Разделы: Обзор |

Выбор бетаблокатора для лечения пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями

В настоящее время в арсенале врача, занимающегося лечением пациентов с артериальной гипертензией (АГ), имеется большое количество средств, способных стабилизировать состояние, нормализировать уровень артериального давления (АД) и значительно улучшить качество жизни. Но в то же время ориентироваться в данном многообразии средств и постоянно обновляющемся потоке информации становится все сложнее и сложнее. Поэтому стратегия лечения конкретного больного складывается у врача на нескольких уровнях, а именно – на основе имеющейся информации, опыта, состояния пациента и многих других факторов.
Оценка эффективности применения лекарственных средств (ЛС) в клинической практике всегда базируется на четких критериях риска и пользы, а именно:
• степени излечения (выздоровления), улучшения общего состояния пациента, уменьшения выраженности симптомов заболевания, по поводу которого применялось ЛС;
• интенсивности ответной реакции организма на введение ЛС;
• продолжительности действия ЛС [Викторов А.П., Матвеева Е.В., Мальцев В.И. Принципиальные подходы к оценке соотношения риск/польза при выборе лекарственного средства];
• снижении показателей смертности и частоты возникновения осложнений;
• безопасности использования в соответствии с показаниями и противопоказаниями.
В условиях доказательной медицины и на основании данных многоцентровых исследований возникла возможность выделить наиболее приоритетные направления в использовании отдельных ЛС.
Согласно основным международным рекомендациям, препараты группы бета-адреноблокаторов (БАБ) являются средствами первой линии в лечении АГ наряду с диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ, антагонистами кальция длительного действия.
Целесообразность применения БАБ как базисных антиангинальных препаратов в лечении больных с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда не вызывает сомнений. При этом было получено большое количество доказательств эффективности БАБ по основным показателям (снижению смертности и улучшению качества жизни пациентов с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, АГ и сердечной недостаточностью [СН]). Что же дало толчок для проведения исследований по расширению показаний для их использования?
Учитывая, что увеличение общего периферического сосудистого сопротивления является одним из механизмов стойкого повышения АД, бета-1-селективные БАБ имеют значительное преимущество в лечении АГ перед неселективными препаратами, так как в значительно меньшей степени повышают данный показатель. Вазоконстрикторная реакция на катехоламины при использовании БАБ, иногда проявляющаяся резким повышением АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении и употреблении кофе, при гипогликемии у больных сахарным диабетом, а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов. Следует отметить, что при использовании метопролола данная реакция выражена значительно слабее в сравнении с препаратами, обладающими неселективными свойствами. В связи с этим в контролируемых крупномасштабных исследованиях (исследование MAPHY) из изученных БАБ только метопролол оказался эффективным в качестве средства первичной профилактики ишемической болезни сердца при лечении АГ у курящих мужчин. Отсутствие у метопролола внутренней симпатомиметической активности также является преимуществом данного препарата, так как анализ многоцентровых проспективных исследований показывает, что только средства без этого свойства обладают кардиопротективным эффектом. Как известно, БАБ обладают также антиаритмическими свойствами и относятся ко второму классу антиаритмических препаратов по классификации Е.V. Williams (1969). Однако было показано, что только липофильным БАБ свойственен антифибрилляторный эффект. Предполагается, что липофильные БАБ, способные (в отличие от гидрофильных препаратов) проникать через гематоэнцефалический барьер, могут оказывать благоприятное влияние на функциональную активность центра блуждающего нерва в головном мозге и усиливать эффекторные влияния блуждающего нерва на сердце. Данные влияния ослабевают при стрессе и предрасполагают к возникновению фибрилляции желудочков. Наличие у метопролола липофильных свойств позволяет применять его для профилактики внезапной смерти.
Несмотря на очевидную положительную роль БАБ в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией, практические врачи неохотно назначают эти препараты, а если и назначают, то обычно используют недостаточные дозы. На практике у большинства врачей препараты группы БАБ ассоциируются с большим количеством различных осложнений (пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, тяжелая СН, сахарный диабет, стенозирующие заболевания периферических сосудов, угроза развития импотенции, брадикардии и AV-блокады). По данным Европейского кардиологического общества, в среднем только 13% больных получают БАБ в острую фазу инфаркта миокарда, дальнейшее лечение БАБ было рекомендовано 52% больным. Кроме того, при наличии большого выбора современных препаратов этой группы до сих пор широко используются устаревшие БАБ или БАБ с недостаточной доказательной базой. Назначение метопролола в России составляет всего около 4% от всех назначений БАБ, при этом наиболее часто назначаются препараты, действующим веществом которых является метопролола тартрат с немедленным высвобождением активного вещества (MT-IR). Таким образом, многие больные не получают той пользы от лечения, которую оно могло бы дать.
Метопролол [(±)-1-изопропиламино-3-(р-метоксиэтил-фенокси)-2-пропанол] синтезирован в 1975 г. и является кардиоселективным БАБ с доказанной во многих крупных клинических исследованиях эффективностью при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Метопролол является кардиоселективным БАБ, обладающим антигипертензивным эффектом с антиангинальной активностью и кардиопротективными свойствами. Он улучшает прогноз у больных АГ и ишемической болезнью сердца, а также обладает хорошей переносимостью при длительном применении. Предпочтение, отдаваемое многими клиницистами метопрололу, основывается как на обширной доказательной базе в профилактике осложнений АГ этим ЛС, так и на тщательно изученных последствиях активации симпатической нервной системы у больных АГ. Уникальность фармакологических свойств метопролола проявляется, в первую очередь, кардиоселективностью, липофильностью и отсутствием внутренней симпатомиметической активности. Из-за плохой растворимости в воде метопролол в лекарственных формах применяется в виде солей. В обычных лекарственных формах используется хорошо растворимая соль винной кислоты (метопролола тартрат). Всасывание препарата в пищеварительном тракте полное и быстрое, максимальная концентрация активного вещества в плазме крови достигается через 1-2 часа. У метопролола существенно выражен эффект первого прохождения через печень, поэтому биодоступность препарата составляет всего 50%. Одновременный прием пищи может увеличивать биодоступность метопролола почти на 40%. Объем распределения препарата составляет 5,6 л/кг. Метопролол интенсивно подвергается метаболизму в печени ферментами системы цитохрома Р450.
Технология производства пролонгированной формы метопролола-ретард (Эгилок ретард компании «Эгис») обеспечивает длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в плазме крови, создает несомненные предпосылки для более активного применения этого ЛС в клинической практике.
Наиболее частыми причинами исключения из схемы лечения препаратов группы БАБ является пожилой возраст пациентов и нарушение бронхиальной проходимости.
В настоящее время доля пациентов молодого возраста с АГ стремительно растет, тем не менее, пациенты пожилого возраста превалируют. Поэтому даже во многих крупных международных исследованиях существуют ограничения по использованию БАБ.
Считается, что с возрастом, учитывая анатомо-физиологические особенности, увеличивается риск развития осложнений при терапии БАБ. Это приводит к тому, что во многих международных исследованиях, посвященных изучению эффективности БАБ, существуют ограничения по включению пациентов пожилого и старческого возраста. Так, специальное исследование (Cooperative Cardiovascular Project [CCP]) показало, что частота применения БАБ в стационаре у больных в возрасте от 75 до 85 лет с острым инфарктом миокарда снизилась с 36,9 до 26,7%. В амбулаторных условиях этот показатель еще ниже и составляет 8%.
Тем не менее, это же исследование показало, что БАБ сохраняют свою эффективность и у больных старческого возраста. Так, смертность среди пациентов старше 80 лет, которым БАБ назначали в постинфарктном периоде, была на 32% меньше, чем у пациентов того же возраста, не получавших этой терапии. В многочисленных исследованиях по изучению эффективности БАБ у лиц после инфаркта миокарда, в которые включали пациентов без ограничения по возрасту, было показано, что эти препараты эффективны у больных пожилого возраста.
В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании STOP-hypertension, в которое были включены 1 627 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет, активным препаратом был любой БАБ (атенолол, метопролол или пиндолол) или диуретик (гидрохлортиазид + амилорид). В двух третьих случаев терапия была комбинированной (БАБ и диуретик) и хорошо переносилась. В результате с высокой степенью достоверности удалось доказать, что частота развития инсультов уменьшилась на 47%, а общая смертность – на 43%.
Таким образом, эти исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость БАБ при отдельном их применении либо в комбинации с другими препаратами у лиц до 80 лет и старше.
Также одним из наиболее серьезных препятствий к назначению БАБ является наличие сопутствующих хронических обструктивных заболеваний легких и бронхиальной астмы. Однако результаты исследования ССР показывают, что риск смерти в течение двух лет у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, перенесших инфаркт миокарда, без терапии БАБ составляет 27,8%, тогда как на фоне лечения БАБ – всего 16,8%. То есть риск развития летального исхода у таких больных на фоне терапии вышеуказанными препаратами – 40%. Например, в США около 17,7% пациентов с бронхиальной астмой после инфаркта миокарда находятся на терапии БАБ.
Негативное влияние БАБ на бронхиальную проходимость обратно пропорционально степени кардиоселективности. При этом следует учитывать, что последняя у различных препаратов неодинакова. Индекс кардиоселективности характеризует ее степень: для метопролола он составляет 1 : 20, что является хорошим показателем и значительно снижает реакцию бронхолегочной системы на прием препарата. Причина бронхоспазма может быть различной (отек стенок бронхов и бронхиол, их рубцовая деформация, нарушение эвакуации бронхиального содержимого), то есть осложнение не всегда спровоцировано приемом БАБ, а реальный шанс продлить жизнь больного служит достаточным оправданием риска. При этом, если есть только подозрение на наличие гиперчувствительности к БАБ и отсутствуют достоверные признаки бронхиальной астмы или бронхоспазма, оправдывается хотя бы попытка применения препаратов у этой группы пациентов. Естественно, у части больных может наблюдаться ухудшение бронхиальной проходимости, в таком случае прием препарата необходимо отменить.
Что касается других факторов, влияющих на переносимость метопролола, то в ряде исследований было показано, что по переносимости он сходен с иАПФ и превосходит антагонисты кальция. Более того, эффективность и безопасность применения метопролола подтверждена у больных АГ пожилого возраста, которые, как известно, наиболее подвержены развитию побочных эффектов терапии.
Обычно в перечне противопоказаний к применению этой группы препаратов указывают перемежающуюся хромоту при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей. Но это не всегда оправдано, так как БАБ оказывают двухфазное действие на тонус сосудов: непосредственно после первого введения препарата развивается рефлекторное повышение периферического сопротивления в ответ на уменьшение сердечного выброса, однако при продолжающемся приеме наблюдается постепенное снижение их тонуса. Артериолы и венулы скелетной мускулатуры в гораздо большей степени зависят от a-адренорецепторов, обеспечивающих констрикторное влияние. Поэтому бета-1-блокаторы, если не происходит значительного снижения АД, не оказывают существенного влияния на течение перемежающей хромоты и могут успешно применяться у подавляющего большинства пациентов с сопутствующим атеросклеротическим поражением артерий ног.
Примерно 40 лет назад E. Braunwaid et al., используя флюорометрический метод, определили, что у больных с СН обнаруживаются повышенные концентрации норадреналина в плазме, в то время как сердечный пул нейротрансмиттеров истощается. При этом нейротрансмиттеры оказывают положительный инотропный эффект, стимулируя ослабленное сердце, и индуцированная ими вазоконстрикция помогает поддерживать кровоток в жизненно важных органах в условиях значительного снижения сердечного выброса.
Механизмы взаимодействия между симпатоадреналовой системой (САС) и поражением сердца более сложны. В частности, хроническое и избыточное воздействие на сердце норадреналина приводит к гипертрофии, ишемии и повреждению миоцитов. У больных с хронической СН (или систолической СН) имеет место нарушение двух основных механизмов – это снижение насосной функции сердца и хроническая гиперактивность САС. Гипотезу о том, что САС играет отрицательную роль в развитии СН, также подтверждает тот факт, что БАБ, снижая частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшают потребность миокарда в кислороде и тем самым защищают кардиомиоциты от гибели (некроз и апоптоз).
У здоровых людей увеличение ЧСС сопровождается усилением контрактильности миокарда – так называемый феномен Bowditch-Treppe. При хронической СН происходят изменения, включающие снижение активности энзимов, регулирующих гомеостаз кальция. Подавляется функция кальциевой АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме и возрастает активность сарколемального натрий-кальциевого обмена. Это сопровождается изменением кальциевого гомеостаза с сокращением диастолического захвата кальция в саркоплазматическом ретикулуме с последующим снижением высвобождения кальция во время следующей систолы, что приводит к уменьшению контрактильности миокарда. Выброс внутриклеточного кальция во внеклеточное пространство делает ионы кальция недоступными для включения в цикл сокращения. В результате этих специфических фенотипических трансформаций изменяется соотношение «сила сокращений/частота сокращений», что и приводит к снижению сократительной функции при возрастании ЧСС. При этом оптимальное соотношение может наблюдаться при ЧСС 30 уд./мин.
Обзор результатов крупномасштабных клинических исследований говорит о том, что БАБ снижают риск госпитализации и смерти у больных с СН. Все исследования были проведены с использованием трех препаратов – бисопролола, карведилола и метопролола. При применении буциндолола не удалось показать положительного влияния препарата на выживаемость, в связи с чем было высказано предположение, что не все БАБ эффективны у больных с хронической СН. В настоящее время для лечения больных с хронической СН рекомендованы только три вышеперечисленные БАБ.
Нейрогуморальные ответы при хронической СН практически идентичны и не зависят от этиологического фактора. Убедительно была доказана высокая эффективность БАБ у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМ). В связи с этим на I Международном совещании рабочей группы по сердечной недостаточности (Амстердам, 1995) было рекомендовано применение БАБ у пациентов с ДКМ. Действие Американской программы исследований по карведилолу у больных с сердечной недостаточностью (US Carvedilol Heart Failure Trials program), рандомизированное исследование метопролола CR/XL (MERIT-HF) и исследование бисопролола при СН (CIBIS II) были прекращены досрочно благодаря значительному снижению смертности в группах, получавших активный препарат.
При проведении метаанализа 22 трайлов, в том числе и исследования COPERNICUS, в которых приняли участие более 13 тыс. больных с СН, вероятность развития летального исхода при приеме БАБ составила 0,65, вероятность госпитализации по причине СН – 0,64. То есть на каждые 100 пациентов, которым проводилась терапия БАБ, удается спасти 3,8% жизней и избежать четырех случаев госпитализации. Эти результаты были получены при лечении как селективными, так и неселективными БАБ.
Следует отметить, что метопролола-ретард (Эгилок ретард компании «Эгис») преимущественно влияет на среднедневное систолическое АД, не меняет естественного циркадного ритма колебаний АД. Основной антигипертензивный эффект связан, по-видимому, с блокадой бета-1-рецепторов миокарда, что обусловливает снижение фракции выброса и сердечного индекса у больных с гиперкинетическим типом гемодинамики. Отмечается хорошая переносимость метопролола и отсутствие каких-либо побочных эффектов, в том числе и метаболических, у изученной категории больных. АД нормализуется на 5-7-й день после начала лечения, при продолжительном применении сохранялся стабильный антигипертензивный эффект. Включение в комбинацию диуретика и антагониста кальция способствует потенцированию гипотензивного эффекта. По данным суточного мониторирования АД, исходя из результатов различных отечественных и зарубежных исследований, уже через 48 недель лечения определяется достоверное снижение показателей систолического и диастолического АД на протяжении суток, в периоды сна и бодрствования. Показатели нагрузки давлением, в частности индекс вариабельности, тесно коррелирующие с поражением органов-мишеней, заслуживают особого внимания при оценке эффективности гипотензивных препаратов. Вариабельность отражает все колебания АД в течение определенных промежутков времени. Высокая вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов-мишеней, поэтому нормализация данного показателя рассматривается как одна из основных задач антигипертензивной терапии. На фоне длительного лечения Эгилоком ретард стабильно сохраняется снижение показателей нагрузки давлением, что является исключительно важным достоинством фармакотерапии, так как свидетельствует об уменьшении риска поражения органов-мишеней, а также развития ассоциированных с АГ заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме того, позитивным моментом в лечении Эгилоком ретард является достоверное снижение пульсового АД, с величиной которого более 50 мм рт. ст. коррелирует частота органных поражений и неблагоприятный прогноз заболевания.
Несомненный практический интерес вызывает влияние препарата на исходный уровень симпатического статуса у больных АГ. Общепризнанным критерием адекватности дозировки БАБ является ЧСС, динамика которой не дает, однако, полной информации о характере и структуре автономного баланса. Для этого могут быть использованы хорошо изученные показатели вариабельности ритма сердца, определяемые при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ. Больные АГ весьма неоднородны по вегетативному статусу, что, вероятно, отражает различия в патогенетических механизмах развития АГ. У части больных нередко отмечаются явные признаки вегетативного дисбаланса с явлениями гиперсимпатикотонии. Длительное применение Эгилоком ретард приводит к отчетливой положительной динамике показателей вариабельности ритма сердца, что свидетельствует о снижении симпатических влияний на сердце и другие органы и системы.
Значительной проблемой при назначении антигипертензивных средств является приверженность к лечению. Зачастую пациенты в результате ряда обстоятельств отказываются от лечения. Многочисленными исследованиями показано, что приверженность к лечению явно коррелирует с кратностью приема ЛС. Поэтому совершенствование технологии производства антигипертензивных средств направлено на создание препаратов с длительностью терапевтического эффекта 24 часа и более. Эгилок ретард относится к препаратам, обладающим подобными свойствами, так как при однократном приеме в индивидуально подобранной дозе обеспечивает достижение целевых значений систолического и диастолического АД на протяжении суток у 68% больных.
Таким образом, Эгилок ретард на сегодня является одним из немногих представителей группы БАБ, которые в достаточной мере обладают всеми позитивными свойствами препаратов данной группы при минимуме побочных действий и эффективно применяются в лечении кардиологических больных как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.

Литература
1. Подзолков В.И., Исайкина О.Ю., Самойленко В.В., Маколкин В.И. Клиническая эффективность b-адреноблокатора метопролола у больных гипертонической болезнью // Український медичний часопис. – 2001. – № 2 (22).
2. Красницкий В.Б. Выбор b-блокатора – залог успеха лечения больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 16, № 29.
3. Олейников В.Э., Буданова В.А., Кулюцин А.В. Клиническая эффективность и особенности приверженности 48-недельной терапии эгилоком-ретард у больных мягкой и умеренной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2006. – Т. 2, № 2. – С. 25-31.
4. Лукина Ю.В., Деев А.Д., Дмитриева Н.А. и др. Сравнительное изучение нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия – эгилока-ретард – и оригинального препарата метопролола сукцината – беталока зок – у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2005. – № 3. – С. 35-40.
5. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы. Принципы терапии в свете международных рекомендаций // Кардиоваск. тер. профил. – 2005. – № 4. – С. 4-9.
6. Wellstein A., Palm D., Belz G.G. et al. Concentration kinetics of propranolol, bisoprolol and atenolol in humans assessed with chemical detection and a subtype-selective beta-adrenoareceptor assay // J Cardiovasc Pharmacol. – 1986. – Vol. 8, Suppl. 11. – P. S41-S45.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Изд-во «Бином»; СПб.: Невский диалект, 2002. – С. 134-159.
8. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваск тер профил. – 2004. – № 3 (3), Ч. 1. – С. 105-120.
9. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Приложение к Кардиоваск. тер. профил. – 2004.
10. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Серднедостат. – 2006. – № 8 (2). – С. 1-35.
11. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // JACC. – 2003. – Vol. 41. – P. 159-168.
12. Gillman M., Kannel W., Belanger A. et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study // Am Heart J. – 1993. – Vol. 125. – P. 1148-1154.

Полный список литературы, включающий 18 пунктов, находится в редакции.

Обзор подготовил В.И. Савченко.
Поделиться с друзьями: