Открытое сравнительное исследование эффективности/безопасности тромболитической терапии фармакиназой на госпитальном этапе

Е.А. Коваль, Днепропетровская государственная медицинская академия, В.С. Адамский 1, В.А. Борощук 2, 3, С.В. Запольский 1, А.Н. Иванов 3, М.В. Кабацкий 1, П.А. Каплан 1, В.В. Костенко 3, Н.А. Котлярова 3, Э.М. Лившиц 1, А.Н. Павленко 1, 2, О.Н. Пешехонова 1, В.В. Пищик 3, В.В. Тарасенко 1, А.В. Тимощук 1, А.П. Тимченко 1, Б.А. Товстенко 1, О.Б. Филиппенко 1
Актуальность проблемы
Главной причиной смертности среди населения Украины сегодня продолжают оставаться сердечно-сосудистые заболевания, доминирующее место среди которых занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 65,5% [1]. Наибольшую угрозу для больных ИБС представляет ее дестабилизация, а именно развитие острых коронарных синдромов (ОКС). Диагноз ОКС является предварительным и выставляется в первые часы от начала симптомов и доставки пациента в стационар. Согласно данным электрокардиографии (ЭКГ), его классифицируют как ОКС со стойкой элевацией сегмента ST либо без элевации сегмента ST. Первый в большинстве случаев предшествует развитию острого инфаркта миокарда (ОИМ) с зубцом Q, другой – отражает развитие некроза миокарда малого объема – ОИМ без зубца Q либо нестабильной стенокардии. ОКС со стойкой элевацией сегмента ST требует немедленной специализированной врачебной помощи и госпитализации, что позволяет в ряде случаев предотвратить развитие ОИМ с зубцом Q, вызвав абортивное течение инфаркта миокарда (ИМ), ограничив ишемическую травму миокарда развитием ОИМ без зубца Q. Уровень смертности вследствие острых коронарных катастроф в первые часы от начала симптомов продолжает сохраняться высоким во всем мире и достигает 40% общей смертности от ОКС. Более половины смертельных исходов приходится на первые два часа. Эти показатели значительно не изменились за последние 30 лет среди больных с ОКС, не получивших медицинскую помощь в первые 6 часов от развития заболевания, но снизились в разы среди больных, получивших раннюю догоспитальную и стационарную специализированную врачебную помощь [4].
В последние годы опубликованы и регулярно обновляются стандарты медицинской помощи больным с ОКС. Такими регламентирующими документами являются рекомендации Ассоциации кардиологов Украины [5, 6], Европейского общества кардиологов (ESC), рекомендации Американской ассоциации сердца и колледжа кардиологов (ACC/AHA) [8, 9], которые базируются на доказательствах, полученных во множестве крупных многоцентровых клинических исследований, национальных и интернациональных регистрах ИМ. Все они предусматривают широкое внедрение в практику новейших технологий лечения ОКС. Основной терапевтической концепцией лечения ОКС со стойкой элевацией сегмента ST (ОИМ) остается теория открытой коронарной артерии, предложенная Е. Браунвальдом еще в 70-е гг. То есть – необходимость максимально быстрого устранения тромба вследствие разрыва/надрыва нестабильной атеросклеротической бляшки либо иных, неклассических причин и максимально полного восстановления коронарного кровотока в инфарктзависимой артерии. При этом с развитием новых видов лечения стали возможны 3 основные стратегии:
• фармакологическая – растворение тромба путем тромболизиса;
• инвазивная – устранение тромба механическим путем (баллонная ангиопластика) и стентирование пораженной коронарной артерии;
• комбинированная фармакоинвазивная стратегия, приобретающая особую популярность в последние годы, позволяющая суммировать преимущества обоих подходов.
Рекомендации ESC 2003 и 2008 гг., а также американские рекомендации 2004 и 2009 гг. настоятельно указывают на необходимость создания условий и повсеместной реализации, прежде всего, первично-инвазивного подхода в лечении ОИМ либо фармакоинвазивного при наличии препятствующих обстоятельств. По данным европейских регистров, частота реперфузии составляет 63,9%, из них на чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) приходится 59%, на тромболитическую терапию (ТЛТ) – 41%. Известно, что если ТЛТ проведена на протяжении первого «золотого» часа, то шансы сохранить жизнь больного составляют 65 на 1 тыс. человек, тогда как через 7-12 часов только – 20 на 1 тыс. человек [2, 5, 6, 8, 9]. При этом предпочтение отдается фибринспецифическим тромболитикам и их применению на догоспитальном этапе. Однако в реальных условиях Украины – жесткого ограничения в материальных ресурсах здравоохранения и отсутствии необходимого числа центров, оказывающих первичную инвазивную помощь больным с ОИМ, оказание неотложной и квалифицированной медицинской помощи и проведение реперфузии как минимум с помощью ТЛТ все равно не может быть отменено. Появление в Украине отечественного тромболитика стрептокиназы (фармакиназы) позволяет реально улучшить ситуацию. Однако для четкого определения места и значения данного препарата в системе оказания помощи больным с ОИМ в Украине необходимо проведение постмаркетинговых клинических исследований для изучения эффективности (в том числе сравнительной – применительно к иным формуляциям стрептокиназы), безопасности препарата, возможности и целесообразности его использования на догоспитальном этапе (опять же требование украинских реалий ограничения в ресурсах).
Все вышеизложенное было целью проведенного нами сравнительного исследования эффективности и безопасности применения фармакиназы в госпитальных условиях в двух основных центрах оказания неотложной кардиологической помощи в г. Днепропетровске. Это клиническое объединение скорой медицинской помощи (КОСМП) (примерно 2 тыс. поступлений в год, 95% городских госпитализаций с ОИМ) и отделения кардиореанимации больницы скорой медицинской помощи (СМП) г. Днепродзержинска (75% госпитализаций с ОИМ) за 2009 г.
Как показали результаты анализа качества лечения больных (все госпитализированные за период с 07.12.09 по 21.12.09 с предварительным диагнозом острый коронарный синдром), которые были включены в Европейское блиц-исследование ОКС (2009) в КОСМП, и их сравнительная оценка с данными предыдущих исследований ACS-І (The Euro Heart Survey on Acute Coronary Syndromes I) (2002), ACS-II (2004), – основным фактором задержки начала лечения является позднее обращение самих больных за медицинской помощью (табл. 1, 2). Так, в Украине очень длительным остается время от начала симптомов до момента госпитализации, но преимущественно за счет задержки обращения больного за медицинской помощью, а не за счет быстроты ее предоставления. Аналогичные результаты показал и одновременно проведенный в г. Киеве опрос, где подобная задержка со стороны больных объяснялась недооценкой состояния (33%), самолечением (24%), наличием аналогичных симптомов ранее (14%) и т. п. [2].

Таблица 1. Сравнительная характеристика
быстроты обращения больных, госпитализированных с ОКС
по данным разных регистров
koval1.jpg

Таблица 2. Сравнительная характеристика времени
от первого обращения за медицинской помощью
до момента госпитализации больных с ОКС
по данным разных регистров
koval2.jpg

Как видим, в Украине ситуация значительно отличается от стран Европейского сообщества, где неотложная помощь предоставляется в среднем через 1 час от начала симптомов ОИМ. Так, в Киеве неотложная помощь предоставляется в среднем через 7,5 часа от начала ОКС [3]. По данным исследования Киевской городской станции неотложной медицинской помощи и медицины катастроф, время от первого обращения до момента госпитализации больных с ОИМ составляет 133 ± 99 мин [2], что несколько дольше, чем в г. Днепропетровске (98 ± 80 мин), возможно, за счет транспортных условий, что подтверждают данные Днепродзержинска – менее крупного города (63 ± 30 мин). Данная реальная ситуация является априорным аргументом в пользу стандартного применения такого фибриннеспецифического тромболитика, как фармакиназа в госпитальных условиях.

Клинический опыт применения фармакиназы
Количество ТЛТ за 2009 г. в отделении кардиореанимации КОСМП составило 153, из них фармакиназа была использована у 141 (92%) пациента, альтеплаза – у 9, тенектеплаза – у 3. Преобладали больные мужского пола (65,4%).
Возраст больных был от 35 до 86 лет. Ранняя госпитальная летальность в группе ТЛТ составила 5,23% (сроки пребывания в реанимационном отделении – 0-5 дней), летальность в группе без реперфузии – 11,01% в те же сроки. Столь значительная разница в ранней летальности не является следствием только проведенной ТЛТ, поскольку больные без реперфузии были старше, позднее поступали, у них чаще наблюдалась коморбидность, а также были меньшие социальные возможности к полному соблюдению стандарта терапии в ряде случаев.
Количество ТЛТ за 2009 г. в отделении кардиореанимации городской больницы СМП г. Днепродзержинска составило 46, из них фармакиназа была использована у 38 (83%) человек, альтеплаза – у 8.

Таблица 3. Общая характеристика обследованных
koval3.jpg

Таблица 4. Распределение пациентов
по функциональному состоянию
koval4.jpg

Таблица 5. Наличие АГ и сопутствующего СД
у обследованных
koval5.jpg

Таблица 6. Коморбидность ИМ
koval6.jpg

koval7.jpg

Количество мужчин было практически аналогичным (70%). Дальнейшие расчеты (табл. 3) мы выполняли на 100 ТЛТ, произведенных в референтном центре г. Днепропетровска (КР-1), и сравнивали с данными, полученными в г. Днепродзержинске (КР-2). Средний возраст больных (табл.3) не отличался в обоих центрах (57-58 лет), частота развития ИМ передней локализации в КР-2 составила 39%, нижней – 61%. Время от начала симптомов и, соответственно, начало терапии были одинаковы: в КР-2 – 3 часа 17 мин в среднем против 3 часов 41 минуты. Согласно функциональному состоянию (табл. 4), у больных (КР-2) значительно более часто отмечались тяжелые острые расстройства гемодинамики, в частности ТЛТ как единственно возможная реперфузионная терапия была применена у 13 больных с IV классом по Killip, которым, согласно общим рекомендациям, показана инвазивная стратегия для восстановления кровотока. Согласно показателям хронических расстройств гемодинамики, состояние больных, наоборот, было лучше. В целом, пациенты обоих центров представляли весь спектр расстройств гемодинамики при ОКС. Достаточно часто больные имели сопутствующую патологию и коморбидность (табл. 5-6), которые могли сказаться на более высоком уровне геморрагического (хронические заболевания почек, АГ) и тромботического риска (ЦВЗ, сахарный диабет, тромбофлебиты в анамнезе).
Согласно косвенной клинической оценке реперфузии, полная резолюция болевого синдрома (рис. 1) наблюдалась в 70%, частичная – в четверти случаев (26-27%) и отсутствовала – в 2-4% (КР-2). Частота развития реперфузионных аритмий в обоих центрах была значительной в КР-1 (рис. 2), а в КР-2 реперфузионные аритмии наблюдались у всех больных – 91%. Однако тяжелые прогностически значимые аритмии (фибрилляция желудочков/желудочковая тахикардия) были нечастыми: в КР-1 – в 5%, КР-2 – в 2 раза чаще (13%).

koval8.jpg

Согласно ЭКГ-критериям по средней сумме позитивных отклонений сегмента ST от изолинии (рис. 3), начальная выраженность и объем ишемического повреждения миокарда были более значительными в референтном центре КР-1 и составили в среднем 11,25 ± 1,2 мм, а в КР-2 – 5,78 ± 0,93 мм (преобладание ИМ нижней локализации). Однако степень восстановления кровотока была хорошей в обеих подгруппах (2,24 ± 0,11 мм и 1,56 ± 0,13 мм) и практически полностью разрешилась в острый период в КР-2 (0,43 ± 0,05 мм против 1,48 мм). Однако, принимая во внимание частое формирование зубца Q на 5-7-е сутки, несмотря на проведенную реперфузию (93%), при его отсутствии при поступлении, что было отмечено в КР-2 в 85%, а также сравнительную частоту формирования QS после ТЛТ фармакиназой и альтеплазой (63,1% и 12,5%), результаты проведенной ТЛТ следует считать хорошими, в половине случаев – удовлетворительными, а не отличными. Более позитивная, но сопоставимая динамика наблюдалась и в КР-1 (рис. 4, 5), возможно, за счет имевшегося в 73% случаев зубца Q на ЭКГ уже при поступлении. Если исходить из нашего предшествующего опыта (КР-1) работы с разными препаратами стрептокиназы и конечной частоты формирования QS в зоне кровоснабжения инфарктзависимой артерии, то применение оригинальной стрептокиназы приводило к этому в 56% случаев (29 человек), эберкиназы – в 70% (23), строкиназы – в 83% (21). Таким образом, фармакиназа среди препаратов стрептокиназы имеет сопоставимый с оригинальной формуляцией профиль эффективности.

koval9.jpg

Если исходить из косвенного эквивалента TIMI SCORE по степени полноты резолюции сегмента ST, то резолюция от 75 до 100% (TIMI 2-3 [рис. 6]) наблюдалась в КР-1 в 69% случаев, в КР-2 – в 75%. Неэффективная ТЛТ (TIMI 0-1) наблюдалась в КР-1 в 2% случаев, в КР-2 – в 24%, что, возможно, также связано с характером адъювантной терапии. Так, в отделениях применялись практически только генерические препараты клопидогреля, разные в КР-1 и в КР-2. В качестве адъювантной антикоагулянтной терапии в КР-1 в 85% применялся фондапаринукс, в КР-2 – фондапаринукс и эноксапарин. Таким образом, следует констатировать, что использование и эноксапарина, и фондапаринукса стало рутинным сопровождением ТЛТ, вытеснив более ранний стандарт в виде нефракционированного гепарина, что рационально, учитывая подавляющую частоту использования для ТЛТ препаратов стрептокиназы. Частота геморрагических осложнений была низкой в обоих центрах: в КР-1 – у троих больных, из них у двоих значительные кровотечения, потребовавшие переливания крови и кровезаменителей; в КР-2 – 2 случая, не потребовавшие специальной интенсивной терапии. Наиболее частым «рутинным» осложнением была гипотония разной степени: 54-68% в КР-1 (разные годы) и в 80% – в КР-2, а также довольно частая рвота – 30-20%. Истинные аллергические реакции были редки: в 2% в КР-1 и не отмечались в КР-2.

Выводы
1. Препарат стрептокиназы в виде фармакиназы является эффективным и приемлемо безопасным для проведения ТЛТ, его использование для ТЛТ улучшает прогноз больных.
2. Учитывая время от обращения за медицинской помощью до момента начала ТЛТ в украинских городах с разной численностью населения и интенсивностью дорожного движения, наличие частого возникновения гипотонии и иных осложнений в процессе ТЛТ (рвота, аритмии), базисным следует считать применение подобной ТЛТ на госпитальном этапе.

Литература
1. Горбась І.М. Ішемічна хвороба серця: епідеміологія і статистика // Здоров'я України. – 2009. – № 3/1. – С. 34-35.
2. Долженко Н.М. Чинники затримки звернення хворих з гострим інфарктом міокарда за медичною допомогою // Здоров'я України. – 2010. – № 3. – С. 26-27.
3. Коваленко В.М., Корнадський В.М. Медико-соціальні аспекти хвороб системи кровообігу. – К., 2008. – 146 с.
4. Шумаков В.А., Талаева Т.В., Пархоменко О.М. Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, лечение. – К., 2006. – 607 с.
5. Ведення хворих з гострими коронарними синдромами: гострі коронарні синдроми без стійкої елевації сегмента ST / Робоча група з невідкладної кардіології Асоціації кардіологів України під керівництвом О.М. Пархоменка // Український кардіологічний журнал. – 2007. – Додаток 1.
6. Лікування гострого інфаркту міокарда у пацієнтів з елевацією сегмента ST / Робоча група з невідкладної кардіології Асоціації кардіологів України під керівництвом О.М. Пархоменка // Український кардіологічний журнал. – 2008. – Додаток 3.
7. Gruberg Luis. OASIS 5: Efficacy and Safety of Fondaparinux vs Enoxaparin in ACS Patients // www.medscape.com/viewarticle/513986
8. ACC/AHA 2008 Performance Measures for Adults With ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction // www.circ.ahajournals.org.
9. ESC. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // European Heart Journal. – 2008. – Vol. 29. – Р. 2909-2945.
10. ESC. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28. – Р. 1598-1660.
11. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the MediterraneanBasin in 2004 // European Heart Journal Advance Access published August 14. – 2006.
12. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acutе coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes // European Heart Journal. – 2002. – Vol. 23. – Р. 1190-1201.

1 Врач отделения интенсивной терапии клинического объединения скорой медицинской помощи г. Днепропетровска.
2 Руководитель исследования на клинических базах.
3 Врач отделения кардиореанимации городской больницы скорой медицинской помощи г. Днепродзержинска.
Поделиться с друзьями: