Гемодинамические характеристики, провоспалительная активация и гипердислипидемия у больных с артериальной гипертензией, ассоциированной со стенотическими поражениями брахиоцефальных артерий

В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир, Запорожский государственный медицинский университет
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных кардиоваскулярных заболеваний, оказывающим существенное влияние на индивидуальный прогноз. Вместе с тем, роль поражений органов-мишеней, в том числе стенотических атероматозных и пролиферация комплекса интима-медиа брахиоцефальных артерий (БЦА), в формиро-вании и прогрессировании АГ продолжает уточняться [13, 14, 18, 23]. Так, односторонний гемодинамически значимый (> 60% внутреннего диаметра) стеноз общей сонной артерии (ОСА) сопровождается 5,5% ежегодным риском возникновения мозгового ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) [10]. При этом риск манифестации ипсилатерального ишемического инсульта значительно ниже и составляет 2,1% в год. В когорте пациентов с документированными атеро-матозными поражениями БЦА формирование АГ, сопровождающееся снижением объемной скорости мозгового кровотока, может привести к увеличению ежегодного риска возникновения ишемических мозговых катастроф до 12,5%, в том числе до 9,5% в год при ипсилатеральной локализации очага поражения вещества мозга [19]. С другой стороны, существуют сведения о том, что крупные атеромы с плотной покрышкой и элементами кальцификации (класс «А»), формирующие значительные стенотические поражения артерий, реже приводят к мозговым катастрофам, чем молодые, нестабильные бляшки [11, 16, 20, 21]. Для последних большое значение имеют активация воспалительных процессов в субинтиме артерий, ассоциированная с интенсификацией оксидации липопротеидов, инфильтрацией ядра имуннокомпетентными клетками с повышением продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к механической усталости покрышки и ее разрыву [7, 12, 28]. Известно, что нейрогуморальная и провоспалительная активация во многом ответственны за интенсификацию пролиферативных процессов в сосудистой стенке, предшествующих формированию атеромы [20]. Отражением этих явлений является утолщение интимо-медиального сегмента (ИМС) БЦА. В предшествующих исследованиях было установлено, что толщина ИМС сонных артерий является независимым фактором риска возникновения цереброваскулярных событий [31]. При этом абсолютная вели-чина этого параметра не всегда коррелирует с тяжестью дислипидемии и может зависеть от интенсивности провоспалительной активации [5], вызванной, в частности, репликацией некоторых вирусов (цитомегало-вирус) [28, 29]. Необходимо отметить, что роль провоспалительной активации, модулирующей эволюцию васкулярного ремоделирования и пролиферацию зоны интима-медиа артерий, до конца не ясна [5]. При этом утолщение ИМС каротид рассматривается как морфологический маркер атеросклероза и сопровождается формированием выраженной дисфункцией эндотелия [17, 20]. В целом, АГ, пролиферативные процессы в суб-интиме и дисфункция эндотелия могут оказывать непосредственное негативное влияние на устойчивость покрышки посредством модуляции напряжения сдвига в плечевой зоне атеромы и изменения характера регионарной гемодинамики [14, 16, 30].
Таким образом, атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных АГ, ассоциирующееся с утолщением ИМС и последующим формированием атеромы, стенозирующей просвет артерии, сопровождается прогредиентным увеличением риска возникновения мозгового инсульта или ТИА [6]. Однако локализация «уязвимой» атеромы в каротидах левой и правой стороны может не иметь существенного значения в прогнозировании вероятности формирования очага поражения мозга в строго определенном интракраниальном артериальном бассейне [26]. При этом интенсивность провоспалительной активации может определять эволюцию потенциально «уязвимой» атеромы и способствовать повышению риска церебральных осложнений [8, 16]. Основываясь на современной стратегии оценки глобального индивидуального риска для пациентов с АГ, мониторинг выраженности провоспалительной активации при атероматозном поражении артерий может иметь существенное клиническое значение.
Целью настоящего исследования явилась оценка особенностей провоспалительной активации у больных АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА.

Материал и методы исследования
Обследование проведено у 25 здоровых лиц и у 76 пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте 42-73 лет. Критериями включения пациентов в исследование явились документированная АГ с офисными показателями систолического артериального давления (САД) 140-159 мм рт. ст. и диастолического (ДАД) 90-104 мм рт. ст. в возрасте старше 18 лет, синусный ритм, сохраненные интеллектуальные качества, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения явились: тяжелая и симптоматическая АГ, беременность или лактация, клинические признаки сердечной недостаточности (СН), тяжелый сахарный диабет, кетоацидоз, индекс Кетля > 32 кг/м2, острый коронарный синдром в течение 6 мес до включения в исследование, перенесенный инфаркт миокарда, ТИА или мозговой инсульт в течение 3 мес до скрининга, фибрилляция или трепетание предсердий, тяжелые заболевания печени и почек, оказывающие самостоятельное влияние на ближайший и отдаленный прогноз, данные о перенесенном онкологическом заболевании, вирусном гепатите, инфицирование ВИЧ, запланированное проведение процедуры реваскуляризации и/или стентирования в любом артериальном бассейне, креатинин плазмы крови > 240 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/м2, предшествующее лечение статинами или другими гиполипидемическими лекарственными средствами в течение не менее 3 нед до скрининга.
Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1. Как видно из приведенных данных, у здоровых лиц и у больных АГ были вполне сопоставимы по возрастным и половым характеристикам.

gemodiha1.png

У 28 больных АГ стенотические поражения БЦА были документированы с помощью дуплексной цветной импульсно-волновой доплерографии на аппарате SONOLINE VERSA PLUS (SIEMENS, Германия). У 12 пациентов (42,9%) поражение имело билатеральный характер. Эхолокация экстракраниальных артерий (ЭКА) производилась линейным датчиком высокого разрешения с частотой 4-14 MHz, визуализация интракраниальных артерий осуществлялась с помощью транс-краниальной локации фазированным датчиком с час-тотой 2,5 MHz по методике Aaslid R. (1986) [2].
Суммарный мозговой кровоток (SFV) рассчитывался как сумма объемного кровотока (FV) во внутренних сонных (ВСА) и позвоночных (ПА) артериях.
Измерение толщины интимо-медиального слоя (ТИМС) (мм) проводили по задней стенке ОСА на 1 см проксимальнее ее бифуркации [1].
При визуализации стеноза артерии в продольном и поперечном сечении проводили расчет величины стеноза по формуле:
% стеноза = (d1-d2)/d1,
где d1 – диаметр артерии ниже уровня стеноза, d2 – диаметр артерии на уровне стеноза.
Гемодинамически незначимыми считали стенозы СА величиной до 60% от исходного диаметра сосуда [1]. Характеристика атером в зависимости от их эхоплотнос-ти и однородности структуры проводилась по классификации Steinke W., Meairs S., Ries S., Hennerici M. [24].
Забор крови проводился в утренние часы (7-8 ч). Для определения уровня цитокинов образцы крови пациентов собирали в охлажденные силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5% раствора трилона Б, а затем центрифугировали при постоянном охлаждении со скоростью 6 тыс. оборотов в минуту в течение 3 мин, немедленно замораживали и хранили при постоянной температуре -25°С. С помощью иммуносорбентного анализа ELISA верифицировались плазменные уровни интерлейкинов (ИЛ)-1b, -6 и -8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a) и С-реактивного протеина (СРП) (наборы фирмы DRG International, США). Кроме того, по общепринятым методикам проводили определение липидного состава плазмы крови пациентов с верификацией общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), АпоА-1 и АпоВ протеинов, липопротеина (ЛП) (ЛП(а)), а также фибриногена, уровня циркулирующих иммунных комп-лексов (ЦИК) и титра IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ) и хламидиям.
Полученные данные обрабатывались статистически с помощью пакета программ SAS. Результаты представлены в виде среднего значения (M), 95% доверительного интер-вала (ДИ), ошибки средней (m). Достоверность различий вычислялась с использованием методов параметрической статистики: между независимыми выборками – по Mann – Whitney и Student, для оценки динамики показателей в парных рядах – по Wilcoxon. Частоты встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия c2: для независимых выборок – по Pearson, для оценки динамики частотных показателей применяли Cochran Q-test. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты исследования
Анализ полученных данных показал, что у больных АГ регионарный и суммарный объемный мозговой кровоток был достоверно ниже, чем у здоровых лиц. При этом ТИМС в когорте больных АГ статистически значимо превышала контрольный уровень (табл. 2).

gemodiha2.png

Вместе с тем, у больных АГ с документированными стенотическими поражениями БЦА и без таковых не было получено существенных различий в отношении величины АД, регионарного и суммарного мозгового кровотока (табл. 3). Однако у пациентов со стенотическими поражениями БЦА средние значения ТИМС ОСА были достоверно выше, чем у больных АГ без документированных формирующихся атером.
Обращает на себя внимание, что пациенты с АГ по сравнению со здоровыми лицами имели достоверно более высокие средние значения ХС, АпоВ и более низкие концентрации ХС ЛПВП (табл. 4). Кроме того, у пациентов с АГ отмечается повышение плазменной концентрации ряда провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-a, СРП, ИЛ-1, -6, -8. Этот процесс ассоциировался с достоверным приростом уровня ЦИК и титра IgG ЦМВ. Таким образом, у пациентов с АГ наряду с гиперхолестеринемией и дислипидемией наблюдается провоспалительная активация. Учитывая данные о более высоких показателях ТИМС в группе больных АГ, можно предположить, что нарушения липидного обмена, ассоции-рованные с повышением пула проатерогенных фракций липопротеидов, и провоспалительная активация, возможно связанная с персистенцией ЦИК к ЦМВ, являются взаимосвязанными процессами. Так, формирование стенотических поражений артерий атеросклеротической природы должно сопровождаться не только интенсификацией процессов ремоделирования сосудистой стенки, но и повышением активности системы провоспалительных цитокинов и элевацией плазменных концентраций проатерогенных фракций липидов.

gemodiha3.png

В таблице 5 представлены состояние липидного об-мена и выраженность провоспалительной активации у больных АГ. Как видно из таблицы, в когорте пациентов с АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА, отмечали достоверно более низкий плазменный уровень ХС ЛПВП и статистически значимо более вы-сокую концентрацию АпоВ и ряда провоспалительных цитокинов (ФНО-a, СРП, ИЛ-1). Обращает на себя внимание тот факт, что формирование атероматозного поражения у больных АГ не ассоциируется с элевацией титра IgG ЦМВ и плазменного пула ЦИК. Таким образом, активация системы провоспалительных цитокинов наряду с дислипидемией является одной из особенностей АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы.

gemodiha4.png

При проведении пошагового регрессионного анализа было установлено, что уровень АД у пациентов с АГ не зависит от тяжести нарушений липидного обмена или выраженности активации системы цитокинов (табл. 6).

gemodiha5.png

Обращает на себя внимание и тот факт, что плазменные концентрации ХС ЛПВП и АпоВ в большей степени подверженные изменениям у больных АГ с сопутствующими стенотическими поражениями БЦА, не ассоциируются характеристиками объемного суммарного и регионарного мозгового кровотока, величиной ТИМС, а также с какими-либо клиническими данными о локализации и атером в системе БЦА. С другой стороны, средние значения ТИМС в ОСА, частота верификации нестабильных атером (класс «С»), наличие двустороннего атеросклеротического процесса в БЦА, а также величина суммарного стеноза БЦА в наибольшей мере коррелируют с плазменным пулом СРП и ИЛ-1, в несколько меньшей степени – с концентрацией ФНО-a в плазме крови. При этом ни один из анализируемых показателей как в общей когорте больных АГ, так и в группе пациентов с документированными стенотическими поражениями БЦА, не коррелировал в высокой степени с основными характеристиками объемного мозгового кровотока или величиной системного АД. Только при включении в анализ пациентов с билатеральным атеросклеротическим поражением была получена более устойчивая корреляционная взаимосвязь между фактом двустороннего стенотического процесса и АДср (r = 0,62; р < 0,05), FV (r = -0,68; р < 0,01).
Таким образом, в общей когорте больных АГ активация системы цитокинов является достаточно мощным маркером высокой интенсивности процессов ремоделирования БЦА и формирования их атеросклеротических стенотических поражений независимо от тяжести нарушений липидного обмена.

Обсуждение результатов исследования
Результаты настоящего исследования демонстрируют, что формирование АГ сопровождается отчетливым снижением суммарной и регионарной объемной скорости мозгового кровотока ниже уровня у здоровых лиц. При этом ТИМС имеет наиболее высокие значения в когорте больных со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы и тесно ассоциируется с интенсивностью провоспалительной цитокиновой актива-цией. Последняя является не только валидным маркером атеро-склеротического ремоделирования артерий независимо от тяжести нарушений липидного обмена, но и в наибольшей мере ассоциируется с билатеральным атероматозным процессом. Этот факт может иметь серьезное клиническое значение, так как именно двусторонние стенотические процессы, в том числе и асимптомные, оказывают наибольшее влияние на величину церебро-васкулярного риска и модулируют вероятность смертельного исхода при мозговом инсульте [30, 31]. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [5]. Кроме того, установлено, что взаимосвязь между уровнем АД и риском мозгового инсульта у больных со стенозами СА имеется только при билатеральном стенозировании БЦА [23]. При чем имеются некоторые сомнения в том, что зависимость между церебро-васкулярным риском и суммарной величиной билатерального стеноза может иметь абсолютное значение для пациентов независимо от возраста и пола. По край-ней мере, у пожилых женщин с АГ такой корреляции установлено не было [17]. С другой стороны, гетеро-генность атеромы в бассейне БЦА и выраженность постстенотического расширения может быть более валидным маркером для скрининга пациентов с высоким риском развития инсульта, чем абсолютная степень стенозирования БЦА, даже при билатеральном поражении [3, 24]. Не следует забывать и известные проблемы с визуализацией гипоэхогенных гетерогенных атером (класс «С») [9], чаще всего и являющихся «уязвимыми» [22]. В этой связи поиск новых маркеров цереброваскулярного риска, не зависящих от пола и возраста, а также от большинства гемодинамических характеристик, таких как уровень АД, степень суммарного стеноза БЦА и характера атеромы, является весьма актуальным. Так, СРП обладает высокой предсказующей ценностью в отношении возникновения ТИА или мозгового инсульта у пациентов с документированными стенотическими поражениями интракраниальных артерий [4]. В настоящем исследовании получены данные, свидетельствующие об ассоциации между интенсивностью процессов ремоделирования БЦА и плазменным пулом СРП, а также концентрацией ФНО-a и ИЛ-1. Обращает на себя внимание и тот факт, что признаки умеренной провоспалительной активации были верифицированы и у пациентов без документированных стенотических поражений БЦА. Однако следует принять во внимание и то, что у всех этих пациентов по данным дуплексного цветного ультразвукового сканирования высокого разрешения было обнаружено утолщение ИМС сонных артерий. Последний отличается высокой предсказующей способностью в отношении верификации гипо-эхогенных атером, не сопровождающихся клиническими значимыми стенотическими поражениями БЦА [3, 30], в том числе и интракраниальной локализации [4]. Вместе с тем, негативный вклад пролиферативных изменений комплекса интима-медиа в увеличении церебро-васкулярного риска уже доказан [3, 6, 7]. Принципиально важно, что активация провоспалительных цитокинов у больных АГ, ассоциированной со стенотическими пражениями БЦА, не зависела от титра ЦИК в отношении ЦМВ или хламидий. Ранее было показано, что интенсивность продукции антител к хламидиям может явиться одним из триггеров микроэмболизации у пациентов с атеро-склеротическим поражением БЦА [28]. Возможно, что провоспалительная активация у пациентов с АГ может опосредовать пролиферативные изменения сосудистой стенки и способст-вовать формированию стенотических поражений БЦА. Не исключается роль вирусной нагрузки, хеликобактерной или хламидийной инфекции в инициализации этих процессов [20]. В целом, нарушения липидного обмена у пациентов с АГ и документированным атеросклеротическим процессом в БЦА оказались менее валидными по способности отражать интенсивность вас-кулярного ремоделирования. Вероятно, в прогностическом плане провоспалительные цитокины (СРП, ИЛ-1 и ФНО-a) могли бы быть рассмотрены не только как весьма специфичные маркеры негативной эволюции ремоделирования артерий, но и, видимо, как факторы неблагоприятного прогноза. Вместе с тем, их прогностическое значение у больных АГ требует более детального изучения.

Выводы
1. Формирование АГ сопровождается отчетливым снижением суммарной и регионарной объемной скорости мозгового кровотока ниже уровня у здоровых лиц.
2. ТИМС имеет наиболее высокие значения в когорте больных со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы и тесно ассоциируется с интенсивностью провоспалительной цитокиновой активацией.
3. Не получено устойчивой сильной корреляции между выраженностью гипер- и дислипидемии с одной стороны и характеристиками объемного мозгового кровотока, величиной ТИМС, а также с какими-либо клиническими данными о локализации и атером в системе БЦА с другой.
4. Плазменные пулы СРП, ИЛ-1 и ФНО-a являются наиболее валидными маркерами провоспалительной активации у больных АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА.
5. У больных АГ активация системы цитокинов является мощным маркером высокой интенсивности процессов васкулярного ремоделирования и формирования их атеросклеротических стенотических поражений независимо от тяжести нарушений липидного обмена.

Литература
1. Aaslid R: Cerebral hemodynamics / In Newell D.W., Aaslid R. (eds): Transcranial Doppler. New York, NY, Raven, 1992. –Р. 500.
2. Aaslid R: Transcranial Doppler Sonography. New York, NY, Springer-Verlag. – 1986. – 350 Р.
3. AbuRahma A.F., Wulu J.T., Crotty Jr.B. Carotid Plaque Ultrasonic Heterogeneity and Severity of Stenosis. Stroke. – 2002. – 33: 1772-1779.
4. Arenillas J.F., ?Alvarez-Sab?in J., Molina C.A. C-Reactive Protein Predicts Further Ischemic Events in First-Ever Transient Ischemic Attack or Stroke Patients With Intracranial Large-Artery Occlusive Disease. Stroke. – 2003. – 34: 2463-2468.
5. Arenillas J.F., Molina C.A., Montaner J. et al. Progression and Clinical Recurrence of Symptomatic Middle Cerebral Artery Stenosis. A Long-Term Follow-Up Transcranial Doppler Ultrasound Study. Stroke. – 2001. – 32: 2898-2832.
6. Barnett H.J.M. Hemodynamic cerebral ischemia: an appeal for systematic data gathering prior to a new EC/IC trial. Stroke. – 1997. – 28: 1857-1860.
7. Carr S., Farb A., Pearce W.H., Virmani R., Yao J.S.T. Atherosclerotic plaque rupture in symptomatic carotid artery stenosis. J Vasc Surg. – 1996. – 23: 755-766.
8. Cote R., Wolfson C., Solymoss S. et al. Hemostatic Markers in Patients at Risk of Cerebral Ischemia. Stroke. – 2000. – 31(8): 1856-1862.
9. Derdeyn C.P., Grubb R.L.Jr., Powers W.J. Cerebral hemodynamic impairment: Methods of measurement and association with stroke risk. Neurology. – 1999. – 53(2): 251-251.
10. Derdeyn C.P., Yundt K.D., Videen T.O. et al. Temporal stability of hemodynamic stage in patients with carotid occlusion. J Neurosurg. – 1998. – 88: 196A-197A.
11. Feeley T.M., Leen E.J., Colgan M.P. et al. Histologic characteristics of carotid artery plaque. J. Vasc. Surg. – 1991. –13: 719-724.

Полный список литературы, включающий 31 пункт, находится в редакции.
Поделиться с друзьями: