Разделы: Обзор |

Периферические вазодилататоры при сердечной недостаточности

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет
Предпосылкой к широкому использованию вазодилататоров послужили сообщения Гулда и соавт. [1] о том, что внутривенное введение a-адреноблокатора фентоламина больным с тяжелой сердечной недостаточностью (СН) улучшает показатели гемодинамики и их клиническое состояние. Позже продемонстрировано благоприятное влияние нитропруссида натрия на гемодинамический профиль и клинический статус пациентов с СН, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [2]. Важным этапом, способствовавшим введению периферических вазодилататоров как основного класса для лечения хронической СН (ХСН), было внедрение плавающих баллонированных катетеров, названных в честь авторов Сван – Ганза (Swan – Ganz), позволявшими прямое измерение давления в легочной артерии [3].
В 1986 г. в исследовании V-HeFT (Veterans Heart Failure Trial) [4] продемонстрирован потенциал периферических вазодилататоров в улучшении долговременных клинических исходов. Поскольку ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин развития ХСН, применение нитратов вполне оправдано. Однако сведения об их влиянии на прогноз больных с декомпенсацией СН на фоне перенесенного ИМ крайне противоречивы. В исследованиях Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial, включавших 1 042 и 1 779 больных с перенесенным ИМ [5, 6], риск сердечной смерти у пациентов, получавших нитраты, был достоверно выше. По данным 20-летнего ретроспективного анализа, проведенного Ю.Н. Беленковым и В.Ю. Мареевым [7], применение нитратов у больных с клинически выраженной ХСН ассоциировалось с достоверным повышением риска смертности на 33%. Анализ выживаемости больных с ХСН в подгруппах, проведенный в рамках многоцентровых исследований SAVE, SOLVD, TRACE и др., однозначно свидетельствуют о негативном влиянии нитратов на лечение и прогноз ХСН. Между тем в исследованиях ISIS-4 и -5 достоверного влияния нитратов на смертность и частоту развития осложнений у больных с недавно перенесенным ИМ не выявлено [8]. В исследовании A-HeFT (African-American Heart Failure Trial) [9] у пациентов негроидной расы с ХСН III и IV функционального класса (ФК) по NYHA частота развития неблагоприятных клинических исходов на фоне применения нитратов в сочетании с гидралазином статистически значимо снижалась.
Существуют несколько групп препаратов с сосудорасширяющим действием, снижающим симптомы СН (табл. 1). Однако по данным проспективных контролируемых исследований, выживаемость повышают только изосорбида динитрат сочетанно с гидралазином и иАПФ. Некоторые препараты (например, a1-адреноблокаторы) не влияют на выживаемость, другие же (в частности, эпопростенол, флозеквинан), по-видимому, ухудшают долгосрочный прогноз.

perifvazo1.png

Основание для применения периферических вазодилататоров при ХСН
Снижение посленагрузки
Еще Кон и Франчоза в 1977 г. отмечали важность дилатации артерий для улучшения функции сердца. Посленагрузка – это сумма сил, препятствующих опорожнению желудочка в систолу; зависящая от импеданса выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ) и аорты (в том числе от сопротивления в области аортального клапана), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), желудочково-артериального сопряжения (зависимый, в частности, от частотных характеристик, отраженных волн во время систолы желудочков) и от конечно-диастолического объема (КДО) (по закону Лапласа зависит напряжение в стенке желудочка) [11]. Гипертрофия желудочка – компенсаторный механизм, обеспечивающий снижение напряжения в его стенке, благодаря чему при повышении посленагрузки, например при аортальном стенозе, поддерживается систолическая функция [12]. Если при СН снизить посленагрузку путем операции, внутриаортальной баллонной контрпульсации, приема вазодилататоров, то систолическая функция улучшается. Кроме того, при снижении посленагрузки возрастает эффективный ударный объем, а также уменьшаются симптомы митральной недостаточности, которая часто бывает при тяжелой СН, обусловленной систолической дисфункцией (даже в отсутствии поражения митрального клапана).

Снижение преднагрузки
В начальной стадии СН снижение сократимости желудочка компенсируется повышением преднагрузки (КДО и конечно-диастолическое давление [КДД]), что приводит к нарастанию ударного объема (показатели функции сердца смещаются вверх по кривой Старлинга); кроме того, увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС) [11]. По мере прогрессирования СН повышение КДД в желудочке все меньше сказывается на ударном объеме (уплощенная кривая Старлинга); вместе с тем растет давление в венах малого и большого круга кровообращения, вызывая симптомы застоя. Повышается напряжение в стенке желудочка и снижается коронарный кровоток в диастолу, вследствие ухудшается энергетический баланс миокарда. Препараты, снижающие диастолическое давление в желудочках путем уменьшения объема циркулирующей крови (диуретики) либо увеличения емкости венозного русла (венозные вазодилататоры), уменьшают застой в малом круге и могут улучшить метаболические процессы в миокарде, почти не влияя на ударный объем и сердечный выброс (СВ). При этом не только отчетливо уменьшаются симптомы, связанные с систолической дисфункцией желудочков, но и могут облегчиться проявления сниженной податливости желудочков (то есть диастолической дисфункции) независимо от того, является ли их причиной ишемия или органическое поражение. Однако часто при гипертрофии желудочка и резком снижении его податливости (например, вследствие аортального стеноза) для поддержания достаточного ударного объема требуется высокое КДД. У таких больных при сильном снижении преднагрузки СВ может заметно уменьшаться.

Комбинированное снижение посленагрузки и преднагрузки
В целом при СН те же гемодинамические изменения, что и в ответ на снижение артериального давления (АД) при гиповолемии: тахикардия, повышение тонуса артерий и вен, централизация гемодинамики (перераспределение кровотока от кожи, мышц, желудочно-кишечного тракта и почек к головному мозгу и сердцу). Эти механизмы, сложившиеся в ходе эволюции, позволяют организму выжить при обезвоживании или кровотечении, однако при ХСН они усугубляют имеющиеся нарушения. Именно для того, чтобы преодолеть их, лечение во многом направлено на снижение пред- и посленагрузки. Эти принципы верны не только относительно левожелудочковой недостаточности, но и правожелудочковой, хотя конкретные методы различаются.
Принято выделять артериолярные и венозные вазодилататоры, однако почти все они действуют и на артериальное, и на венозное русло. Вазодилататоры различаются по действию на отдельные артериальные бассейны. Это важно, например, для поддержания почечного кровотока и эффективности диуретиков и отчасти может объяснять преимущества некоторых вазодилататоров при СН.
Классификация периферических вазодилататоров, основанная на локализации преимущественных эффектов препаратов:
1. Вазодилататоры, преимущественно действующие на венозное колено сосудистого русла (нитраты, молсидомин).
2. Вазодилататоры, преимущественно влияющие на артериолярное колено сосудистого русла (гидралазин = апрессин, фентоламин, нифедипин и другие блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда).
3. Препараты, одновременно влияющие на тонус артериол и венул (нитропруссид натрия, комбинация апрессина с нитратами, празозин, флозеквинан).

Нитропруссид натрия
Нитропруссид натрия представляет собой натриевую соль комплексной молекулы цианида железа (Fe2+ и 5 цианидных групп) и азотной кислоты. В сосудах он превращается в активный метаболит NO; сосудорасширяющий эффект последнего опосредован активацией гуанилатциклазы и образованием циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [13]. В образовании NO из нитропруссида натрия и нитроглицерина участвуют разные ферменты. Возможно, именно поэтому нитроглицерин и нитропруссид натрия отличаются по действию на разные сосудистые бассейны, а привыкание часто развивается к нитроглицерину и никогда – к нитропруссиду натрия [14].
Для нитропруссида натрия характерно быстрое начало действия с развитием сосудорасширяющего эффекта в течение 60-90 с от начала инфузии. Некоторая часть нитропруссида натрия раcпадается после попадания в кровь, с выходом цианида в кровоток. Метаболизм нитропруссида натрия в гладкомышечных клетках начинается с его восстановления, после чего образуется цианид, а затем NO [14]. В печени цианид под действием тиосульфатсульфидтрансферазы превращается в тиоцианат, который элиминируется исключительно почками. При нормальной функции почек период полувыведения (Т1/2) тиоцианата составляет трое суток, но при почечной недостаточности (ПН) может увеличиваться.

Гемодинамические эффекты
Нитропруссид натрия расширяет артериолы и венулы, поэтому изменения гемодинамики складываются из депонирования крови в венозном русле и снижения сопротивления артериол [3]. Благодаря расширению венул, препарат сильнее снижает АД в положении стоя. При нормальной функции ЛЖ снижение преднагрузки влияет на СВ больше, чем снижение посленагрузки, поэтому СВ при введении нитропруссида натрия несколько уменьшается. Применение нитропруссида натрия у пациентов с ХСН в стадии декомпенсации приводит к значительному снижению системного АД, давления в правом предсердии, давления заклинивания в легочных капиллярах, а также легочного и ОПСС [16, 17]. Эти изменения ассоциируются с существенным увеличением СВ без изменений ЧСС [16, 18]. При ХСН нитропруссид натрия обычно уменьшает потребность миокарда в кислороде посредством снижения напряжения в стенке желудочка в систолу и диастолу [19]. Однако влияние нитропруссида натрия на коронарную гемодинамику у пациентов с СН изучено недостаточно. Вместе с тем суммарное воздействие нитропруссида на коронарный кровоток у пациентов с тяжелым стенозом коронарных артерий может определяться несколькими факторами, включая действие на потребность миокарда в кислороде, коронарную вазодилатацию и влияние на перфузионное давление, а также время диастолического наполнения [20, 21]. Кроме того, нитропруссид может вызвать феномен обкрадывания коронарных сосудов вследствие вазодилатации непораженного коронарного русла вследствие перераспределения кровотока от пораженных коронарных артерий к максимально дилатированному сосудистому руслу [22, 23]. В терапевтическом диапазоне нитропруссида натрия сосудистое сопротивление в почках также снижается, однако изменение почечного кровотока и функции почек в большей степени зависит от системного АД и перфузионного давления в почках [22, 24].

Нейрогормональный ответ
При СН нейрогормональный ответ на введение нитропруссида натрия существенно различается. Olivari и соавт. [25] продемонстрировано различную динамику норадреналина у больных с ХСН, несмотря на сопоставимое изменение показателей гемодинамики. Так, в одной группе (группа 1) наблюдалось увеличение содержания норадреналина в плазме крови, а в другой (группа 2) – снижение во время инфузии нитропруссида натрия. При этом у пациентов 2 группы отмечалась более тяжелая стадия ХСН с высокой смертностью. В качестве объяснения полученных данных авторы предположили различную чувствительность и реактивность барорецепторов и механорецепторов. В исследовании Johnson и соавт. [26], включавшем 34 больных с ХСН в стадии декомпенсации, изучены нейрогуморальные эффекты диуретиков и нитропруссида. Введение нитропруссида натрия приводило к существенному увеличению содержания альдостерона в плазме крови и активности ренина плазмы. При этом не отмечено существенных изменений уровня норадреналина в плазме крови, хотя содержание эндотелина и предсердного натрийуретического пептида в плазме крови значительно снижались.

Показания к применению
Нитропруссид натрия чаще всего используют в лечении острой декомпенсированной ХСН [16, 17, 26], осложнений острого ИМ [27], а также острой клапанной недостаточности [28]. Кроме того, его часто применяют во время операций с аппаратом искусственного кровообращения и при других кардиохирургических вмешательствах [29]. Отмечена эффективность нитропруссида натрия при длительной инфузии у больных с терминальной стадией ХСН, ожидающих пересадки сердца [30]. Так, в исследовании [29], включающем больных с терминальной стадией ХСН, ожидающих трансплантации сердца, длительная инфузия нитропруссида натрия приводила к значительному улучшению ФК пациентов и оказалась более безопасной и эффективной, чем добутамин по влиянию на клинический статус и выживаемость больных.
Khot и соавт. [31] отметили влияние нитропруссида у 25 больных с выраженным аортальным стенозом и дисфункцией ЛЖ. Такой вид терапии, ранее считавшийся противопоказанием для применения нитропруссида натрия при указанной патологии, приводил к значительному увеличению СВ. Полученные результаты позволили авторам заключить, что нитропруссид может обеспечить безопасную и эффективную поддержку у пациентов с аортальным стенозом, осложненным тяжелой ХСН, ожидающим протезирование аортального клапана.
Продемонстрировано, что нитропруссид натрия может усиливать гемодинамические эффекты допамина, добутамина и аналогичных лекарственных средств [32, 33]. Такая комбинированная фармакологическая поддержка иногда применяется в отделениях реанимации для оптимизации показателей гемодинамики и клинического статуса при выраженном снижении СВ и увеличенном давлении наполнения желудочка.

Схема введения
Нитропруссид натрия вводится внутривенно с помощью автоматических дозаторов, обеспечивающих контроль скорость введения и точное дозирование. При ХСН начальная доза составляет от 0,10 до 0,20 мкг/кг/мин с постепенным увеличением, при необходимости для достижения клинических и гемодинамических целей. При дозе - 2 мкг/кг/мин в крови накапливается цианид. Раствор препарата светочувствителен, что следует учитывать в период инфузии.

Побочные эффекты и токсичность
Немедленные побочные эффекты нитропруссида натрия обусловлены чрезмерным расширением сосудов с последующей артериальной гипотонией [25, 34]. Снижение коронарного перфузионного давления и повышение ЧСС, индуцированные гипотонией в ответ на введение нитропруссида, могут приводить к неблагоприятным последствиям у пациентов с ИБС и ИМ [35]. Ухудшение функции почек, ассоциированное с инфузией нитропруссида натрия, как правило, наблюдается в периоды системной гипотонии или гипоперфузии [36]. Этого обычно можно избежать, если тщательно следить за уровнем АД и использовать для инфузии автоматические дозаторы. Реже возникают побочные эффекты, связанные с избыточным образованием цианида и тиоцианата. Накопление цианида, приводящее к тяжелому лактацидозу, обычно наблюдается при скорости инфузии выше 5 мкг/кг/мин (но иногда и около 2 мкг/кг/мин). Лимитирующим фактором в метаболизме цианида служит, видимо, уровень серосодержащих веществ (прежде всего тиосульфата). Если необходимо вводить нитропруссид натрия в высоких дозах, то накопление цианида можно предупредить, назначая одновременно тиосульфат натрия; эффективность нитропруссида натрия при этом не меняется [34, 37]. Риск интоксикации тиоцианатом возрастает, если инфузия длится более 24-48 часов, особенно при ПН. Эта интоксикация может проявляться снижением аппетита, тошнотой, усталостью, дезориентацией и психозом [38]. При длительной инфузии нитропруссида натрия нужно следить за концентрацией тиоцианата в сыворотке крови – она не должна превышать 0,1 мг/мл. Изредка накопление тиоцианата может приводить к гипотиреозу, так как он подавляет захват йода щитовидной железой. У больных с ПН избыток тиоцианата можно удалить при помощи гемодиализа.
Нитропруссид натрия может усилить гипоксемию у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, подавляя гипоксическую вазоконстрикцию легочных сосудов, усиливая тем самым неравномерность вентиляционно-перфузионного отношения [39]. После резкого прекращения инфузии возможна рикошетная артериальная гипертензия [36]; ее причиной может быть стойкое повышение активности ренина плазмы. В связи с этим рекомендуется постепенное прекращение введение препарата.

Органические нитраты
Нитраты применяются в клинической практике более 130 лет, в основном для лечения стенокардии. Органические нитраты стали первыми сосудорасширяющими препаратами, изученными при лечении ХСН [40, 41]. Вместе с тем только в последние два десятилетия стал известен механизм их действия. По составу различают пропантриола тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат.

Механизм действия
Органические нитраты являются пролекарствами, подвергающимися сложной метаболической биотрансформации преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов [42]. Эта биотрансформация приводит к образованию радикала NO или связанных с ним S-нитрозотиолов, активирующими фермент гуанилатциклазу, который в свою очередь приводит к образованию цГМФ в сосудистой стенке. ЦГМФ снижает внутриклеточное содержание кальция за счет уменьшения его выхода из цитоплазматического ретикулума и снижения его поступления из внеклеточного пространства. Снижение внутриклеточного кальция приводит к венозной и артериальной вазодилатации, которая является основным сердечно-сосудистым эффектом этого класса препаратов. Кроме того, имеются данные о способности нитратов усиливать образование и секрецию простациклина эндотелиальными клетками [43]. Следует отметить, что нитраты действуют независимо от способности клеток эндотелия вырабатывать эндогенный NO.

Внутривенная форма нитроглицерина
Пациенты с СН и артериальной гипертензией, коронарной ишемией или значительной митральной регургитацией считаются идеальными кандидатами на применение внутривенного нитроглицерина.

Дозирование и подбор дозы
Согласно рекомендациям, исходный раствор нитроглицерина разводят стерильным изотоническим раствором или 5% раствором глюкозы до содержания активного вещества 32 мкг/мл, 50 мкг/мл, 400 мкг/мл, однако наиболее часто употребляемая концентрация – 100-200 мкг/мл [44]. Внутривенно вводимый с помощью дозирующего устройства (например, инфузомата) нитроглицерин легко титруется, что позволяет врачу достаточно легко управлять гемодинамическими параметрами. Для повышения эффективности необходимо использовать системы для внутривенного введения, изготовленные только из полиэтилена и полипропилена.
При внутривенном введении Т1/2 нитроглицерина составляет 1-3 мин, при СН укорачивается до 12 с – 1,9 мин. Действие прекращается через несколько минут (в зависимости от дозы) после прекращения инфузии.
Режим дозирования устанавливают с учетом индивидуальной чувствительности больного. Начальная скорость введения обычно составляет 10-20 мкг/мин и далее титруют дозу, постепенно повышая до 10-60 мкг/мин в зависимости от обозначенных конечных точек, таких как улучшение симптомов, развитие связанных с лекарством побочных эффектов, изменения систолического АД и давления заклинивания легочной артерии, или максимальной дозы – 200-500 мкг/мин [45, 46].
Важнейшим критерием оптимальной скорости инфузии нитроглицерина считается снижение систолического или среднего АД на 5-20% от исходного или же снижение КДД ЛЖ до 15 мм рт. ст. Степень снижения центрального венозного давления также может быть использована как критерий эффективной дозы. У больных с ХСН в стадии декомпенсации оптимальным считается снижение центрального венозного давления на 50% или уровня 5 мм рт. ст. либо достижение снижения давления заклинивания легочной артерии на 50% от исходного уровня либо уровня, равного 12-15 мм рт. ст. [44].
Соблюдая режим дозирования, уменьшать скорость введения нитроглицерина следует при снижении системного АД < 90/60 мм рт. ст., КДД ЛЖ <10 мм рт. ст. или развития брадикардии < 60 уд./мин, или учащения пульса более чем на 20% от исходного.

Терапевтические эффекты нитроглицерина у пациентов с СН
Гемодинамические эффекты. Нитраты, включая нитроглицерин, вызывают расслабление почти всех гладких мышц, однако вены более чувствительны к ним, чем артериолы. Возможно, причина в том, что гладкомышечные клетки вен содержат больше фермента, превращающего нитроглицерин в NO [47]. Поэтому при введении низких доз нитроглицерина прежде всего расширяются вены, что приводит к снижению КДД и КДО правого желудочка (ПЖ) и ЛЖ, но почти не влияет на ОПСС. У здоровых людей могут снижаться, а у больных с нарушением функции ЛЖ, наоборот, повышаться ударный объем и СВ [45, 48], АД может снижаться, ЧСС не меняется или рефлекторно возрастает [46, 47]. Даже в дозах, не влияющих на АД, нитроглицерин часто вызывает расширение артериол лица, шеи и менингеальных артерий – это проявляется соответственно приливами и головной болью. С
повышением дозы нитроглицерина емкость венозного русла еще больше возрастает и начинает уменьшаться ОПСС. В результате снижаются систолическое и диастолическое АД, СВ – возникает бледность, слабость, дурнота [10]. Чтобы восстановить АД, рефлекторно возрастает симпатический тонус – развивается тахикардия и сужаются артериолы; однако емкость венозного русла остается увеличенной. Вследствие расширения коронарных артерий коронарный кровоток может временно повыситься, но по мере падения СВ и АД он вскоре снижается [49].
При вегетативных расстройствах (чаще мозговых системных дегенерациях и первичной вегетативной недостаточности) артериальная гипотония, возникающая после приема нитратов, не компенсируется рефлекторным повышением симпатического тонуса. У таких больных нитраты могут значительно снизить АД и перфузионное давление в коронарных артериях, а значит, усугубить стенокардию и вызвать угрожающую жизни артериальную гипотонию [50]. Если коронарные артерии не поражены, то цель лечения при таких вегетативных расстройствах – уменьшить ортостатическую гипотонию.
Таким образом, позитивные эффекты нитроглицерина при ХСН в первую очередь связаны с его способностью снижать преднагрузку, уменьшать коронарную симптоматику и митральную регургитацию. Внутривенное введение нитроглицерина может помочь более быстро уменьшить легочный застой.
Влияние на митральную регургитацию. У больных с ХСН, как правило, из-за выраженной дилатации ЛЖ и растяжения митрального кольца обычно развивается митральная регургитация. Внутривенное введение нитроглицерина в группе пациентов с хронической неишемической митральной регургитацией приводит к снижению диастолического объема ЛЖ и объема митральной регургитации, а также значительному улучшению выраженности митральной регургитации и гемодинамического ответа [48, 51].
Нейрогуморальные эффекты. В исследовании Webster и соавт. [52] изучено влияние острой и продолжительной внутривенной инфузии нитроглицерина на секрецию гормонов у 9 больных с ХСН. Доза нитроглицерина титровалась до достижения 30-50% снижения давления заклинивания в легочных капиллярах (от 50 до 245 мкг/мин) и ассоциировалась со значительным снижением среднего давления в правом предсердии и давления заклинивания в легочных капиллярах, малым, но существенным уменьшением системного АД (с 85 мм рт. ст. до 78 мм рт. ст., р = 0,04) при отсутствии изменений ЧСС. Изменения показателей гемодинамики сопровождались снижением содержания предсердного натрийуретического пептида в плазме крови и значительным увеличением концентрации альдостерона, кортизола, адреналина в плазме крови с незначительным, но статистически значимым увеличением содержания норадреналина в плазме крови и активности ренина плазмы.
Dupuis и соавт. [46] в исследовании, включавшем 13 мужчин, госпитализированных с тяжелой ХСН (IV ФК по NYHA), изучено влияние внутривенного нитроглицерина на динамику активности ренина плазмы, содержания альдостерона, аргинин-вазопрессина и предсердного натрийуретического пептида в плазме крови. Гемодинамические изменения, вызванные нитроглицерином, сопровождались ростом артериального уровня адреналина и активности ренина плазмы и уменьшением содержания предсердного натрийуретического пептида в плазме крови. При этом не отмечено изменений артериального уровня норадреналина, содержания альдостерона и аргининвазопрессина в плазме крови. Через 6 часов непрерывной инфузии артериальный уровень адреналина возвращался к исходным значениям, по-видимому, вследствие менее выраженной гипотонии; однако, активность ренина плазмы оставалась повышенной, а содержание предсердного натрийуретического пептида в плазме крови – сниженным. Dakak и соавт. [53] также проанализировали динамику гемодинамических и нейрогормональных эффектов у 12 пациентов с тяжелой СН. Инфузия нитроглицерина в дозе 276 ± 100 мкг/мин приводила к значительным гемодинамическим сдвигам, которые существенно уменьшались вследствие развития толерантности к нитратам после нескольких часов непрерывной инфузии. Внутривенное введение нитроглицерина ассоциировалось с существенным увеличением активности ренина плазмы и содержания альдостерона в сыворотке крови и значительным, но транзиторным снижением плазменного уровня предсердного натрийуретического пептида, наряду с ослаблением гемодинамического ответа.
Влияние на коронарный кровоток. Нитраты относительно избирательно расширяют эпикардиальные коронарные артерии, а потому могут улучшать систолическую и диастолическую функцию желудочков, повышая коронарный кровоток у больных с ишемией [45]. Вместе с тем отсутствует информация о влиянии внутривенной инфузии нитроглицерина на коронарный кровоток у больных с СН.
Состояние почечной гемодинамики. Влияние внутривенной инфузии нитроглицерина на почечную гемодинамику у пациентов с острой декомпенсированной СН остается недостаточно изученным. Инфузия нитроглицерина со скоростью, приводящей к достижению концентрации 10-7, 10-6, 10-5 моль/л в почечной артерии, у пациентов с СН приводила к значительному расширению крупной почечной артерии без существенного влияния на почечный кровоток [54]. Эти данные подтверждают значительный сосудорасширяющий эффект нитроглицерина на крупные почечные артерии при отсутствии изменений сопротивления малых сосудов.

Потенциальные ограничения внутривенной инфузии нитроглицерина при острой декомпенсированной СН
Побочные эффекты. Частота развития побочных эффектов на внутривенное введение нитроглицерина, наблюдавшиеся у 216 пациентов с острой декомпенсированной СН в исследовании VMAC [55], представлена в таблице 2. Наиболее частыми побочными эффектами были следующие: головная боль (отмечена у 20% пациентов), бессимптомная гипотония (8%) и тошнота стенокардии (6%).

perifvazo2.png

Рефрактерность к нитратам. Имеются данные о снижении сосудорасширяющего ответа и ослаблении гемодинамического эффекта нитратов у пациентов с СН. Так, в работе Katz и соавт. [56] показано двукратное увеличение скорости кровотока в бедренной артерии при внутриартериальной инфузии нитроглицерина в концентрации 10-7 моль/л у здоровых лиц. Но этот ответ значительно ослаблялся у больных с СН и преодолевался только при увеличении дозы до 10-5 моль/л. Потенциальные механизмы сосудистой резистентности при введении нитроглицерина включают увеличение натрия и воды в стенке сосудов, повышение механической компрессии [57] вследствие накопления жидкости в межклеточном пространстве, дефицит сульфгидрильных групп, а также нейрогормональную стимуляцию, ведущую к активации сосудосуживающих механизмов [58], в частности катехоламинов, ангиотензина II, эндотелина и аргинин-вазопрессина, которые могут ослаблять вазодилатирующее действие препарата [59].
Толерантность к нитратам. Под толерантностью или привыканием понимают уменьшение продолжительности действия и выраженности эффекта препарата при регулярном его применении или потребность в увеличении дозы препарата для достижения того же эффекта. Раннее развитие толерантности и значительное ослабление первоначальных гемодинамических эффектов внутривенного нитроглицерина у госпитализированных пациентов с СН были продемонстрированы в ряде исследований. Elkayam и соавт. [47] в рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании отметили раннее развитие толерантности у 31 госпитализированного больного с СН, в результате чего значительно ослабевали гемодинамические эффекты. При индивидуальном анализе продемонстрировано развитие толерантности примерно у половины пациентов, которую не удалось спрогнозировать по данным гемодинамических и нерогуморальных показателей в исходных условиях. Аналогичное ослабление гемодинамических эффектов внутривенной инфузии нитроглицерина через несколько часов от начала лечения у больных, госпитализированных с СН, было показано и в других работах [46]. Потенциальные механизмы развития ранней толерантности к нитроглицерину включают механизмы нейрогормональной активации [46]. Последовательность действий при развитии толерантности к нитратам на фоне их непрерывной инфузии представлена в таблице 3.

perifvazo3.png

Оральные формы нитратов
Гемодинамические эффекты
Пероральный прием нитратов приводит к существенному снижению давления наполнения ЛЖ и ПЖ, системного сосудистого сопротивления и системного АД [58, 61]. ЧСС почти не меняется, а СВ, как правило, возрастает вследствие снижения постнагрузки на ДЖ, уменьшения легочного сосудистого сопротивления, улучшения коронарного кровотока при ишемии миокарда, а также уменьшения объема митральной регургитации [62].
У больных с ХСН также продемонстрированы благоприятные эффекты органических нитратов на переносимость динамической и изометрической нагрузок. Hecht и соавт. [63] установлено значительное снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, среднего системного АД, ЧСС, ОПСС и легочного сосудистого сопротивления, а также увеличение сердечного индекса, индекса ударного объема и индекса систолической работы при динамической нагрузке у пациентов с ХСН. Elkayam и соавт. [64] исследовано гемодинамический эффект терапии нитратами при изометрической нагрузке в аналогичной популяции пациентов и показано, что нитраты предупреждали неблагоприятные изменения параметров гемодинамики, в том числе увеличение давления наполнения ЛЖ и ПЖ, легочного давления и системного сосудистого сопротивления с уменьшением ударного объема и индекса ударной работы.
Учет степени эффективного воздействия препарата на диастолическое расслабление на сегодня является одной из актуальных проблем в лечении ХСН, поскольку существенно возросла частота диастолической и сочетанной систоло-диастолической форм ХСН. Полагают, что нитраты способны изменять спектр трансмитрального диастолического потока в лучшую сторону, переводя псевдонормальный тип диастолической дисфункции в более благоприятный с замедленной релаксацией. В последние годы продемонстрирована возможность перехода рестриктивной формы диастолической дисфункции в менее тяжелую с замедленной релаксацией на фоне длительного приема изосорбида мононитрата [65, 66], а также во время острой пробы с нитроглицерином.

Влияние на митральную регургитацию
У больных с митральной регургитацией установлено положительное влияние нитратов, проявляющееся уменьшением КДО ЛЖ и объема митральной регургитации, а также значительное уменьшение степени митральной регургитации и гемодинамического профиля [67]. Аналогичное улучшение гемодинамики у больных с митральной регургитацией, получавших нитраты было показано во время изометрической нагрузки [64].
Hamilton и соавт. [67] показано значительное снижение митральной и трикуспидальной регургитации после 3-дневной интенсивной терапии сосудорасширяющими препаратами, включавшей иАПФ и пероральный прием изосорбида динитрата. В исследовании, включавшем 14 пациентов с тяжелой СН, развившейся на фоне дилатационной кардиомиопатии, оценка данных доплерэхографических исследований показала значительное уменьшение объема митральной и трикуспидальной регургитации. Полученные данные не изменялись при повторном исследовании в среднем через 6 ± 2 месяца. Кроме того, средний объем левого и правого предсердий уменьшался в начале лечения с дальнейшим снижением через 6 месяцев.

Влияние на толерантность к физической нагрузке
В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях у больных с ХСН 3-месячная терапия изосордида динитратом per os приводила к значительной благоприятной динамике времени максимальной нагрузки и потребления кислорода [68, 69]. Elkayam и соавт. опубликованы результаты исследования, включавшего больных с ХСН [70]. В исследовании изучалась эффективность высоких дозировок (50-100 мг) прерывистой (12 ч/сут) терапии трансдермальной формой нитроглицерина, назначаемого дополнительно к стандартной терапии, включавшей иАПФ. Продемонстрирован значительный и устойчивый эффект терапии при максимальной нагрузке на тредмиле.

Потенциальные ограничения к назначению оральной формы нитратов при СН
Побочные эффекты. В указанном выше исследовании появление головной боли отмечено у 46% пациентов с умеренной ХСН при лечении трансдермальной формой нитроглицерина в высоких дозах (2-4 мг/ч), при этом, у 13% больных вследствие этого побочного эффекта лечение было прекращено [70]. Часто встречающуюся головную боль при приеме нитратов объясняют повышением внутричерепного давления в связи с вазодилатацией, а синдром обкрадывания – преимущественным расширением малоизменных коронарных артерий и снижением кровотока в стенозированных участках с усилением.
Периферическая вазодилатация на фоне приема нитратов помимо положительного эффекта имеет и другую, негативную сторону: расширение сосудов неизбежно сопровождается снижением системного АД. Это в свою очередь стимулирует активацию симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, провоцирующих процессы ремоделирования сердца и сосудов, рост энергозатрат и в конечном итоге ускоряющих гибель кардиомиоцитов и прогрессирование ХСН. Гораздо реже встречается резкое падение АД, вплоть до обморока и коллапса, иногда даже с небольшой мозговой симптоматикой. Это обусловлено резкой дилатацией артериол и вен, уменьшением притока крови к сердцу и снижением СВ, которые не компенсируются учащением ритма.

Рефрактерность к нитратам
Известна изначальная невосприимчивость к терапии нитратами пролонгированного действия у больных с ХСН. В исследовании, включавшем 99 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН, изучение реакции гемодинамики после однократного приема 40 мг изосорбида динитрата позволило установить, что почти у половины больных указанная доза препарата не вызывала гемодинамического ответа [71]. У неотвечающих на терапию лиц наблюдалось значительно более высокое среднее давление в правом предсердии по сравнению с пациентами, у которых удалось добиться желаемого эффекта. Увеличение дозы до 80 или 120 мг у неответивших на лечение пациентов позволяло преодолеть резистентность у 42% больных. В целом, почти у половины пациентов отмечали неэффективную обычно рекомендуемую дозу 40 мг изосорбида динитрата и почти 25% не отвечали на все, даже высокие дозы препарата 120 мг.

Толерантность к нитратам
В многочисленных исследованиях показано, что реакция гемодинамики на прием нитратов значительно уменьшается в течение первых 24 часов терапии [72]. Так, в исследовании у пациентов с ХСН продемонстрировано раннее развитие толерантности к нитратам при частом приеме (каждые 4-6 часов) орального изосорбида динитрата [73]. Наиболее часто толерантность к нитратам связывают с усилением синтеза вазоконстрикторных факторов как защитной реакции в ответ на снижение притока крови к сердцу. Нередко у больных с ХСН возникает резистентность к гемодинамическим эффектам нитратов вследствие снижения их биодоступности, а также синдром отмены как осложнение прерывистого приема в ответ на прекращение или ослабление действия препарата [74].

Гидралазин
Гидралазин (1-гидразинoфталазин) – мощный артериолярный вазодилататор, первоначально был представлен как антигипертензивное средство более 40 лет назад. Препарат занял важное место в лечении ХСН, благодаря сосудистым эффектам.

Клиническая фармакология
Гидралазин оказывает прямое расширяющее действие на гладкие мышцы артериол, но не на крупные артерии (например, эпикардиальные коронарные артерии) и не влияет на вены. Предполагается, что такое действие препарата связано с модулирующим влиянием на кинетику внутриклеточного кальция, а также увеличением цАМФ или цГМФ [75]. Косвенные механизмы действия гидралазина включают выраженное повышение симпатического тонуса, секрецию простагландинов, а также ингибирование биосинтеза тромбоксана A2 [76, 77].
Гидралазин подвергается ацетилированию в кишечнике и печени. Скорость этой реакции зависит от активности ацетилирующих ферментов, определяющаяся генетически: примерно у половины американцев она высокая, у остальных – низкая [10]. После ацетилирования препарат уже не оказывает физиологических эффектов, поэтому больным с высокой активностью ацетилирующих ферментов требуются более высокие дозы. Гидралазин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта с достижением максимальной концентрации в плазме крови через 30-60 минут после приема [75, 77, 78]. Биодоступность препарата составляет 10-35% [75, 79]. Поскольку клиренс гидралазина выше, чем печеночный кровоток, он должен подвергаться и внепеченочному метаболизму. Гидралазин быстро связывается с a-кетокислотами крови, образуя гидразоны, в том числе основной плазменный метаболит гидразон гидралазина и пировиноградной кислоты [75, 79]. Этот метаболит имеет больший Т1/2, но, похоже, не очень активен [79]. Активность ацетилирующих ферментов сильно влияет на биодоступность гидралазина, но не на его элиминацию: последняя (скорее всего, вследствие высокого печеночного клиренса) главным образом зависит от печеночного кровотока [75, 78, 79]. Т1/2 гидралазина составляет от 0,5 до 2,0 часов, но его действие может длиться до 12 часов; пока этому несоответствию не найдено четкое объяснение [78, 79, 80].

Фармакология при ХСН
Центральные гемодинамические эффекты. При СН гидралазин уменьшает посленагрузку желудочков, снижая ОПСС и легочное сосудистое сопротивление [81]. Вследствие этого возрастает эффективный ударный объем, снижается систолическое напряжение в стенках желудочков, а в случае митральной недостаточности уменьшается объем регургитации. После приема гидралазин при СН, увеличение ударного объема предотвращает развитие значительной системной гипотонии и рефлекторной тахикардии. Полагают, что гидралазин оказывает умеренное прямое положительное инотропное действие, не связанное с уменьшением посленагрузки [82]. Он почти не влияет на емкость венозного русла, а потому наиболее эффективен сочетанно с венозными вазодилататорами (например, нитратами) [83]. Гемодинамические эффекты у пациентов с СН обычно проявляются через 20 минут, максимально от 60 до 120 минут и снижаются через 6-8 часов после перорального приема.

Метаболизм миокарда и коронарный кровоток
В отличие от большинства сосудорасширяющих средств и иАПФ, гидралазин (вследствие увеличения сократимости миокарда и ЧСС) может незначительно увеличивать потребность миокарда в кислороде [84]. При тяжелом стенозе коронарных артерий рост потребности миокарда под действием гидралазина не сопровождается адекватным увеличением коронарного кровотока и перфузии миокарда во всех регионах стенок желудочка, что может индуцировать ишемию миокарда.

Региональный кровоток
Гидралазин значительно увеличивает кровоток в мышечных структурах конечностей у больных с ХСН; такой рост является дозозависимым, обычно пропорционален повышению СВ и сохраняется в течение длительного применения [85]. Увеличение кровотока в конечностях в покое не сопровождается увеличением доставки питательных веществ к рабочим мышцам во время физической нагрузки [86]. Отмечается тенденция к увеличению печеночно-висцерального кровотока при лечении гидралазином пациентов с СН, хотя изменения менее выражены, чем сопутствующее увеличение СВ [85].
Важно отметить, что гидралазин снижает почечное сосудистое сопротивление и повышает почечный кровоток больше, чем почти все другие вазодилататоры (за исключением иАПФ) [87]. Следовательно, его можно использовать при плохой переносимости иАПФ у больных с СН, имеющих нарушения функции почек [87, 88]. Установлено, что гидралазин может увеличивать почечный клиренс дигоксина и фуросемида [89, 90].

Изменение гемодинамики при физической нагрузке
Продемонстрировано, что большинство благоприятных эффектов гидралазина на показатели центральной гемодинамики у пациентов с ХСН сохраняются при физической нагрузке [91]. Вместе с тем при однократном приеме препарата развитие благоприятных гемодинамических эффектов не сопровождается увеличением переносимости нагрузки. Такое действие может быть частично обусловлено неспособностью гидралазина увеличивать доставку питательных веществ с кровотоком к рабочим скелетным мышцам во время физических нагрузок.

Возможные нежелательные эффекты
При длительном приеме гидралазина может развиваться толерантность к препарату, хотя распространенность и предрасполагающие факторы для ее развития не установлены. Имеются сообщения о том, что в единичных случаях быстрая отмена гидралазина ведет к значительному ухудшению состояния пациентов с СН [92, 93].
Побочное действие гидралазина можно разделить на две группы [10]. К первой следует отнести эффекты, прямо связанные с его влиянием на гемодинамику: головную боль, тошноту, приливы, артериальную гипотонию, сердцебиение, тахикардию, дурноту и стенокардию. Последняя обусловлена повышением потребности миокарда в кислороде вследствие барорефлекторного повышения симпатического тонуса [94]. Кроме того, гидралазин не расширяет эпикардиальные коронарные артерии, действуя только на артериолы, а потому может усугубить ишемию по механизму обкрадывания [95]. После парентерального введения гидралазина пациентам с ИБС возможна тяжелая ишемия вплоть до ИМ. По этой причине вводить гидралазин парентерально противопоказано при ИБС, и нежелательно при артериальной гипертензии пациентам старше 40 лет. Кроме того, при монотерапии гидралазином возможна задержка соли и воды, что приводит к повышению СВ, а со временем – к СН.
Вторая группа побочных эффектов обусловлена иммунологическими реакциями. Наиболее встречающийся из таких побочных эффектов – волчаночный синдром. Гидралазин может также вызывать гемолитическую анемию, васкулит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит и состояние, напоминающее сывороточную болезнь. Механизм этих аутоиммунных реакций не известен, однако показано, что гидралазин тормозит метилирование ДНК и способствует образованию Т-лимфоцитов против собственных антигенов [10]. Волчаночный синдром обычно возникает не ранее, чем через 6 месяцев постоянного приема гидралазина; риск его зависит от пола, расы, активности ацетилирующих ферментов и дозы препарата [50].
При приеме гидралазина может возникать дефицит пиридоксина, проявляющийся нейропатией. Возможно причина в том, что гидралазин соединяется с пиридоксином, образуя гидразон. При суточной дозе до 200 мг этот побочный эффект встречается очень редко.

Комбинация гидралазина с нитратами
Применение нитратов в комбинации с гидралазином изначально основывалось на возможности усиления эффекта на пред- и посленагрузку [96]. Комбинация нитратов с гидралазином вызывает большее снижение ОПСС и большее увеличение ударного объема и СВ, чем нитраты в отдельности, и снижение давления наполнения желудочков, чем монотерапия гидралазином. В исследованиях V-HeFT [4, 97] оценивали влияние изосорбида динитрата в комбинации с гидралазином на выживание больных с симптоматической ХСН I и II ФК по NYHA. В исследовании V-HeFT I [4] пероральный прием изосорбида динитрата в максимальной суточной дозе 160 мг с гидралазином (300 мг/сут) приводил к снижению смертности по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших плацебо или вазодилататор, блокирующий a1-адренорецепторы, празозин. Через 1 год наблюдения суммарный коэффициент смертности в группе комбинированной терапии (гидралазин/изосорбида динитрат) снижался на 38% по сравнению с плацебо (12,1 против 19,5%). Различие в смертности между двумя группами сохранялось в течение 3 лет.
Дизайн исследования V-HeFT II [97] предполагал сравнение прямого сосудорасширяющего действия комбинации гидралазин/изосорбида динитрат с иАПФ эналаприлом (максимальная доза 20 мг/сут). Установлено, что изосорбида динитрат сочетанно с гидралазином снижал частоту смертельных исходов у больных с СН в меньшей степени, чем эналаприл. Снижение смертности в группе эналаприла происходило вследствие меньшего количества внезапных смертей, хотя смертность в результате ухудшения СН была аналогичной. Таким образом, продемонстрировано, что у пациентов с симптоматической СН I и II ФК по NYHA иАПФ обеспечивает выраженный протективный эффект в сравнении с прямыми вазодилататорами. Однако улучшение выживаемости на фоне комбинированной терапии гидралазином и изосорбида динитратом по сравнению с плацебо подтверждает, что такая комбинация лекарственных средств может быть альтернативой для пациентов с ХСН, которые не переносят иАПФ.

Влияние на толерантность к физической нагрузке
Результаты исследований V-HeFT [98] продемонстрировали небольшой, но статистически значимый (р < 0,05) рост пикового потребления кислорода у пациентов, получавших гидралазин сочетанно с изосорбида динитратом. При этом улучшение пикового потребления кислорода в группе комбинированной терапии гидралазином с изосорбида динитратом происходило уже в первые 6 месяцев наблюдения и превышало эффекты эналаприла.

Влияние на фракцию выброса левого желудочка
Данные исследования V-HeFT II [99] продемонстрировали значительное улучшение ФВ ЛЖ в группе комбинированной терапии гидралазином с изосорбида динитратом. Аналогично влиянию на пиковое потребление кислорода, эффект комбинации препаратов также был выше, чем в группе эналаприла. Установлена взаимосвязь между улучшением ФВ ЛЖ и выживаемостью пациентов, получавших комбинацию гидралазин-изосорбида динитрат. При увеличении ФВ ЛЖ на > 10% отмечено более благоприятное влияние на долговременную выживаемость (80% за 5 лет), в то время как у пациентов, у которых ФВ ЛЖ оставалась неизменной или уменьшалась в течение первых 6 месяцев терапии, выживаемость составила только 30% за 5 лет. Таким образом, у больных с ХСН по влиянию на выживаемость большие преимущества отмечены у эналаприла, однако по влиянию на толерантность к физической нагрузке и ФВ ЛЖ комбинированная терапия гидралазином с изосорбида динитратом значительно превышала эффекты эналаприла.

Влияние гидралазина на толерантность к нитратам
В многочисленных исследованиях установлено, что частый пероральный прием нитратов, или непрерывная внутривенная инфузия, или локальное их применение трансдермальных форм приводит к раннему развитию толерантности к нитратам со значительным снижением первоначального гемодинамического эффекта. Поэтому предлагались различные стратегии для предотвращения развития толерантности к нитратам, включающие сопутствующий прием SH-содержащих иАПФ или диуретиков [100]. Однако, эти методы не были доказаны у пациентов с ХСН. Прерывистая терапия нитратами, предполагающая ежедневный безнитратный период, по крайней мере в течение 12 часов, оказалась эффективной для профилактики развития толерантности к нитратам, однако, этот режим ограничивается его неспособностью обеспечить непрерывный терапевтический эффект [76, 101]. Взаимодействие гидралазина с нитратами впервые было продемонстрировано в экспериментальном исследовании Unger и соавт. [102], в котором было установлено потенцирование эффектов нитроглицерина при инкубации изолированных колец аорты с гидралазином и преодоление толерантности к нитроглицерину в условиях in vivo. Позже отмечено [103], что гидралазин способен ингибировать образование супероксида в сосудах и предупреждать развитие толерантности к нитратам in vitro. Результаты этих исследований подтвердили, что антиоксидантные свойства гидралазина могут быть ответственными за предупреждение развития толерантности к нитратам.
В двух исследованиях, одно из которых экспериментальное на модели животных с ХСН [104], а другое – у больных с ХСН [105], отмечено, что сопутствующее назначение гидралазина предупреждало развитие толерантности к нитратам. В первом исследовании при введении нитроглицерина крысам с ХСН наблюдалось снижение КДД ЛЖ (64 ± 3%). Однако, при продолжающейся 6-часовой инфузии нитроглицерина первоначальный гемодинамический эффект не сохранялся и КДД ЛЖ возвращалось к исходным значениям, как результат развития толерантности. При сопутствующем внутривенном введении гидралазина удавалось предупредить развитие толерантности к нитратам и первоначальное снижение КДД ЛЖ в ответ на нитроглицерин сохранялось в течение 10-часовой инфузии.
В соответствии с экспериментальными данными о благоприятном влиянии гидралазина на развитие толерантности к нитратам, было спланировано исследование [105] у 28 пациентов с ХСН (III и IV ФК по NYHA). Пациенты были рандомизированы на получение длительной (в течение 24 часов) инфузии нитроглицерина в виде монотерапии (14 пациентов, группа 1), или одновременно с пероральным приемом гидралазина (14 пациентов, группа 2) в дозе 75 мг 4 раза в день, лечение последним начали по крайней мере за 24 часа перед началом исследования. Начальная скорость введения нитроглицерина в обеих группах составляла 20 мкг/мин, с последующим увеличением на 20-60 мкг/мин каждые 5 мин до достижения по крайней мере 30% снижения среднего давления заклинивания в легочной артерии. Непрерывная инфузия одного нитроглицерина приводила к постепенному и значительному ослаблению первоначального эффекта терапии (группа 1) на среднее давление в легочной артерии и среднее давление заклинивания в легочной артерии. При этом в группе 2 сопутствующий пероральный прием гидралазина предупреждал развитие толерантности к нитроглицерину по данным гемодинамического ответа и устойчивому эффекту на среднее давление в легочной артерии и среднее давление заклинивания в легочной артерии в течение всего периода наблюдения. Кроме того, в группе 1 первоначальный эффект на снижение АД уменьшался через 24 часа. Эти результаты подтверждают экспериментальные данные и свидетельствует о способности гидралазина предупреждать развитие ранней толерантности к нитратам и поддерживать вызываемые нитратами благоприятные гемодинамические эффекты [104].

Эффекты комбинации гидралазина и изосорбида динитрат у афроамериканцев с ХСН в исследованиях V-HeFT
Афроамериканцы в исследовании V-HeFT I составляли 180 из 642 пациентов и в V-HeFT II 215 из 804 пациентов [106]. Ретроспективный анализ данных V-HeFT I показал, что у афроамериканцев по сравнению с европеоидной расой происходило существенное снижение ежегодной смертности (56%) в группе комбинированной терапии гидралазином с изосорбида динитратом по сравнению с плацебо (9,7 против 17,3%, р = 0,04). Прием гидралазина сочетанно с изосорбида динитратом также ассоциировался с большим влиянием на потребление кислорода, возраставшем на 1,25 мл/кг/мин у афроамериканцев, по сравнению со снижением на 0,4 мл/кг/мин в группе плацебо. Различия между двумя группами было на границе статистической достоверности. Несмотря на более выраженный эффект эналаприла на выживание в общей популяции больных исследования V-HeFT II, у афроамериканцев влияние гидралазина сочетанно с изосорбида динитратом было сопоставимо с эналаприлом (12,9 против 12,8%, р = ns). Кроме того, по сравнению с эналаприлом комбинация гидралазин-изосорбида динитрат значительно улучшала качество жизни у афроамериканцев (р < 0,043). Анализ пикового потребления кислорода в течение 1 года наблюдения в общей популяции пациентов показал, что в группе комбинированной терапии гидралазином с изосорбида динитратом отмечалась немного лучшая динамика, чем в группе эналаприла сравненительно с исходными данными (p < 0,067).
В целом, результаты свидетельствуют о том, что по влиянию на смертность комбинация гидралазина с изосорбида динитратом у афроамериканцев была более эффективной, чем плацебо, и столь же эффективной как эналаприл сравнительно с европеоидной расой. Также у афроамериканцев отмечено значительное улучшение качества жизни в группе комбинированной терапии по сравнению с группой, получавшей эналаприл, несмотря на незначительное улучшение потребления кислорода.

Исследование A-HeFT
Основываясь на данных вышеупомянутого ретроспективного анализа, проведено исследование A-HeFT [106], в котором предполагалось подтвердить благоприятное влияние комбинированной терапии гидралазином с изосорбида динитратом у афроамериканцев. Целью исследования являлась оценка эффективности фиксированной дозы изосорбида динитрат с гидралазином у афроамериканцев с симптоматической ХСН (III и IV ФК по NYHA) и дилатацией желудочков, получавших базисную терапию, включающую блокаторы нейрогормональных систем [9]. Исследование было досрочно прекращено после включения 1 050 из запланированных 1 100 пациентов вследствие значительно более высокой смертности в группе плацебо, чем в группе получавшей изосорбида динитрат сочетанно с гидралазином (10,2 по сравнению с 6,2%, р = 0,02) в конце среднего периода наблюдения продолжительностью 10 месяцев (в диапазоне от 0 до 18 месяцев). Полученные данные свидетельствуют о появлении различий в выживаемости пациентов примерно через 180 дней, которая в дальнейшем прогрессивно возрастала (р = 0,01).
Первичная конечная точка исследования включала смерть от разных причин, первую госпитализацию по поводу ХСН в течение 18-месячного периода наблюдения, а также изменение качества жизни за 6 месяцев. По окончании исследования первичная композитная точка была значительно лучше в группе комбинированной терапии гидралазином с изосорбида динитратом (р = 0,01). Кроме того, при анализе каждого из компонентов первичной композитной точки установлено 42% снижение смертности от всех причин, 33% снижение скорости наступления первой госпитализации по поводу ХСН (р = 0,001), а также улучшение качества жизни (р = 0,02).
Таким образом, имеющиеся данные о применении нитратов при ХСН крайне противоречивы. Современные схемы лечения, основанные на рациональном комбинировании лекарственных средств с оптимальными фармакокинетическими характеристиками, способствуют минимизации побочных эффектов и могут применяться у больных с ишемической этиологией ХСН. Для выработки рациональной тактики их применения необходимо учитывать не только влияние на клинические симптомы и состояние гемодинамики, но и на характер и тяжесть имеющихся у большинства больных диастолических расстройств.

Рекомендации по применению нитратов
В настоящее время периферические вазодилататоры не входят в число препаратов, используемых для лечения ХСН. На прогноз, количество госпитализаций, прогрессирование болезни они не влияют (уровень доказательности В) [107]. Исключение составляет применение комбинации нитратов (венозных вазодилататоров) с гидралазином (артериолярными вазодилататорами) у пациентов негроидной расы. У этих пациентов подобная комбинация (в дополнение к иАПФ, b-адреноблокаторам, диуретикам) может способствовать улучшению прогноза [4, 9, 106]. У лиц европеоидной расы предпочтительно использование иАПФ [97, 106]. Кроме того, применение комбинации нитратов с гидралазином стимулирует развитие побочных реакций (гипотония, тахикардия), которые затрудняют лечение больных ХСН. Нитраты могут даже негативно влиять на прогноз больных с ХСН и затруднять применение иАПФ, то есть снижать эффективность последних [108].
Показанием к назначению нитратов при ХСН является наличие доказанной ИБС и стенокардии, которая контролируется только нитропрепаратами. Инфузионная терапия нитратами показана больным с декомпенсированной ХСН при наличии левожелудочковой недостаточности и уровня АД более 100 мм рт. ст. При отсутствии клинических симптомов стенокардии терапию нитратами после устранения признаков легочного застоя следует отменить [109].

Блокаторы медленных кальциевых каналов в лечении ХСН
Поскольку блокаторы медленных кальциевых каналов оказывают вазодилатирующий и антиишемический эффекты, эти препараты изучены в многочисленных исследованиях при лечении ХСН [110]. При этом не удалось установить терапевтическую роль этого класса препаратов, но получена информация о безопасности у пациентов с СН.

Список литературы находится в редакции.

Окончание читайте в следующем номере.

Поделиться с друзьями: