Поліморфізм гена АРОЕ у пацієнтів з когнітивними розладами на фоні брадиаритмій

Вивчення впливу порушень серцевого ритму та провідності на когнітивну функцію має особливе значення у кардіоневрології, оскільки саме ці розлади відіграють суттєву роль у розвитку когнітивного дефіциту. Брадисистолічні порушення ритму серця (брадиаритмії) є широким спектром аритмій, що розрізняються за етіологією, патогенезом, механізмом виникнення та за варіантом клінічного перебігу. Характерним наслідком більшості брадиаритмій є посилення серцевої недостатності та надмірне підвищення ступеня тяжкості когнітивної дисфункції. Тривалість збереження брадиаритмії та прогресування когнітивних розладів (КР) – визначальний момент відносно якості життя, а також найближчого та віддаленого прогнозу у таких пацієнтів [1].

Невдоволеність клініцистів станом проблеми терапії та профілактики когнітивної дисфункції у соматоневрології дає підстави активізувати дослідження у галузі вивчення патогенезу КР. Необхідно зауважити, що відповідні експериментальні та клінічні дослідження призвели до формування уявлень про існування єдності генезу КР на їх ранніх стадіях.

Поряд з пошуком патогенетичних механізмів розвитку КР у пацієнтів з брадиаритміями в літературі також обговорюється роль генетичних факторів у їх виникненні у цієї категорії хворих. Питання генетичної залежності розвитку КР останніми роками активно розробляються, найбільш вивчені з яких стосуються хвороби Альцгеймера. На думку деяких дослідників, так звані спорадичні випадки, до яких належить переважна більшість випадків діагностованої хвороби Альцгеймера, можуть бути зумовлені мутаціями або поліморфізмом в генах, однак патогенна експресія генетичної аномалії у них знаходиться під впливом інших генів та/або факторів навколишнього середовища [3, 33]. Встановленим геном, пов’язаним із розвитком спорадичної хвороби Альцгеймера з пізнім початком, натепер є ген аполіпопротеїну E (АРОЕ) [8, 9]. Механізми синтезу і біотрансформації білків, що регулюються пресенілінами, геном білка-попередника амілоїду АРР або АРОЕ, нині вивчено недостатньо. Тим не менш не викликає сумніву те, що всі досліджені генетичні аномалії так чи інакше впливають на процеси, пов’язані з порушеннями в амілоїдних перетвореннях, які призводять до утворення нейротоксичних амілоїдних бляшок.

APOE – білок з численними функціями, який експресується в гліальних клітинах. Ген АРОЕ локалізується на 19-й хромосомі, його екзони кодують утворення білка з 299 амінокислотними залишками. Існує кілька ізоформ гена згідно з локалізацією певних амінокислот на двох нуклеотидних послідовностях. Найбільш поширена форма АРОЕ – це ε3, що містить цистеїн на 112-й позиції нуклеотиду і аргінін – на 158-й. На відміну від цього, ізоформи гена ε2 і ε4 мають у своєму складі на обох цих позиціях тільки цистеїн або тільки аргінін відповідно. У літературі наводяться дані про те, що АРОЕ3 і АРОЕ2 кодують переважно утворення ліпопротеїнів високої щільності, в той час як АРОЕ4 пов’язаний з індукцією синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності [25].

APOE бере участь у процесах регенерації при ураженнях ЦНС. Доведеною є його участь у компенсаторному холінергічному синаптогенезі. Існують відомості про вплив патологічних ізоформ АРОЕ на стан синаптичної передачі та NMDA-рецептори шляхом їх фосфорилювання з подальшим розвитком глутаматергічних порушень. Ученими доведено взаємозв’язок генотипу АРОЕ і холінергічного дефіциту при хворобі Альцгеймера: зниження активності ацетилхолінтрансферази в гіпокампі і скроневій корі зворотно пропорційне кількості копій алеля ε4 гена АРОЕ [3].

Носійство алеля ε4 гена АРОЕ асоціюється із підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера, а також з більш раннім віком виникнення КР [32, 34]. Взаємозв’язок між APOE ε4 і β-амілоїдом зумовлює утворення амілоїдних бляшок, а взаємодією APOE з тау-білком пояснюється утворення нейрофібрилярних клубків.

У різних дослідженнях, в т.ч. і у недементних хворих, встановлено вплив AРОЕ ε4 на пам’ять, швидкість передачі інформації та інші аспекти когнітивних функцій [4, 12, 13, 15, 18, 20-22, 26, 29, 31]. J. H. Zhao et al. (2005) у дослідженні Whitehall II показали, що у пацієнтів середнього віку AРОЕ ε4 практично не впливає на розвиток когнітивного дефіциту [35]. Згідно з даними H. Christensen et al. (2008), асоціація AРОЕ-генотипу і когнітивного дефіциту найбільш виражена в осіб віком 65-69 років [7]. Деякими дослідниками було висловлено припущення, що вплив AРОЕ на когнітивні функції може бути зумовлений серцево-судинними факторами ризику [16, 17].

У дослідженні, проведеному в Каліфорнійському університеті 2009 р., було показано, що алель APOE ε4 набагато частіше зустрічається у пацієнтів з помірними КР (ПКР) амнестичного типу у порівнянні з особами із ПКР неамнестичного типу (у 48,96 % з 153 обстежених; p = 0,02). Крім того, за наявності генотипа АРОЕ4 обсяг гіпокампа за даними морфометрії був достовірно меншим [19]. У зв’язку з цим деякими авторами висловлюється припущення про те, що швидкість прогресування КР при хворобі Альцгеймера є значно вищою у носіїв двох алелей – ε4/ε4 [11, 14]. Разом із тим генотип ε4/ε4 зустрічається в середньому тільки у 1 % осіб європеоїдної раси. Цікавим є і той факт, що жінки, які є носіями ε4/ε4-генотипу, мають 45 % ймовірність розвитку хвороби Альцгеймера до 73 років [30], тоді як чоловіки з такими генотипом – лише 25 %. За наявності одного алеля ε4 50 % жінок і чоловіків ризикують захворіти до 87 років [6]. Більш докладний метааналіз досліджень показав, що серед пацієнтів із хворобою Альцгеймера різної расово-територіальної належності азіати і жителі Середземномор’я значно рідше були носіями ε4 (37 та 43 % відповідно), ніж представники європеоїдної раси з Північної Америки і Північної Європи (58 і 64 % відповідно) (відмінності достовірні між усіма групами; p < 0,05) [10].

В австралійському дослідженні [23] вчені аналізували взаємозв’язок КР і відкладення амілоїду за даними позитронно-емісійної томографії у носіїв АРОЕ4. Було обстежено 158 здорових осіб літнього віку з проведенням позитронно-­емісійної томографії з PiB (пітсбурзьким лігандом β-амілоїду), генетичного тестування і комплексного нейропсихологічного обстеження. Встановлено, що у носіїв АРОЕ4 існує сильний негативний кореляційний взаємозв’язок між короткочасною вербальною пам’яттю і накопиченням амілоїдного білка. Крім того, у носіїв АРОЕ4 атрофія гіпокампа у ході хвороби розвивається швидше.

Генотип АРОЕ4 пов’язаний не тільки з високим ризиком розвитку хвороби Альцгеймера, але й з гіршими клінічними наслідками черепно-­мозкової травми і перенесеного інсульту [24]. Особливий інтерес становлять результати нечисленних досліджень щодо впливу цереброваскулярної патології та АРОЕ на розвиток і прогресування КР. В одному з досліджень 216 пацієнтів з хворобою Альцгеймера перебували під спостереженням протягом 3,3 року. Носії алеля ε були більшою мірою схильні до розвитку не тільки хвороби Альцгеймера із пізнім початком, але й системного атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС), інфаркту міокарда та артеріальної гіпертензії [5, 28]. Носійство патологічних ізоформ гена АРОЕ може порушувати ліпідний обмін, сприяючи пошкодженню церебральних артерій і прогресуванню цереброваскулярної патології. Доведено, що у пацієнтів із наявністю генотипу ε4, артеріальної гіпертензії, а також після перенесеного інсульту при вже діагностованій хворобі Альцгеймера спостерігалося більш істотне прогресування КР [2, 27].

Крім того, активність ферментів, що розщеплюють білок-попередник амілоїду, є варіабельною і залежить від стану середовища. Так, середовище з високим вмістом холестерину створює умови для активації β- і γ-секретаз, що викликають утворення нерозчинних форм амілоїду. Ці механізми нарівні з деякими іншими патогенетичними реакціями можуть пояснити тісний зв’язок нейродегенеративного і судинного процесів, які не просто співіснують, а й мають виражений взаємообтяжуючий ефект. Взаємозв’язок цереброваскулярного і нейродегенеративного (альцгеймерівського) процесів натепер активно вивчається і обговорюється, в т.ч. і в генетичному аспекті.

Таким чином, на сьогоднішній день в літературі досить широко описано питання нейрогенетики розвитку хвороби Альцгеймера. Одним із факторів ризику розвитку і прогресування спорадичної форми захворювання є носійство гена АРОЕ4, при цьому ризик істотно підвищується при генотипі ε4/ε4. У той же час існують дані про наявність взаємозв’язку між генотипом АРОЕ і прогресуванням деменції при судинних КР [2]. Також деякі дослідники повідомляють, що АРОЕ4 є не тільки сприяючим фактором розвитку деменції, але й суттєво впливає на частоту виникнення серцево-судинних захворювань. Такі дані можуть розглядатися як генетичне підтвердження концепції змішаної альцгеймерівсько-­судинної деменції, при якій істотну роль у прогресуванні КР відіграють загальні фактори ризику, модульовані носійством алеля ε4 гена АРОЕ.

Незважаючи на ряд досліджень, в яких було продемонстровано, що наявність АРОЕ4 алеля асоційована зі зниженням когнітивного рівня, роль генетичних факторів у розвитку КР у пацієнтів з брадиаритміями ішемічного генезу вивчено недостатньо.

Мета дослідження полягала у визначенні частот алельних варіантів, зумовлених поліморфізмом гена APOE, у хворих з КР на фоні брадиаритмій ішемічного генезу.

Матеріли і методи дослідження

вверх

У дослідженні брали участь 64 пацієнти (45 чоловіків і 19 жінок віком 40-75 років; середній вік 68,8 ± 6,2 року), які проходили обстеження в кардіологічній клініці Військово-медичного клінічного центру Західного регіону (м. Львів) та відповідали критеріям включення та виключення. Відповідно до мети дослідження їх поділили на дві групи. Перша група – 44 особи з брадиаритміями на фоні ІХС; друга група – 20 хворих на ІХС без будь-яких порушень ритму та провідності. Групи пацієнтів не відрізнялися за віком та супутньою патологією.

Серед учасників першої групи у 20 було діагностовано атріовентрикулярну блокаду ІІ ступеня, у 13 – атріовентрикулярну блокаду ІІІ ступеня, в 11 пацієнтів – синдром слабкості синусового вузла.

Критерії включення у дослідження: вік 40-75 років; кількість балів за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) > 24; скарги на зниження пам’яті, підтверджені інформантом (зазвичай членом сім’ї), за наявності об’єктивних ознак когнітивних дисфункцій; збереження повсякденної активності з можливим невираженим порушенням складних та інструментальних видів повсякденної та/або професійної діяльності; отримання письмової інформованої згоди від пацієнта.

Критерії виключення: неврологічні захворювання (вроджені та/або набуті метаболічні енцефалопатії, токсичні і лікарські енцефалопатії, хвороба Паркінсона, мультиінфарктна деменція, інсульт, епілепсія, інфекції, демієлінізуючі та спадково-дегенеративні захворювання ЦНС); неопластичні та/або травматичні пошкодження головного мозку; системні захворювання; психічні захворювання; тяжка органна патологія, зло­якісні екстрацеребральні пухлини, ВІЛ-інфекція, цукровий діабет у стадії декомпенсації або інші ендокринні захворювання; алкоголізм і/або лікарська залежність; медикаментозна або інша інтоксикація; рівень систолічного артеріального тиску > 180 мм рт. ст., діастолічного > 95 мм рт. ст.

Усім хворим виконували нейропсихологічне дослідження для комплексної оцінки когнітивних функцій з використанням таких методик:

• вільне і асоційоване селективне розпізнавання (FCSRT, Hybrid version, Grober E., Buschke H., 1988);
• MMSE (Folstein M. F., 1975);
• низка методик для оцінки лобної дисфункції (FAB, Dubois B. et al., 2000);
• тест малювання годинника (ТМГ, Sunderland T. et al., 1989);
• символьно-цифровий тест (СЦТ, Wechsler D., 1945);
• відтворення літеральних (ЛА) і категоріальних (КА) асоціацій (Kazdin A., 1982);
• Монреальська шкала оцінки когнітивних функцій (MoCA, Nasreddine Z., 2005);
• клінічна рейтингова шкала деменції (CDR);
• шкала деменції Маттіса (ШДМ, Mattis S., 1976).

Відповідно до критеріїв, запропонованих Н. Н. Яхно [8, 9], КР за тяжкістю поділяли на легкі (ЛКР), помірні (ПКР) і тяжкі (ТКР). Оцінку некогнітивних нервово-психічних розладів проводили за допомогою госпітальної шкали тривоги і депресії.

Було проведено генетичне дослідження всіх пацієнтів (визначення генотипу AРОE-ε4). Геномну ДНК виділяли з лейкоцитів периферичної крові за допомогою стандартної методики фенол-хлороформної екстракції. Генотипування AРОE-ε4-алелей виконували методом полімеразної ланцюгової реакції за стандартною процедурою. Візуалізацію результатів гель-електрофорезу здійснювали шляхом перегляду і фотографування у прохідному ультрафіолетовому світлі на трансілюмінаторі. За отриманими даними визначали наявність алелей ε2, ε3 або ε4 і можливий генотип пацієнта (ε2/ε3, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4).

Статистична обробка отриманих результатів проводилась з використанням програмно-­математичного комплексу для ПК MS Excel 2000. Дані в таблицях представлено у вигляді середнього арифметичного і його стандартної похибки (M ± m). Різниця вважалась достовірною при p < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

вверх

Скарги з боку когнітивної сфери активно висували 84,1 % пацієнтів першої групи, в той час як у другій – 65 %. Відповідності до даних нейропсихологічного тестування у першій групі ЛКР діагностували у 31,8 % осіб, ПКР – у 52,3 %, ТКР – у 15,9 %; у другій – у 40, 50 і 10 % пацієнтів відповідно. Зв’язок між брадиаритміями та порушеннями пам’яті відзначили 29 (65,9 %) хворих. При цьому у 54,5 % пацієнтів з ЛКР, у 25 % з ПКР та у 9,1 % з ТКР суб’єктивні скарги були відсутні. Відсутність скарг на КР корелювала з їх тяжкістю (r = 0,257; p = 0,004), вираженістю дизрегуляторних порушень (r = -0,272; p = 0,007), апатії (r = 0,227; p = 0,015), імпульсивності (r = 0,232; p = 0,011), зловживанням алкоголем в анамнезі (r = 0,326; p < 0,001). Тяжкість КР корелювала з віком (r = 0,316; p < 0,001) пацієнтів і тривалістю здобуття освіти в ранньому періоді життя (r = -0,359; p < 0,001).

Тяжкість КР була взаємопов’язана з вираженістю багатьох некогнітивних нервово-психічних розладів. Найбільш значущі кореляції відзначалися між тяжкістю КР і вираженістю апатії (r = 0,4467; р < 0,001) та депресії (r = 0,317; p < 0,001). Результати аналізу нейропсихологічних характеристик за наявності клінічно значущих нервово-психічних розладів показали, що для пацієнтів з депресією були характерні більш низькі бали за MMSE (р = 0,04), більша вираженість нейродинамічних і дизрегуляторних порушень (тест літеральних асоціацій; р = 0,01; СЦТ; р = 0,032). Різниця за іншими нейропсихологічними тестами не була статистично значущою. Наявність клінічно значущої апатії суттєво впливала на результати усіх тестів.

Пацієнти першої групи мали достовірно гірші результати оцінки за більшістю досліджуваних когнітивних параметрів (табл. 1).

Таблиця 1. Середня сумарна оцінка за шкалами і тестами у досліджуваних групах

Методика (бали)	Перша група (n = 44)	Друга група (n = 20)
CDR	0,6 ± 0,2	0,2 ± 0,1
MMSE	25,6 ± 1,4	26,8 ± 1,2*
ТМГ	8,0 ± 0,8	8,8 ± 0,6*
ЛА	11,8 ± 2,2	13,2 ± 2,0*
КА	12,6 ± 3,4	14,4 ± 3,1*
FCSRT	23,4 ± 7,6	26,6 ± 7,4*
FAB	13,6 ± 1,2	14,2 ± 1,3*
MoCA	22,2 ± 3,2	24,7 ± 3,3*
СЦТ	30,5 ± 2,5	35,7 ± 3,3*
ШДМ	120,4 ± 6,4	125,2 ± 6,6

*Різниця в значеннях між групами достовірна при p < 0,05.

 

За результатами проведеного ДНК-дослідження у 29 (45,3 %) пацієнтів був встановлений генотип АРОЕ4+, у 35 (54,7 %) – АРОЕ4- (табл. 2), який за більшістю літературних даних не є фактором ризику нейродегенеративної патології.

Таблиця 2. Розподіл пацієнтів за AРОЕ-генотипом

Генотип	К-сть обстежених	%
ε2ε3	12	18,8
ε3ε3	23	35,9
ε3ε4	25	39,1
ε4ε4	4	6,2

 

Порівняно з обстежуваними другої групи у першій частота алеля ε3 була нижчою (0,762 і 0,567; р = 0,050), а частота алеля ε4 – вищою (0,038 і 0,138; р = 0,060).

У досліджуваній вибірці носійство алеля ε4 (генотипи ε3/ε4 і ε4/ε4) на рівні тенденцій було асоційовано з наявністю КР (р = 0,073) (табл. 3).

Таблиця 3. Асоціації генотипів за геном АРОЕ з наявністю КР

Показник	Генотипи по гену АРОЕ
	ε2/ε3 (n = 12)	ε3/ε3 (n = 23)	ε3/ε4 (n = 25)	ε4/ε4 (n = 4)
% осіб з КР	66,7	47,8	76,0	100,0

 

У результаті проведеного комплексного нейропсихологічного дослідження було об’єктивізовано стан когнітивних функцій у пацієнтів різних груп залежно від наявності генотипу АРОЕ4 (табл. 4).

Таблиця 4. Результати нейропсихологічного дослідження пацієнтів з різним генотипом АРОЕ4

Методика	Брадиаритмії (n = 44)		ІХС (n = 20)
	АРОE4+	АРОE4-	АРОE4+	АРОE4-
CDR	0,8 ± 0,2	0,3 ± 0,1	0,2 ± 0,1*	0,1 ± 0,1
MMSE	24,8 ± 1,2	26,4 ± 1,6	26,0 ± 1,4*	27,2 ± 1,4
ТМГ	7,7 ± 1,0	8,4 ± 1,2	8,0 ± 1,2	9,2 ± 0,8*
ЛА	11,0 ± 2,4	12,4 ± 2,2	12,2 ± 2,2*	14,4 ± 2,6*
КА	12,1 ± 3,7	13,6 ± 3,4	13,8 ± 3,2*	15,0 ± 3,0*
FCSRT	22,9 ± 7,3	25,8 ± 7,2	26,0 ± 7,0*	27,2 ± 7,8*
FAB	13,3 ± 1,1	14,0 ± 1,2	14,0 ± 1,2*	14,6 ± 1,4*
MoCA	20,7 ± 3,3	24,0 ± 3,4	23,8 ± 3,2*	25,9 ± 3,1*
СЦТ	28,2 ± 3,4	33,1 ± 2,6	32,7 ± 2,8	38,3 ± 1,7*
ШДМ	118,4 ± 6,6	123,4 ± 6,3	122,8 ± 6,2*	128,2 ± 6,8*

*Різниця в значеннях між групами достовірна при p < 0,05.

 

У цілому пацієнти-носії АРОЕ4 мали більш виражені КР різної модальності. Для хворих з брадиаритміями було найбільш характерним погіршення показників за шкалами MMSE і FCSRT, що свідчило передусім про мнестичний дефіцит. В осіб із брадиаритміями більш часто знижувався загальний бал у ТМГ за рахунок дизрегуляторних порушень. У носіїв генотипу АРОE4+ спостерігалися більш високі рівні депресії і тривоги (р = 0,057), ніж у носіїв генотипу АРОE4- (р = 0,033). Ймовірно, носійство алеля ε2 є протективним фактором щодо депресії, у той час як носійство алеля ε4 призводить до розвитку тривожних розладів та депресії. Отримані нами дані вимагають подальшого вивчення.

Висновки

вверх

При обстеженні осіб з КР має значення застосування чутливих тестів для оцінки когнітивного навантаження. У нашій роботі було використано низку тестів, що дозволило підвищити чутливість нейропсихологічного тестування. У результаті виявлено асоціацію КР з поліморфізмом гена АРОЕ у пацієнтів з брадиаритміями. Проведеним дослідженням підтверджена істотна роль цього генотипу у розвитку КР на фоні брадиаритмій ішемічного генезу.

Носійство генотипу АРОE4+ є несприятливим фактором у відношенні розвитку КР, депресії, тривожних станів, у той час як носійство генотипу АРОE4- виступає протективним чинником щодо виникнення депресії.

Список використаної літератури

вверх

1. Ардашев В. Н. Лечение нарушений сердечного ритма / В. Н. Ардашев, А. В. Ардашев, В. И. Стеклов. М.: Медпрактика, 2005. – С. 35-42.

2. Емелин А. Ю. Когнитивные нарушения при церебро­васкулярной болезни: автореф. дис. … д.мед.наук. – СПб., 2010. – 37 с.

3. Рогаев Е. И. Молекулярные механизмы болезни Альцгеймера: генетический подход // В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии / Е. И. Рогаев. – М.: НЦПЗ РАМН, 1999. – С. 83-86.

4. Albert M. Longitudinal change in cognitive performance among individuals with mild cognitive impairment / M. Albert, D. Blacker, M. B. Moss, R. Tanzi, J. J. McArdle // Neuropsychology. – 2007. – Vol. 21, № 2. – Р. 158-169.

5. Anand S. S. Genetic variants associated with myocardial infarction risk factors in over 8000 individuals from five ethnic groups: The INTERHEART Genetics Study / S. S. Anand, C. Xie, G. Pare // Circ. Cardiovasc. Genet. – 2009. – Vol. 2. – P. 16-25.

6. Breitner J. C. APOE-epsilon4 count predicts age when prevalence of AD increases, then declines: the Cache County Study / J. C. Breitner, B. W. Wyse, J. C. Anthony // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – № 2. – P. 321-331.

7. Christensen H. The association of APOE genotype and cognitive decline in interaction with risk factors in a 65-69 year old community sample / H. Christensen, F. J. Batterham, A. J. Mackinnon // BMC Geriatrics. – 2008. – Vol. 8. – P. 1-10.

8. Coon K. D. A high-density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer’s disease / K. D. Coon, A. J. Myers, D. W. Craig // J. Clin. Psychiatry. – 2007. – Vol. 68. – № 4. – P. 613-618.

9. Couzin J. Genetics. Once shunned, test for Alzheimer’s risk headed to market / J. Couzin // Science. – 2008. – Vol. 319. – № 5866. – P. 1022-1023.

10. Crean S. Apolipoprotein E ε4 prevalence in Alzheimer’s disease patients varies across global populations: a systematic literature review and meta-analysis / S. Crean, A. Ward, C. Mercaldi // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. – 2011. – Vol. 31. – P. 20-30.

11. De Carli C. Alzheimer’s disease cooperative study grouP. Qualitative estimates of medial temporal atrophy as a predictor of progression from mild cognitive impairment to dementia / C. De Carli, G. B. Frisoni, C. M. Clark // Arch. Neurol. – 2007. – Vol. 64. – № 1. – P. 108-115.

12. Deary I. J. Cognitive change and the APOE e4 allele / I. J. Deary, M. C. Whiteman, A. Pattie // Nature. – 2002. – Vol. 418, № 6901. – P. 932.

13. Dik M. G. C. Memory complaints and APOE-4 accelerate cognitive decline in cognitively normal elderly / M. G. C. Dik, M. D. Jonker, H. C. Comijs // Neurology. – 2001. – Vol. 57, № 12. – P. 2217-2222.

14. Farlow M. Differential qualitative responses to rivastigmine in APOE epsilon 4 carriers and noncarriers / M. Farlow, R. Lane, S. Kudaravalli, Y. He // Phar­maco­­geno­mics J. – 2004. – Vol. 4. – № 5. – P. 332-335.

15. Feskens E. J. Apolipoprotein e4 allele and cognitive decline in elderly men / E. J. Feskens, L. M. Havekes, S. Kalmjin, P. de Knijff, L. J. Launer, D. Kromhout // Br. Med. J. – 1994. – Vol. 309, № 6963. – P. 1202-1206.

16. Greenwood P. M. Effects of apolipoprotein E genotype on spatial attention, working memory, and their interaction in healthy, middle-aged adults: results from the National Institute of Mental Health’s BIOCARD study / P. M. Greenwood, C. Lambert, T. Sunderland, R. Parasuraman // Neuropsychology. – 2005. – Vol. 19, № 2. – Р. 199-211.

17. Greenwood P. M. Genetics and visual attention: selective deficits in healthy adult carriers of the epsilon 4 allele of the apolipoprotein E gene / P. M. Greenwood, T. Sunderland, J. L. Friz, R. Parasuraman // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2000. – Vol. 97, № 21. – Р. 11661-11666.

18. Haan M. N. The role of APOE e4 in modulating effects of other risk factors for cognitive decline in elderly persons / M. N. Haan, L. Shemanski, W. J. Jagust, T. A. Manolio, L. Kuller // J. Am. Med. Assoc. – 1999. – Vol. 282, № 1. – P. 40-46.

19. He J. Differences of brain volume, hippocampal volume, cerebrovascular risk factors and APOE4 among MCI subtypes / J. He, S. Farias, O. Martinez // Arch. Neurol. – 2009. – Vol. 66. – № 11. – P. 1393-1399.

20. Helkala E. L. Memory function in human subjects with different apolipoprotein E phenotypes during a 3-year population-base study / E. L. Helkala, K. Koivisto, T. Hannien // Neurosci. Lett. – 1996. – Vol. 204, № 3. – P. 177-180.

21. Hofer S. M. Change in cognitive functioning associated with ApoE genotype in a community sample of older adults / S. M. Hofer, H. Christensen, A. J. Mackinnon // Psychol. Aging. – 2002. – Vol. 17, № 2. – P. 194-208.

22. Hyman B. T. Apolipoprotein E and cognitive changes in an elderly population / B. T. Hyman, T. Gomez-Isla, M. Brigg // Ann. Neurol. – 1996. – Vol. 40, № 1. – P. 55-66.

23. Lim Y. Y. A-beta amyloid, cognition and APOE genotype in healthy older adults / Y. Y. Lim, K. A. Ellis, D. Ames // Alzheimer’s and Dementia. – 2013. – № 9. – P. 538-545.

24. Liu Y. Apolipoprotein E polymorphism and acute ischemic stroke, a diffusion and perfusion-weighted magnetic resonance imaging study / Y. Liu, M. P. Laakso, J. O. Karonen // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2002. – Vol. 22. – № 11. – P. 1336-1342.

25. Mahley R. W. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease / R. W. Mahley, K. H. Weisgraber, Y. Huang // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2006. – Vol. 103. – № 15. – P. 5644-5651.

26. Mayeux R. Memory performance in healthy elderly without Alzheimer’s disease: effects of time and apolipoprotein-E / R. Mayeux, S. A. Small, M. X. Tang // Neurobiol. Ageing. – 2001. – Vol. 22, № 4. – P. 683-689.

27. Mielke M. M. Interaction between vascular factors and the APOE E4 allele in predicting rate of progression in Alzheimer’s dementia / M. M. Mielke, J.-M. Leoutsakos, J. T. Tschanz // J. Alzheimer’s Dis. – 2011. – Vol. 26. – № 1. – P. 127-134.

28. Niu W. The relationship between apolipoprotein E epsilon2/epsilon3/epsilon4 polymorphysms and hypertension: a meta-analysis of six studies comprising 1812 cases and 1762 controls / W. Niu, Y. Qi, Y. Qian // Hypertens. Res. – 2009. – Vol. 32. – P. 1060-1066.

29. O’Hara R. The APOE-e4 allele is associated with decline on delayed recall performance in community-dwelling adults / R. O’Hara, J. A. Yesavage, H. C. Kraemer // J. Am. Geriatr. Soc. – 1998. – Vol. 46, № 12. – P. 1493-1498.

30. Payami H. Gender difference in apolipoprotein E-associated risk for familiar Alzheimer disease: a possible clue to the higher incidence of Alzheimer disease in women / H. Payami, S. Zareparsi, K. R. Montee // Amer. J. Hum. Genet. – 1996. – Vol. 58. – № 4. – P. 803-811.

31. Peskind E. R. Age and apolipoprotein E4 allele effects on cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 in adults with normal cognition / E. R. Peskind, G. Li, J. Shofer // Arch. Neurol. – 2006. – Vol. 63, № 7. – Р. 936-939.

32. Rosenberg R. N. The molecular and genetic basis of AD: the end of the beginning. The 2000 Wartenberg lecture // Neurology. – 2000. – Vol. 54, № 11. – P. 2045-2054.

33. Roses A. D. On the discovery of the genetic association of Apolipoprotein E genotypes and common late-onset Alzheimer disease / A. D. Roses // J. Alzheimer’s Dis. – 2006. – Vol. 9. – № 3. – P. 361-366.

34. Saunders A. M. Association of apolipoprotein E allele e4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer’s disease / A. M. Saunders, W. J. Strittmatter, D. Schmechel // Neurology. – 1993. – Vol. 43, № 8. – P. 1467-1472.

35. Zhao J. H. APOE polymorphism, socioeconomic status and cognitive function in mid-life – the Whitehall II longitudinal study / J. H. Zhao, E. J. Brunner, M. Kumari // Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. – 2005. – Vol. 40, № 7. – P. 557-563.