Сравнительная эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II. Результаты метаанализов крупномасштабных РКИ

Предлагаем вашему вниманию обзор результатов нескольких метаанализов рандомизированных клинических исследований по сравнению выраженности гипотензивного эффекта телмисартана и других представителей класса блокаторов рецепторов ангио­тензина (БРА) ІІ – лозартана и валсартана.В углуб­ленном статистическом анализе крупномасштабных клинических исследований подтверждена более высокая эффективность телмисартана в лечении артериальной гипертензии (АГ).

На сегодняшний день доказана роль ренин­ангиотензиновой системы и ангиотензина II в патогенезе АГ. Гипотензивные препараты, селективно блокирующие рецепторы ангио­тензина II 1­-го типа, обеспечивают высокоспецифическое ингибирование ренин­ангиотензиновой системы и фармакологический контроль повышения артериального давления (АД). Кроме того, образующиеся в результате этого высокие уровни циркулирующего ангио­тензина II обусловливают его положительный эффект, вызывая стимуляцию незаблокированных рецепторов 2-­го типа. Этот процесс сопровождается вазодилатацией, уменьшением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов. Таким образом, предполагается, что БРА оказывают благоприятное влияние на кровеносные сосуды, почки и сердце.

Телмисартан vs лозартан. Анализ существующих исследований

К группе БРА относятся лекарственные средства разной молекулярной структуры, что обусловливает отличия их фармакологических свойств. Первым доступным препаратом этого класса стал лозартан, позднее был разработан телмисартан. Эти препараты отличаются по нескольким фармакологическим характеристикам.

Так, лозартан представляет собой пролекарство, требующее для образования активного метаболита ЕХР-3174 биотрансформации с участием цитохрома Р₄₅₀, тогда как телмисартан сам по себе является фармакологически активным. Выведение лозартана из организма происходит преимущественно почками, телмисартана – через кишечник.

Еще одной отличительной чертой этих двух препаратов, имеющей клиническую значимость, является длительность периода полувыведения: составляющая для лозартана 6-9 ч, для телмисартана – около 24 ч. Оба препарата рекомендовано принимать однократно в сутки. В то же время можно предположить, что более быстрая элиминация активного метаболита лозартана обусловливает его более короткое действие. Вследствие этого возможно, что контроль АД не поддерживается в течение всего периода между приемами этого лекарственного средства (интервал дозирования) при однократном применении.

В 2003 г. D.H.G. Smith et al. [1] провели мета­анализ результатов двух независимых рандомизированных двойных слепых плацебо­контролируемых исследований с двойной имитацией и титрованием дозы до достижения эффекта. В них сравнивали эффективность телмисартана (40-80 мг) и лозартана (50-100 мг) в снижении среднего уровня АД в течение последних 6 ч 24-­часового интервала дозирования при назначении один раз в день на протяжении 8 нед.

Первое испытание проводилось в 35 медицинских центрах США, второе – в 33 центрах Европы, Канады и Южной Африки. В исследованиях принимали участие пациенты обоих полов в возрасте ≥ 18 лет с АГ легкой/умеренной степени (диастолическое АД [ДАД] в положении сидя 95-109 мм рт. ст. в конце начальной фазы испытания).

После 4­-недельной начальной стадии (прием плацебо) участники исследований были рандомизированы на две группы: получающие телмисартан (40 мг) или лозартан (50 мг) на протяжении 8 нед. Повышение дозы препаратов осуществляли через 4 нед лечения (до 80 и 100 мг соответственно), если ДАД составляло ≥ 90 мм рт. ст.

Обследование пациентов (измерение АД, час­тоты пульса, коррекция сопутствующей терапии, регистрация побочных эффектов) выполняли в течение начального периода и через 4 и 8 нед активного лечения. По окончании периода плацебо, непосредственно перед началом и через 8 нед активного лечения проводилось суточное мониторирование АД (измерение каждые 20 мин).

Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение по сравнению с исходным уровнем среднего ДАД в течение последних 6 ч 24­-часового интервала дозирования после 8 нед терапии. Вторичные конечные точки определялись, исходя из результатов суточного мониторирования АД.

В общей сложности в два исследования было включено 720 пациентов (по 360 в группе телмисартана и лозартана), получивших как минимум одну дозу изучаемого препарата. Более чем у половины участников АГ была диагностирована более 5 лет тому назад.

Рис. 1. Эффективность телмисартана и лозартана в последние 6 ч интервала дозирования

Рис. 1. Эффективность телмисартана и лозартана в последние 6 ч интервала дозирования

Полученные результаты были аналогичны в обоих исследованиях.

При определении вторичных конечных точек (снижение среднесуточного, утреннего, дневного, ночного ДАД и САД) отмечено преимущество телмисартана в достижении устойчивого снижения АД.

В подгруппе пациентов, прошедших суточное мониторирование АД, контроль ДАД (т.е. средний суточный уровень < 80 мм рт. ст.) был достигнут у 19,2% лиц, получавших телмисартан, против 18,9% тех, кто принимал лозартан. Эффект терапии в отношении ДАД (среднее суточное < 80 мм рт. ст. или снижение по сравнению с исходным уровнем на ≥10 мм рт. ст.) зафиксирован у 37,8 и 34,9% пациентов соответственно.

Необходимость в повышении дозы исследуемых препаратов из-­за недостаточного контроля АГ (ДАД ≥ 90 мм рт. ст.) возникла в 60,1% случаев в группе телмисартана и в 69,5% – лозартана (р = 0,01). Среднее снижение ДАД покоя составило 8,6 ± 0,4 мм рт. ст. и 7,4 ± 0,4 мм рт. ст. соответственно при применении стартовых доз препаратов. Данный показатель относительно САД соответственно был равен 12,2 ± 0,7 и 10,1 ± 1,0 мм рт. ст. Через 8 нед лечения среднее снижение уровня ДАД покоя у пациентов, принимавших телмисартан, составляло 8,0 ±0,4 против 7,2 ± 0,4 мм рт. ст. у лиц, получавших лозартан.

Оба препарата хорошо переносились больными. Большая часть побочных эффектов была легкой и умеренной степени тяжести и не связаныа с приемом изучаемых лекарственных средств.

Таким образом, результаты крупномасштабных рандомизированных исследований с высоким уровнем доказательности продемонстрировали, что телмисартан превосходит лозартан в отношении контроля АД, что подтверждается более значительным снижением среднего ДАД в течение последних 6 ч 24­-часового интервала дозирования после 8 нед лечения. Также было установлено, что телмисартан более эффективен, чем лозартан, в отношении снижения среднего САД за тот же период. Этих результатов удалось достичь даже несмотря на то, что большинство пациентов, получавших лозартан 50 мг, нуждались в повышении дозы после 4 нед лечения, что об­условило непропорциональное количество участников исследования в двух группах в периоде лечения высокими дозами.

Через десять лет, в 2013 г., в метаанализе H. Takagi et al. [2] были обобщены результаты девяти исследований (n =2409), в которых сравнивалась эффективность телмисартана и лозартана (в шести испытаниях – в монотерапии, в трех – в комбинации с 12,5 мг гипохлортиазида). В результате совокупного анализа данных касательно изменения АД по сравнению с исходным уровнем оказалось, что телмисартан превосходит лозартан по всем изучаемым параметрам (АД суточное, в последние 6 ч интервала дозирования, утреннее, дневное, ночное).

Авторы отмечают, что ранее (2012) ими был проведен метаанализ 50 рандомизированных клинических исследований (n = 10 494), в которых из­учалась эффективность телмисартана в снижении стационарного (не амбулаторного) АД по сравнению с другими препаратами из класса БРА. Согласно результатам субанализа данных 22 исследований (n =3983), на фоне терапии телмисартаном отмечено более выраженное снижение как САД, так и ДАД по сравнению с применением лозартана.

Телмисартан vs валсартан. Анализ существующих исследований

Телмисартан является наиболее длительно действующим препаратом из доступных на сегодняшний день БРА. Представляет интерес сравнение эффективности этого препарата в снижении АД с валсартаном. В соответствии с результатами метаанализа Zeng et al. (2010) гипотензивное действие телмисартана сопоставимо с таковым валсартана в монотерапии, а в сочетании с гидрохлортиазидом телмисартан более эффективен, чем валсартан.

Рис. 2. Снижение АД в течение различных периодов 24-часового интервала дозирования на фоне применения телмисартана/валсартана в комбинации с гидрохлортиазидом

Рис. 2. Снижение АД в течение различных периодов 24-часового интервала дозирования на фоне применения телмисартана/валсартана в комбинации с гидрохлортиазидом

Аналогичные результаты были получены A.M. Sharma et al. при исследовании гипотензивного эффекта телмисартана и валсартана в сочетании с гидрохлортиазидом (SMOOTH, 2007). Участники данного испытания (n = 840) получали телмисартан 80 мг или валсартан 160 мг в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг в течение 10 нед. Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня среднего амбулаторного САД и ДАД в течение последних 6 ч 24-часового интервала дозирования. На основании полученных результатов авторами сделан вывод, что применение телмисартана в сочетании с гидрохлортиазидом обеспечивает значительно большее снижение уровня АД по сравнению с приемом валсартана в той же комбинации в течение 24-часового интервала дозирования, особенно в утренние часы (рис. 2).

С целью подтверждения этих положений H. Takagi et al. провели собственный систематический обзор (2013) [3], в который были включены 17 проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований (n = 5422), по сравнению эффективности телмисартана (40 или 80 мг) и валсартана (80 или 160 мг) в лечении АГ. В соответствии с результатами этого метаанализа разница средних значений исходного и конечного САД/ДАД при применении телмисартана по сравнению с валсартаном составила 2,04/1,08 мм рт. ст. На основе метарегрессионного анализа установлено, что различия по возрасту или полу не влияют на эффекты лечения, наблюдаемые в ходе испытаний.

Выявленные различия эффективности двух представителей класса БРА могут быть об­условлены фармакокинетическими свойствами телмисартана. Наиболее высокая концентрация в плазме при пер­оральном приеме данного препарата достигается на протяжении 1 ч, а период полувыведения составляет приблизительно 24 ч, что превышает аналогичный показатель для валсартана. Кроме того, peak ratio (среднее снижение уровня АД в течение последних 2 ч интервала дозирования по сравнению со средним максимальным снижением АД в течение 2 последовательных часов) для САД выше у телмисартана (85%), чем у валсартана (73%). Эти пре­имущества фармакокинетического профиля телмисартана обеспечивают лучший гипотензивный эффект.

В данном метаанализе также подтверждено пре­имущество телмисартана над валсартаном при сочетании их с гидрохлортиазидом (различие средних значений САД/ДАД равно -2,67/-1,40 мм рт. ст.).

Поскольку в этом метаанализе не оценивалась частота сердечно-­сосудистых или цереброваскулярных событий и смертность вследствие таких событий, авторы указывают на необходимость проявлять некоторую осторожность при интерпретации полученных результатов.

Кроме того, результаты Framingham Heart Study и National Health and Nutrition Examination Survey II свидетельствуют о том, что снижение ДАД на 2 мм рт. ст. приводит к снижению распространенности АГ на 17%, а также риска ишемической болезни сердца на 6% и риска инсульта и транзиторных ишемических атак на 15%. Таким образом, можно предположить, что разница значений САД/ДАД при применении телмисартана, продемонстрированная в настоящем мета­анализе, обеспечивает клиническое преимущество этого препарата для пациентов с АГ.

Выводы

Рис. 3. Клинические исследования сердечно-сосудистых эффектов различных препаратов класса БРА

Рис. 3. Клинические исследования сердечно-сосудистых эффектов различных препаратов класса БРА

При появлении и внедрении БРА в широкую клиническую практику они быстро завоевали признание как врачей, так и пациентов. На сегодняшний день показания к применению этих лекарственных средств значительно расширены. Однако поскольку БРА различаются по химическому строению, наличию или отсутствию активных метаболитов, продолжительности действия и выраженности кардиопротективных свойств, выбор конкретного препарата этой группы для лечения АГ может вызвать затруднения у клиницистов.

Телмисартан имеет одну из самых больших доказательных баз среди БРА (рис 3). Результаты клинических исследований свидетельствуют о его высокой антигипертензивной эффективности. Применение этого препарата обес­печивает надежность снижения АД в течение всего 24-­часового интервала, включая часы, когда другие препараты уже теряют свою эффективность. Телмисартан не только улучшает контроль АД в течение суток, но и позволяет добиться положительной динамики суточной кривой АД за счет коррекции ее динамики ночью.

Согласно результатам нескольких метаанализов рандомизированных клинических исследований по сравнению выраженности гипотензивного эффекта телмисартана, лозартана и валсартана, подтверждена более высокая эффективность телмисартана в лечении АГ.

Список использованной литературы

1. Smith D. H.G., Cramer M.­J.M., Neutel J. M. et al. Comparison of telmisartan versus losartan: meta­analysis of titration­to­response studies. Blood Pressure Monitoring 2003, 8:111-117.

2. Takagi H., Niwa M., Mizuno Y. et al. A meta­analysis of randomized trials of telmisartan versus losartan for reduction of ambulatory blood pressure. Hypertens Res. 2013; 36 (11): 959-966.

3. Takagi H., Niwa M., Mizuno Y. et al. A meta­analysis of randomized trials of telmisartan vs. valsartan therapy for blood pressure reduction. Hypertens Res. 2013; 36 (7): 627-633.

Обзор подготовила Виктория Лисица