюється чутливість судин до судинозвужувальної дії норадреналіну

Гостра ниркова недостатність (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід)

Гіперкальціємія та гіперкальційурія, що провокують утворення каменів у нирках

Виражені порушення функції печінки (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід)

Синдром неадекватно високої секреції антидіуретичного гормону за умов значної гіперволемії

Цироз печінки (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід підвищує ризик розвитку енцефалопатії)

Нефрогенний нецукровий діабет (гідрохлоротіазид)

Сечокам’яна хвороба, гіперкальційурія (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід)

Отруєння водорозчинними речовинами

Гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, гіпонатріємія (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід)

Глаукома: екстраренальний ефект інгібіторів карбоангідрази (ацетазоламід) зменшує кількість внутрішньоочної рідини, що знижує внутрішньоочний тиск

Хронічна декомпенсована закритокутова глаукома (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід при тривалому застосуванні)

Епілепсія: інгібітори карбоангідрази використовуються як ад’ювантна терапія, оскільки пригнічення карбоангідрази у ЦНС затримує аномальну міжнейронну передачу

Цукровий діабет (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід)

Висотна хвороба: інгібітори карбоангідрази запобігають її виникненню на висоті понад 3000 м

Недостатність надниркових залоз (інгібітор карбоангідрази ацетазоламід)

Лікування синдрому бронхіальної обструкції (петльові), муковісцидозу (амілорид), онкологічних хвороб (етакринова кислота); синдрому нічного апное, атаксії мозочка, психозів (ацетазоламід)

 

 

Проте впродовж останнього десятиліття проблемі оптимізації діуретичної терапії не приділялося належної уваги [1], а більшість вітчизняних публікацій присвячені дії лише одного препарату. Тому доцільним є розгляд питань оптимізації застосування діуретиків.

На практиці нам часто трапляється ситуація, коли дія діуретиків є недостатньою, коли пацієнт резистентний до діуретиків або коли після їх застосування дуже швидко наростають затримка рідини та набряки, що перевершують набряки до лікування. Такі ефекти зумовлені розвит­ком феноменів рикошету та резистентності до діуретиків, що є проявами протидії організму лікам і мають велике клінічне значення, особливо в осіб старшого віку [5].

По відношенню до організму діуретик, як і кожен інший медикамент, виступає зовнішнім фактором, який порушує рівновагу. Тому виникають сили чи процеси, які протидіють такому порушенню, тобто впливу діуретика, причому за фізичними законами системи у рівновазі Ле Шательє, ці сили протидії починають випереджати чи навіть перевищувати ефект медикаменту. Крім того, спостерігається активація інших факторів, які до цього діяли у тому самому напрямку, що і заблокований медичним засобом ефект чи структура. Така системна протидія організму дії препарату починається одночасно з проявами його активності та, що більш важливо, має здатність кумулюватися. На першому етапі взаємодії організму та медикаменту виникає синдром толерантності (резистентності) до препарату або феномен вислизання, що призводить до зменшення активності засобу. Однак на практиці така реакція протидії переважно маскується основним ефектом засобу та часто виявляється вже тоді, коли ефект медикаменту завершується або припиняється його застосування. Тоді кумульована протидія організму проявляється як синдром відміни (феномен рикошету, феномен віддачі) – повернення ефекту, якому чинилася протидія, подеколи до рівня, що перевищує вихідний. Отже, синдроми толерантності та відміни є проявами того самого процесу – компенсаторної протидії організму лікарському засобу [4].

Резистентність до діуретиків (англ. diuretic braking, resistance) визначається як клінічний стан, при якому діуретична відповідь зменшена [1, 8, 9]. Причини резистентності до діуретиків остаточно не встановлені, однак достеменно можна сказати, що вони є різними, насамперед біологічними (стан організму, особливості патологічного процесу) та ситуативними (пов’язаними як з пацієнтом, так і з лікарем).

У даний час вивчаються клітинні основи резистентності до діуретиків [9], однак остаточні висновки робити зарано.

Резистентність до діуретиків може бути зумовлена низкою причин:

  • нейро-гормональна активація;
  • гіпертрофія дистального відділу нефрону;
  • зниження канальцевої секреції;
  • збільшення реабсорбції натрію;
  • порушення абсорбції діуретика у кишечнику;
  • внутрішньосудинна дегідратація;
  • високий вміст натрію у дієті [3, 1, 8];
  • погіршення ниркової перфузії та прогресування ураження ниркової паренхіми [10];
  • активний запальний процес;
  • гіпопротеїнемія різного генезу;
  • гіпоксія та гіпоксемія;
  • артеріальна гіпотензія.

Досить цікавим є повідомлення про те, що за резистентність до діуретиків може відповідати германій, який іноді міститься у харчових добавках, препаратах женьшеню та в інших рослинах [12].

Багато причин резистентності до діуретиків зумовлені нераціональним їх застосуванням, зокрема неадекватною стратегією лікування, поганим титруванням дози, невдалою комбінацією препаратів, неврахованою кінетикою препаратів, взаємодією з іншими медикаментами.

Причинами неефективності петльових діуретиків найчастіше виступають [11]:

  • порушення прихильності до лікування та режиму застосування;
  • відсутність обмеження солі у раціоні;
  • порушення всмоктування петльових діуретиків у кишечнику;
  • зменшення перфузії нирки внаслідок основної хвороби чи дії певних медикаментів (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ));
  • нестероїдні протизапальні препарати;
  • зменшення тубулярної секреції внаслідок зниження об’єму циркулюючої крові при хворобах нирок та застосуванні медикаментів;
  • розвиток толерантності.

Основними завданнями при резистентності є:

  • діагностика внутрішньосудинного перевантаження об’ємом;
  • обмеження вживання натрію та води;
  • поліпшення ниркової перфузії;
  • вживання комбінації тіазидів та петльових діуретиків;
  • застосування постійної інфузії засобів, ниркових вазодилятаторів та фізичної гемофільтрації [8, 10].

Слід пам’ятати, що резистентність може бути несправжньою. У таких випадках ідеться про псевдорезистентність. Причинами псевдорезистентності до діуретиків можуть бути некоректний діагноз, коли набряки зумовлені не внутрішньосудинним перевантаженням об’ємом, а мають венозне чи лімфатичне походження, та погана прихильність пацієнта до лікування, коли порушується режим застосування препаратів.

Таблиця 2. Механізми резистентності до петльових діуретиків та шляхи їх подолання (модифіковано за [1])

Механізм

Шляхи подолання

Відсутність обмеження в раціоні кухонної солі та рідини

Значно обмежити

Зниження серцевого викиду

При синдромі малого викиду – добутамін

Зниження функції нирок

Збільшити дозу петльового діуретика

Підвищення внутрішньочеревного тиску

При напруженому асциті – видалення невеликої кількості асцитичної рідини

Гіперактивність РААС (гіперальдостеронізм)

Додати ІАПФ або сартан чи антагоніст альдостерону (спіронолактон)

Короткотривала адаптація (феномен рикошету, постдіуретична затримка натрію)

Використовувати петльовий діуретик тривалої дії (торасемід) або фуросемід 2-3 рази на день

Хронічна адаптація (феномен резистентності)

Щоденний прийом петльового діуретика

Гіпертрофія клітин дистальних канальців при тривалому і безконтрольному прийомі петльових діуретиків

Комбінація петльового діуретика з тіазидним чи тіазидоподібним

Примітки: РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система; ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту.

 

Враховуючи множинні механізми розвитку резистентності, слід застосовувати різні заходи для запобігання їй, причому найкращий ефект спостерігається за умов комбінування кількох моментів з наведених (табл. 2). До шляхів подолання резистентності до діуретиків у клініці невідкладних станів включають:

  • обмеження вживання рідини та солі;
  • перехід від оральних до внутрішньовенних петльових діуретиків;
  • збільшення дози діуретика;
  • збільшення тривалості інфузії діуретика;
  • комбінування кількох діуретиків, одним із яких є тіазидний [7].

Новою стратегією подолання резистентності до діуретичних засобів є одночасне застосування з ними антагоністів альдостерону А1 (ролофін) та антагоністів вазопресину. Зараз пройшли етап клінічних випробувань два антагоністи вазопресину (так звані ваптани) – коніваптан (неспецифічний антагоніст V1а- та V2-рецепторів) та толваптан (селективний непептидний антагоніст V2-рецепторів) [10].

Важливою причиною резистентності до діуретиків є вплив інших медикаментів, які пацієнти приймають одночасно. З іншого боку, виражений системний ефект діуретиків та їхня дія на основні елімінаційні органи – нирки – зумовлюють здатність змінювати фармакодинаміку інших лікарських засобів та їхні основні лікувальні ефекти (табл. 3) [2].

Таблиця 3. Взаємодія діуретиків із іншими фармакологічними засобами

Препарати, групи

Результат взаємодії з діуретиком

Аміноглікозиди

Посилення ототоксичності діуретика (буметанід)

Цефалоспорини

Потенціюють нефротоксичність антибіотиків

Левоміцетин

Посилення порушень з боку крові

Нестероїдні протизапальні препарати

Послаблюють діуретичну, натрійуретичну, антигіпертензивну дію; зменшують діурез, активуючи синтез судинорозширювальних простагландинів. Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками (амілорид) збільшує ризик гіперкаліємії і ниркової недостатності, особливо у пацієнтів літнього віку. При необхідності поєднання цих двох груп слід часто перевіряти рівень калію сироватки та функцію нирок

Антигіпертензивні препарати (β-блокатори, нікардипін)

Посилення гіпотензивного ефекту

ІАПФ, блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ, циклоспорин, такролімус

При одночасному застосуванні з амілоридом підвищується ризик розвитку гіперкаліємії, що потребує частого контролю рівня калію в плазмі крові. З метою зменшення ймовірності розвитку гіпотензії після прийому першої дози ІАПФ за 2-3 дні до введення ІАПФ доцільно припинити лікування сечогінними засобами

Німодипін

Порушення серцевого ритму та посилення серцевої недостатності

Нітрати

Різке зниження артеріального тиску

Амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, кортикотропін, проносні засоби стимулювальної дії

Електролітні порушення, зокрема гіпокаліємія

Глюкокортикостероїди

Електролітні порушення (гіпокаліємія), що викликають аритмії. Зниження кількості лейкоцитів (лейкопенія)

Барбітурати, наркотичні анальгетики

З тіазидами можлива ортостатична артеріальна гіпотензія

Антидіабетичні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби)

Послаблення цукрознижувальної дії

Солі кальцію

Разом із тіазидами – підвищення вмісту кальцію у крові через зменшення його виведення

Серцеві глікозиди

Збільшується ризик розвитку інтоксикації препаратами наперстянки (тіазиди, інгібітори карбоангідрази)

Холестирамін, колестипол

Всмоктування тіазидів зменшується. Діуретики сульфонамідної групи слід застосовувати не менше ніж за 1 годину до або через 4-6 годин після застосування холестираміну або колестиполу

Недеполяризуючі міорелаксанти (тубокурарину хлорид)

Посилення дії релаксантів

Антиаритмічні препарати, деякі нейтролептики

Посилюють їхню здатність викликати веретеноподібну шлуночкову тахікардію. Комбінація тіазидів з аміодароном протипоказана

Імунодепресанти, прокаїнамід

Зниження кількості лейкоцитів (лейкопенія)

Цитостатики (циклофосфамід, фторурацил, метотрексат)

У поєднанні з тіазидами посилюється токсичний вплив на кістковий мозок (гранулоцитопенія) через погіршення виведення цитостатиків нирками

Антиподагричні засоби (алопуринол, бензбромарон)

Тіазиди збільшують рівень сечової кислоти у крові, що знижує ефективність протиподагричних засобів

Натрію гідрокарбонат

Посилення гіпокаліємії (загроза аритмій)

Літій

Літій не можна приймати одночасно з діуретиками: останні знижують нирковий кліренс літію і призводять до літієвої інтоксикації

Гормональні контрацептиви

Зменшення ефекту гормональних контрацептивів

Алкоголь

З тіазидами – потенціювання ортостатичної гіпотензії

Примітка: ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту

 

Діуретики тіазидової групи можуть знижувати у сироватці крові концентрацію зв’язаного з білками йоду при відсутності ознак ураження щитоподібної залози.

При вживанні тіазидів можливий хибнопозитивний результат антидопінгового тесту.

Феномен рикошету переважно виникає за умов застосування короткодіючих діуретиків, коли виражений нетривалий (2-6 годин) діуретичний ефект внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та зростання екскреції натрію з сечею змінюється на значне сповільнення швидкості екскреції іонів натрію на ще меншу, ніж вихідна, тобто починається затримка натрію. До таких діуретиків належить фуросемід, етакринова кислота, буметанід, манітолу гексанітрат, сорбіт, сечовина. Їхня дія починається через кілька хвилин (до години) після введення, а тривалість дії становить 2-8 год. В основі феномену рикошету лежать внутрішньо- та позаниркові механізми, скеровані на підтримку водно-електролітного балансу в умовах недостатнього надходження натрію хлориду в організм [6]. Діуретики тривалої дії (метазолон, індапамід, оксодолін, спіронолактон, канреонат калію) не дають такого ефекту рикошету.

Таким чином, призначаючи діуретики, слід враховувати взаємодію усіх препаратів, що приймає пацієнт, та запобігати розвитку резистентності чи рикошету шляхом обмеження рідини й солі та застосування найбільш раціональної схеми прийому діуретика (перехід до внутрішньовенних петльових діуретиків, збільшення дози та/або тривалості інфузії діуретика, комбінування діуретиків, застосування препаратів тривалої дії тощо). Перспективним є застосування діуретика разом із антагоністом альдостерону чи вазопресину (ваптани).

Література

1. Багрий А. Э., Щукина Е. В., Хоменко М. В. Диуретики в современной клинической практике. – Донецк, 2012. – 44 с.

2. Вікторов О. Безпечність медичного застосування діуретиків: індапамід // Ліки України. – 2005. – № 11. – С. 45-48.

3. Нетяженко В. З., Мальчевська Т. Й. Сучасні погляди на роль діуретиків у лікуванні серцево-судинних захворювань // Сімейна медицина. – 2009. – № 4. – С. 19-22.

4. Радченко О. М. Взаємодія організму та ліків: системна протидія // Рациональная фармакотерапия. – 2009. – № 3. – С. 14-17.

5. Радченко О. М. Особливості застосування діуретиків в осіб старшого віку // Рациональная фармакотерапия. – 2014. – № 3. – С. 5-9.

6. Хомазюк Т. А. Размышления об артериальной гипертензии и диуретиках // Артериальная гипертензия. – 2011. – № 6. – С. 76-80.

7. Asare K. Management of loop diuretic resistance in the intensive care unit // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2009. – Vol. 66, № 18. – P. 1635-1640.

8. Ellison D. H. Diuretic resistance: physiology and therapeutics // Semin. Nephrol. – 1999. – Vol. 19, № 6. – P. 581-597.

9. Knepper M. A. Systems biology of diuretic resistance // J. Clin. Invest. – 2015 – Vol. 25, № 5. – P. 1793-1795.

10. MacFadyen R. J. Небезпека діуретиків: навантаження об’ємом та кардіальна перфузія при систолічній лівошлуночковій дисфункції // Внутрішня медицина. – 2009. – № 1-2. – С. 108-114.

11. O’Brien J. G., Chennubhotla S. A., Chennubhotla R. V. Лечение отеков // Am. Fam. Physician. – 2005. – Vol. 71. – P. 2111-2118. – Медицина світу. – 2005.

12. Schauss A. G. Nephrotoxicity and neurotoxicity in humans from organogermanium compounds and germanium dioxide // Biol. Trace Elem. Res. – 1991. – Vol. 29, № 3. – P. 267-280.

Поділитися з друзями: