Ендотеліальна функція судин при ішемічній хворобі серця у поєднанні з артеріальною гіпертензією

В.І. Денисюк, О.В. Ковальчук, О.В. Денисюк, Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова

Актуальним питанням сучасної кардіології є вивчення ендотеліальної дисфункції (ЕД) при серцево-судинних захворюваннях. Останніми роками цей новий у кардіології напрямок інтенсивно досліджується. Велике значення має вивчення патогенезу розвитку дисфункції ендотелію та методів корекції виявлених змін [12, 13, 19, 24, 33, 37].

Однією з основних біологічно активних речовин, що синтезується ендотелієм, вважають оксид азоту (NO). Він утворюється в організмі людини як побічно (внаслідок низької специфічності низки окисних ферментативних систем проміжного метаболізму), так і спеціалізованою ферментативною системою – NO-синтетазами (NOS). В інтактному ендотелію основним фізіологічним стимулом до вивільнення NO є тиск потоку крові на стінку судин, напруження зсуву (shear stress). Синтез NO опосередкований участю ендотеліальної NO-синтетази (ферменту, який секретують клітини ендотелію під впливом ламінарного току крові), а також хімічних медіаторів – ацетилхоліну, що стимулює рецептори на мембранах клітин ендотелію.

Патогенез ЕД судин

Основні прояви ЕД:
• зниження синтезу і порушення біодоступності NO внаслідок пригнічення експресії чи інактивації ендотеліальної NO-синтази;
• підвищення деградації NO ще до досягнення місця його дії;
• зменшення на поверхні ендотеліальних клітин щільності мускаринових рецепторів, подразнення яких у нормі призводить до утворення NO;
• підвищення продукції ендотелієм ендотеліну-1 та інших вазоконстрикторних факторів;
• активація ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) на поверхні ендотеліальних клітин;
• порушення цілісності ендотелію, внаслідок чого нейрогормони безпосередньо взаємодіють з гладком’язовими клітинами (ГМК) і викликають їх скорочення [1, 15].

NO є одним із найбільш потужних вазодилататорів. Він пригнічує утворення ендотеліну-1 і вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нейронів, зменшує надмірні ефекти таких судинозвужувальних факторів, як тромбоксан А2, ангіотензин (АТ), а також опосередковує судинорозширювальні ефекти ендотелійзалежних вазодилататорів (ацетилхоліну, брадикініну, гістаміну). NO стимулює синтез ендотеліального фактора росту й ангіогенез, але одночасно гальмує проліферацію і міграцію ГМК та гіпертрофію стінки судин, зменшує або збільшує (в невеликих концентраціях) апоптоз, пригнічує синтез позаклітинного матриксу, підтримуючи нормальну структуру судинної стінки. Поряд з цим NO гальмує транскрипцію протизапального ядерного фактора апоВ, агрегацію і адгезію тромбоцитів, експресію фактора активації тромбоцитів, що забезпечує потужну протизапальну й антитромбоцитарну дію, блокує стимульовану цитокінами експресію адгезивних молекул ендотелію, зменшує прилипання, агрегацію та інфільтрацію моноцитів. NO також володіє антиоксидантними властивостями, що зменшує патогенні властивості ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [14, 17, 40].

Одним із основних стимуляторів синтезу NO є брадикінін, який поряд з оксидом азоту розглядають як основний модулятор вазодилатації.

Чутливість артерій до швидкості кровотоку пояснюють здатністю ендотеліальних клітин сприймати напругу зсуву, яка викликає їх деформацію. Чутливі до розтягнення іонні канали ендотелію сприймають деформацію ендотеліальних клітин, що веде до збільшення іонів кальцію в цитоплазмі та виділення NO, який в свою чергу її зменшує і пригнічує дію іонних каналів, знижує механочутливість клітин. Каскад патологічних процесів, який супроводжує ішемічну хворобу серця (ІХС), та виснаження механізмів механочутливості ендотеліальних клітин під час повторних нападів фібриляції передсердь (ФП), викликають дисфункцію ендотелію [35].

Фармакологічна блокада ендотеліального синтезу зумовлює підвищення периферичного опору. Отже, ендотелійзалежна вазодилатація здійснюється за рахунок дії NO, який регулює тонус судин.

Важливу роль у розвитку ЕД відіграє гіперактивація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Основна частина АПФ розміщена на мембрані ендотеліальної клітини. За даними багатьох дослідників, 90% всього об’єму РААС припадає на органи і тканини, серед яких судинний ендотелій займає перше місце, 10% – на плазму. АПФ регулює судинний тонус двома способами:
1. Синтез АТ-ІІ, який викликає спазм судин у результаті стимуляції АТ-I рецепторів ГМК і послаблення ефекту NO.
2. Прискорення деградації брадикініну.

При підвищенні активності АПФ і збільшенні розпаду брадикініну виникає його відносна недостатність, що знижує адекватну стимуляцію брадикінінових β2-рецепторів ендотеліальних клітин і підвищує тонус ГМК-судин. АТ-ІІ є потужним медіатором окислювального стресу, а також сприяє синтезу цитокінів та ініціації запального процесу в судинній стінці. Він є прямим фактором росту ГМК, стимулятором продукції інгібітора тканинного активатора плазміногену, одним із основних факторів судинного ремоделювання. АПФ є також у тканинах з високим вмістом фібрилярного колагену і може сприяти його синтезу. АПФ – основний фактор взаємодії РААС і калікреїн-кінінової системи, які беруть участь у регуляції судинного тонусу, процесах розвитку фіброзу та ремоделюванні серця і судин. Таким чином, АПФ – одна з ключових ланок у підтримці рівноваги між факторами вазоконстрикції і вазодилатації. У багатьох дослідженнях доведено його вплив на рівень активності певних генів, у тому числі гена поліморфізму АПФ [16, 18].

ЕД при серцевій та судинній патології

ЕД може бути самостійною причиною порушення кровообігу в органі, оскільки часто провокує ангіоспазм або тромбоз судин, що, зокрема, спостерігають у хворих на деякі форми ІХС. З іншого боку, тривала дія пошкоджуючих факторів порушення регіонарного кровообігу (ІХС, венозний застій, гіпоксія, гемодинамічні навантаження під час нападів ФП, підвищення концентрації катехоламінів, коливання рівня артеріального тиску, прискорення кровотоку) теж може призводити до виникнення ЕД [23, 31].

Доведено, що ЕД не лише бере участь у розвитку ІХС, а й сприяє її прогресуванню у поєднанні з ФП. Порушення NO-залежного розслаблення артерій при ІХС зумовлене зниженням продукції NO, прискоренням його деградації. Головна роль у цьому процесі відводиться внутрішньоклітинному оксидантному стресу, оскільки вільне радикальне окислення знижує продукцію ендотеліальними клітинами оксиду азоту. Поряд з цим АТ-ІІ індукує накопичення ендоперекису в ендотеліоцитах, що також призводить до розвитку ЕД.

Неконтрольований потік іонів кальцію сприяє аномальній відповіді судин та утворенню патологічних кіл re-entry, що підтримує розвиток нападів ФП та перехід у часто рецидивуючу форму. В міру розвитку цих патологічних процесів зменшується ендотелійзалежна вазодилатація [3, 27].

Таким чином, можна припустити, що оксидантний стрес може бути як наслідком, так і причиною виникнення ЕД, і в подальшому сприяти появі і прогресуванню атеросклерозу, артеріальної гіпертензії (АГ), ІХС та миготливої аритмії [7, 28].

Загострення ІХС супроводжується підвищенням у системному кровообігу рівнів маркерів запалення, зокрема С-реактивного протеїну (СРП). Окремі дослідження демонструють зв’язок між підвищеним рівнем СРП та виникненням миготливої аритмії у пацієнтів без ознак ураження серцево-судинної системи. При цьому найвищий рівень СРП виявляють у пацієнтів із постійною формою миготіння передсердь. Існує думка, що запальний процес може призводити до структурного та електричного ремоделювання передсердь і сприяти переходу ФП у постійну форму.

Методика вивчення функціонального стану ендотелію – проба з реактивною гіперемією, тест Целемаєра-Соренсена [25] – базується на принципі ультразвукового вивчення потікзалежної зміни діаметра плечової артерії у відповідь на відновлення в ній кровотоку після короткочасного стиснення артерій манжетою. За різницею в діаметрі артерії розраховують ендотелійзалежну вазодилатацію. Про збережену функцію свідчить розширення плечової артерії на 10% і більше. Приріст <5% розглядається як показник ендотеліальної дисфункції. Ендотелійнезалежну вазодилатацію визначають як реакцію плечової артерії у відповідь на сублінгвальний прийом нітрогліцерину. Ендотелійнезалежна вазодилатація свідчить про збережену чутливість ГМК-артерій до нітратів, якщо діаметр артерії збільшується на 19-23% [21].

Маркерами ендотеліальної функції є також деякі гуморальні фактори, такі як ендотелін-1, фактор Віллебранда, Е-селектин, молекули адгезії тощо. У клінічних дослідженнях виявлено, що показники ендотелійзалежної вазодилатації у пацієнтів з ІХС зменшувались у зворотній пропорції до кількості уражень вінцевих артерій та були достовірно нижчими у хворих з ураженням трьох судин і більше, ніж у пацієнтів з інтактними судинами (р ≤ 0,001) та хворих з ураженням однієї чи двох артерій (р≤0,0001 та р≤0,02). У пацієнтів з ІХС з ураженням трьох вінцевих артерій та більше порівняно з пацієнтами з інтактними артеріями відмічено збільшення фактора Віллебранда (р≤0,0005) та рівня ендотеліну-1 (р≤0,1) [4, 17, 22].

Таким чином, висновки багатьох досліджень свідчать про позитивну асоціацію між тяжкістю дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) й активністю тканинної та плазмової частки ендотеліальної системи. Формуванню хронічної серцевої недостатності (СН) сприяє розвиток гіпертрофії міокарда під впливом ендотеліну-1, який має мітогенну активність і стимулює проліферацію ендотелію, та АТ-ІІ, що стимулює розвиток фіброзу [10, 38].

В експерименті встановлено, що швидке збільшення вмісту ендотеліну-1 в коронарному руслі може призвести до порушення ритму серця. Експеримент з моделлю легені/ізольоване серце за Лангедорфом, експресія великої кількості ендогенного ендотеліну-1 з В-ендотеліном викликає розвиток шлуночкової аритмії, а інгібітор ендотелінперетворюючого ферменту (фосфоратидон) цілком припиняє вазоконстрикцію та порушення ритму серця [17].

При порівнянні вихідних показників ліпідного спектру крові та ЕД виявлено слабкий, але достовірний позитивний зв’язок: коефіцієнт кореляції (r) між рівнем загального холестерину та холестерину ЛПНЩ, з одного боку, та ЕД – з другого. Між рівнем зниження загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та ЕД відмічено тісний позитивний зв’язок (р<0,05 та р<0,01) [11, 29].

Таким чином, порушення тонкого балансу між найважливішими функціями ендотелію призводять до прогресування атеросклерозу та виникнення серцево-судинних захворювань.

Наявність і тяжкість ЕД у хворих із документованою патологією коронарних судин є доведеним маркером несприятливого прогнозу та тяжкості ураження судинної системи при атеросклерозі [36].

Ми вивчали ЕД у двох групах хворих на ІХС: одна – з часто рецидивуючою формою ФП, інша – контрольна. Було визначено більш значне ремоделювання судин (збільшення товщини інтими-медії, р=0,001), порушення ендотелійзалежної (р=0,009) та ендотелійнезалежної вазодилатації (р=0,01) і високий рівень загального холестерину (р=0,02). Суттєві порушення ендотелійзалежної вазодилатації спостерігали у пацієнтів із ІІІ функціональним класом (ФК) стенокардії (р<0,01) та більш тривалим ішемічним анамнезом (р<0,05). Таким чином, проведений аналіз показав, що у пацієнтів із ІХС зі стабільною стенокардією напруги і частими рецидивами ФП, тяжкість ендотеліальної дисфункції залежить як від ФК стенокардії, так і від тривалості захворювання. Подібний зв’язок відмічають й інші автори [8, 11].

Проведений нами кореляційний аналіз дозволив встановити, що на тяжкість порушення ендотелійзалежної вазодилатації у хворих на ІХС із частими рецидивами ФП впливає тривалість епізодів безболісної ішемії міокарда (зворотня залежність, r = -0,50), градація шлуночкової екстрасистолії (зворотня залежність, r = -0,30), вік та чоловіча стать пацієнтів (зворотня залежність, r = -0,19 та r = -0,22), висока фонова частота серцевих скорочень (ЧСС) та структурне ремоделювання аорти та ЛШ (r = -0,23 та r = -0,19). Слід відмітити, що тяжкість порушень ендотелійнезалежної вазодилатації у цих пацієнтів була пов’язана зі структурним ремоделюванням аорти (зворотня залежність, r = -0,26) і сумарною тривалістю альтернації зубця Т (зворотня залежність, r = -0,35) [5].

В обстежених хворих виразність структурного ремоделювання сонної артерії, яке оцінювали за товщиною інтими-медії, асоціювалась з високою фоновою ЧСС вдень і вночі (прямий зв’язок, r = 0,40), похилим віком (збільшення приросту величини співвідношення швидкості раннього до швидкості пізнього наповнення ЛШ в діастолу, р = 0,032, та зменшення величини часу ізоволюметричного розслаблення міокарда, р = 0,032) протягом шести місяців лікування. Зміни ЕД також відмічали й інші дослідники [13, 29].

Корекція ЕД

Основою одного з нових клінічних напрямків стала теза про необхідність корекції ЕД як показника адекватності терапії [4, 10]. До препаратів, які здатні впливати на ЕД, належать інгібітори АПФ (іАПФ), блокатори рецепторів АТ-ІІ, статини, аспірин, антагоністи кальцієвих каналів тощо [6, 11, 18, 20].

У численних дослідженнях було доведено, що іАПФ з тканинною дією покращують функцію ендотелію. Вони пригнічують активність циркулюючої і судинної РААС, що супроводжується зниженням утворення супероксидних аніонів, опосередкованого АТ-ІІ і збільшенням брадикінін-опосередкованого вивільнення NO [9, 18, 20].

Покращення функції ендотелію під впливом статинів відбувається внаслідок зменшення модифікації ліпідів за рахунок зниження вільного радикального окислення білків у крові та в атерогенних ліпопротеїдах. Статини підвищують рівень NО, мають антитромботичну дію, стабілізують покришку атеросклеротичної бляшки, знижують активність запальних процесів, пригнічують процеси фіброзу, покращують перфузію міокарда, мають опосередковані антиаритмічні властивості [2, 11].

У деяких дослідженнях, де порівнювали іАПФ з іншими препаратами (β-адреноблокатори, антагоністи кальцію та діуретики) при АГ, значної різниці не виявили [30].

У дослідженні LIFE, в якому вивчали вплив лозартану на зменшення частоти кінцевих точок при АГ, показано значне зменшення частоти ФП у групі пацієнтів, які лікувалися лозартаном, порівняно з групою атенололу. β-адреноблокатори зменшували серцево-судинну захворюваність та смертність, а також ризик інсульту у пацієнтів з АГ, ускладненою ФП.

ФП асоціюється з поганим прогнозом у хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У ретроспективному дослідженні TRACE вивчали дію іАПФ (трандолаприлу) на розвиток ФП у групі пацієнтів (1 577 осіб) з синусним ритмом та фракцією викиду (ФВ) ЛШ<35% після перенесеного інфаркту міокарда протягом двох років. У результаті було встановлено, що іАПФ зменшували частоту аритмій на 55% порівняно з плацебо. Зменшення частоти ФП не можна пояснити різницею концентрації калію чи систолічною функцією ЛШ внаслідок дії іАПФ [34].

У дослідженні SOLVD серед пацієнтів з ФВ ЛШ<30%, які отримували іАПФ, відмічено зменшення частоти виникнення ФП протягом 2,9±1,0 років спостереження (5,4 проти 24% в групі плацебо); іАПФ були більш ефективні для профілактики ФП при збільшенні ФВ ЛШ [26, 39].

У результаті аналізу рost hoc дослідження Val-HeFT встановлено, що при додаванні валсартану до іАПФ ФП виникала у меншої кількості пацієнтів з СН та синусним ритмом (5,12 проти 7,95%; р > 0,0002) [32].

Таким чином, у ході досліджень доведено, що блокування системи АТ-ІІ має захисну дію щодо ФП у пацієнтів з АГ та гіпертрофією ЛШ, які перенесли інфаркт міокарда і в яких розвинулась дисфункція ЛШ і хронічна СН. Простежується більш чітка дія препаратів у пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ.

Ретроспективний аналіз 732 пацієнтів, рандомізованих для контролю ритму в рамках дослідження AFFIRM, довів, що додавання до лікування іАПФ зменшує кількість рецидивів ФП (71% пацієнтів із синусним ритмом проти 36% у групі плацебо).

Ретроспективно доведено ефективність додавання ірбесартану до терапії аміодароном при лікуванні хворих з ФП після електрокардіоверсії для більш спокійного утримання синусного ритму. При цьому спостерігалося зменшення кількості рецидивів у групі аміодарон-ірбесартан.

Встановлено, що додавання іАПФ (еналаприлу) до аміодарону при лікуванні хворих з ФП (125 пацієнтів після електрокардіоверсії, медіана – 270 днів) зменшує частоту рецидивів ФП після кардіоверсії (покращення утримання синусного ритму 57,3 проти 74,3%; р=0,02) [38].

Проведені дослідження довели, що комбінована інгібіція ренін-ангіотензинової системи з ефективною антиаритмічною терапією дає кращий результат в утриманні синусного ритму, який помітний також упродовж достатнього короткого терміну лікування.

В експериментальних дослідженнях на собаках з вивчення антиремоделюючого впливу сартанів встановлено, що стійка ФП, яка виникла внаслідок частотної стимуляції передсердь протягом 5 тижнів, за відсутності контролю ЧСС призводить до дисфункції ЛШ. Лікування кандесартаном (10 мг/кг/добу), що продовжувалося протягом усього терміну випробувань, зменшує тривалість ФП. Препарат не скорочував ефективний рефрактерний період, його дія не залежала від частотно зумовленого ремоделювання. Кандесартан зменшував інтерстиційний фіброз (р = 0,001) та більш потужно профілактував зумовлене тахікардіоміопатією структурне ремоделювання. Враховуючи наведені експериментальні дані, можна пояснити більш потужний вплив лозартану на структурно-геометричне ремоделювання ЛШ та аорти в нашому дослідженні.

Результати проведеного нами аналізу судинорухливої функції ендотелію плечової артерії свідчили, що застосування лозартану, на відміну від лізиноприлу, в комплексній терапії хворих на ІХС, ускладнену частими нападами ФП, призводить до більш потужного впливу на ендотелійзалежні (зростання величини діаметра плечової артерії на 90-й секунді декомпресії, р=0,0042) та ендотелійнезалежні (зростання діаметра плечової артерії на 90-й секунді після прийому нітрогліцерину, р<0,028) механізми. У групах із застосуванням лозартану також відмічено більш потужний антиремоделюючий ефект щодо сонної артерії (зменшення величини коефіцієнта комплексу інтими-медіа, р<0,028). Враховуючи отримані показники та результати інших досліджень [12], неможливо виключити існування певного патогенетичного зв’язку між позитивними гемодинамічними і судинними ефектами лозартану та його більш потужної органопротекторної властивості.

Помітна позитивна динаміка ліпідного спектра крові у нашому дослідженні, яка була відмічена після шести місяців комплексного лікування хворих на ІХС, ускладнену частими нападами ФП, пов’язана із застосуванням аторвастатину. Спостерігалося зменшення вмісту загального холестерину, ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності, індексу атерогенності, але в групах із застосуванням лозартану було отримано більш потужний антиліпідний ефект (збільшення величини холестерину ліпопротеїдів високої щільності, р=0,04), що свідчить про більший вплив сартанів на ліпідний спектр крові.

Висновки

1. Механізм появи ЕД при серцево-судинних захворюваннях складний. Це свідчить про його величезну роль у розвитку патологічних змін як в органах, так і системах.
2. У всіх хворих на ІХС, АГ, ускладнену часто рецидивуючою формою ФП, у нашому дослідженні спостерігались ознаки ЕД як ендотелійзалежної (р=0,009), так і ендотелійнезалежної вазодилатації (р=0,01), ознаки ремоделювання судин – збільшення товщини інтими-медії (р<0,01) та підвищення рівня загального холестерину (р=0,02). Більш суттєві порушення ендотелійзалежної вазодилатації спостерігали у пацієнтів зі стабільною стенокардією ІІІ ФК (р<0,01) та більш тривалим ішемічним анамнезом (р<0,05).
3. Для корекції ЕД необхідно застосовувати іАПФ, блокатори рецепторів АТ-ІІ, антагоністів кальцію, статини та ацетилсаліцилову кислоту.

Література

1. Абрагамовим О.О., Файник А.Ф., Нечай О.В. і співавт. Механізми розвитку дисфункції ендотелію та її роль у патогенезі ішемічної хвороби серця // Укр. кардіол. журн. – 2007. – С. 81-87.
2. Аронов Д.М. Антиаритмический эффект статинов при желудочковых нарушениях ритма высокой градации и мерцательной аритмии // Consilium medicum. – Т. 9, № 11. – С. 90-96.
3. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма // Укр. ревматол. журн. – 2003. – № 4. – С. 3-11.
4. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Демидова А.Л. Эндотелины и результаты многоцентрового КОРСАР-СН // Укр. кардиол. журн. – 2006. – № 1. – С. 101-105.
5. Денисов Е.Н., Бахтияров Р.З., Маслова Н.В. Роль ремоделирования сосудов в механизмах развития хронической сердечной недостаточности // Рос. кардиол. журн. – 2006. – № 2. – С. 28-31.
6. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сондомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. – 2002. – Т. 10, № 1. – С. 34-41.
7. Зотова И.В., Затейщикова Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. – 2002. – № 4. – С. 58-67.
8. Затейников Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2000. – № 6. – С. 14-17.
9. Ивлева А.Я., Минина Е.С., Сивкова Е.Б. Эффективность ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла при лечении артериальной гипертензии у больных с мерцательной аритмией // Кардиология. – 2007. – № 3. – С. 56-61.
10. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. – 2002. – Т. 3, № 1. – С. 22-25.
11. Коломиец В.В., Ванханен Н.В., Боброва Е.В. и др. Влияние аторвастатина на функцию эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Укр. кардиол. журн. – 2006. – № 3. – С. 83-87.
12. Корж А.Н., Кочуев Г.И., Краснокутский С.В. и др. Клиническая эффективность лозартана и его влияние на суточный профиль артериального давления и диастолическую функцию миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией // Кардиология. – 2007. – № 4. – С. 22-23.
13. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Бордецкая Л.А. Диастолическая функция левого желудочка и ремоделирование левого предсердия у пожилых больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой мерцательной аритмии // Пробл. старения и долголетия. – 2004. – № 1. – С. 38-46.
14. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Дужак Г.В. Возрастные особенности функционального состояния эндотелия микро- сосудов // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – № 4. – С. 5-10.
15. Кравченко Н.А., Ярмаш Н.В. Биохимические и молекулярно-генетические механизмы развития синтеза оксида азота эндотелиальной NO-синтетазой в норме и при сердечно-сосудистой патологии // Укр. терапевт. журн. – 2007. – № 1. – С. 82-83.

Повний список літератури, що включає 40 пунктів, знаходиться в редакції.

Поділитися з друзями: