Коррекция липидного профиля в снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа

Известно, что больные сахарным диабетом (СД) или метаболическим синдромом имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с общей популяцией [1, 2]. Так, в исследовании UKPDS идентифицировано пять основных потенциально модифицируемых факторов риска развития коронарной болезни у лиц с СД 2 типа [3]: 

• повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); 

• пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);

• артериальная гипертензия;

• гипергликемия;

• курение.

Тем не менее, некоторые другие факторы (включая содержание триглицеридов в плазме) вносят свой вклад в повышение риска ССЗ независимо от перечисленных [4]. Таким образом, традиционные подходы, учитывающие только общепринятые факторы риска, способны недооценивать риск ССЗ у людей с диабетом, приблизительно треть из которых имеют триглицеридемию [5].

Наблюдается следующая тенденция: на фоне нарастающего количества метаболического синдрома постепенно снижается выживаемость пациентов с диабетом 2 типа в течение пяти лет с момента его диагностирования (рис.) [6]. Похожие результаты получены в исследовании, проведенном в Японии, в котором приняли участие пациенты как с диабетом, так и без него [7].

Поскольку все составляющие метаболического синдрома являются самостоятельными факторами кардиоваскулярного риска, для достижения удовлетворительного его снижения в коррекции нуждается каждый компонент.

В данном обзоре сделан акцент на коррекции нарушенного липидного обмена, однако следует заметить, что проводимые с этой целью вмешательства могут оказывать влияние и на другие компоненты метаболического синдрома.



Образ жизни

Контроль массы тела

Для людей с ожирением и метаболическим синдромом снижение веса должно стать задачей номер один, это позволит уменьшить выраженность большинства признаков метаболического синдрома [8, 9]. Похудению способствуют диета и физическая активность, однако общеизвестно, что достичь этого, более того, поддерживать вес на необходимом уровне достаточно сложно. Медикаментозные средства, баритрические операции могут служить альтернативными способами снижения массы тела при условии, если с ожирением связано уменьшение ожидаемой продолжительности жизни [10].



Диета

При метаболическом синдроме диетические рекомендации должны включать уменьшение калорийности пищи для пациентов с излишним весом, а также общие рекомендации относительно здорового питания (много фруктов и овощей, ограничить потребление насыщенных жиров, соли и сахара). Диеты с высоким содержанием углеводов и/или очень низким содержанием жиров могут привести к повышению содержания триглицеридов и понижению уровня холестерина ЛПВП [11]. Для более детального изучения влияния долгосрочного соблюдения диеты на кардиоваскулярный прогноз у пациентов с метаболическим синдромом необходимо проведение дальнейших исследований. 



Физическая активность

Повышение физической активности способствует снижению массы тела и оказывает благоприятное воздействие на кардиоваскулярные факторы риска [12]. Обычно рекомендуются ежедневно полчаса физических упражнений средней интенсивности, а для людей, желающих сбросить вес, и тех, кому физическая нагрузка не противопоказана, дополнением может служить ежедневная пешая прогулка в течение часа [11].



Медикаментозное лечение

Фармакологическое лечение наряду с изменением образа жизни показано пациентам с метаболическим синдромом, которые имеют высокий риск ССЗ. 



Статины 

Данные крупных рандомизированных контролируемых плацебо исследований показывают, что применение статинов приносит пользу больным диабетом, по меньшей мере, в такой же степени, как и пациентам без него. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании HPS (Heart Protection Study), в котором применяли терапию статинами при СД, 5 963 пациента в возрасте 40-80 лет, имеющих диабет, и 14 573 пациента с окклюзионной болезнью артерий (без диагностированного диабета) были рандомизированы для ежедневного приема 40 мг симвастатина или плацебо. Первичными конечными точками служили первое большое коронарное событие (нефатальный инфаркт миокарда или коронарная смерть) и первое большое васкулярное событие (большое коронарное событие, инсульт или реваскуляризация). Согласно результатам исследования, у пациентов значительно уменьшался риск (приблизительно на четверть) первого васкулярного события, подобное снижение риска происходило и у пациентов с диабетом различной продолжительности, типа и контроля диабета; у лиц старше 65 лет (на момент начала исследования) или с гипертензией; а также у пациентов, у которых уровень общего холестерина был ниже 5 ммоль/л.

Рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), в котором изучали первичную профилактику атеросклероза, включало 2 838 пациентов в возрасте 40-74 лет, которые проходили лечение в 132 центрах Великобритании и Ирландии [13]. Исходный средний уровень холестерина ЛПНП у участников исследования был относительно низким (3 ммоль/л), у 25% из них – не превышал 2,6 ммоль/л. 

В исследовании было показано, что ежедневный прием аторвастатина в дозе 10 мг снижал вероятность больших кардиоваскулярных событий (острый ИМ, инсульт, стенокардия и реваскуляризация) на 37% по сравнению с контрольной группой. Важно отметить тот факт, что инсульт развивался на 48% реже у пациентов, получавших аторвастатин, чем в группе плацебо, смертность от всех причин – на 27% ниже в группе активного лечения по сравнению с контрольной. Ожидалось, что лечение предотвратит 37 больших васкулярных событий на 1000 пациентов, которые получали терапию в течение четырех лет. 

В результате проведенного метаанализа исследований сделан вывод: терапия статинами снижает риск развития больших коронарных событий приблизительно на 20% независимо от наличия или отсутствия диабета [14]. Тем не менее, во многих случаях терапия статинами не способна предотвратить сосудистые катастрофы, что связано с высоким абсолютным риском повторных событий у пациентов из категории высокого риска (~5% р.a.). Результаты, полученные у лиц с установленной атеросклеротической болезнью сосудов (но не имеющих диабета), говорят о том, что агрессивное лечение статинами, направленное на снижение холестерина ЛПНП, более эффективно в отношении уменьшения последующих кардиоваскулярных событий, чем стандартные режимы терапии [15, 16].

Остается спорным вопрос, эквивалентен ли риск первых кардиоваскулярных событий у пациентов с диабетом риску последующих событий у лиц без диабета (хотя предполагается, что все больные диабетом должны получать терапию статинами). Более уместным подходом к лечению пациентов с метаболическим синдромом или диабетом из категории высокого риска должна быть терапия, направленная на коррекцию соотношения триглицериды/ЛПВП, поскольку отличительной чертой дислипидемии, ассоциируемой с этими состояниями, является одновременное нарушение метаболизма ЛПВП и триглицеридов. 



Никотиновая кислота

Эффективность и безопасность никотиновой кислоты с замедленным высвобождением при приеме один раз в день у пациентов с диабетической дислипидемией оценивали в небольшом двойном слепом контролируемом плацебо испытании, проводимом в течение 16 недель [17]. Почти половина его участников также получали статины, никотиновую кислоту, которая снижала уровни триглицеридов и повышала уровни ЛПВП в зависимости от дозы, но не вызывала ухудшения контроля гликемии у большинства пациентов при применении в относительно низких дозах. Авторы исследования пришли к выводу, что низкие дозы никотиновой кислоты с замедленным высвобождением можно применять при лечении диабетической дислипидемии. 



Фибраты

Фибраты – эффективное средство лечения как при сниженном уровне ЛПВП, так и при повышенных концентрациях триглицеридов в плазме. В исследовании VA-HIT (Veterans Affairs-HDL Intervention Trial), в котором 25% участников имели СД, с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий применяли PPAR-a агент гемфиброзил. Было показано, что гемфиброзил оказывает положительный эффект у пациентов с избыточным весом и характерными признаками метаболического синдрома, однако осталась невыясненной эффективность модифицирующих агентов в отношении триглицеридов и холестерина ЛПВП при первичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний у лиц с атерогенной дислипидемией. Эта проблема изучается в соответствующих исследованиях, результаты которых ожидаются в скором времени. 

В крупном рандомизированном контролируемом плацебо испытании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes trial) определена роль фибратов при первичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний у лиц с СД, результаты исследования были обнародованы на научной сессии Американской ассоциации сердца (АНА) в Далласе (2005) [18]. Результаты этого испытания способны изменить в ближайшем будущем подходы в лечении диабета 2 типа и метаболического синдрома. 

В исследовании FIELD приняли участие 9 795 мужчин и женщин в возрасте от 50 до 75 лет из Австралии, Новой Зеландии и Финляндии [19]. Пациенты рандомизированно получали 200 мг фенофибрата или плацебо. Статины назначали ввиду этической необходимости лечения пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. Критериями отбора а priori служили концентрация общего холестерина (ОХ) 3-6,5 ммоль/л и соотношение ОХ к холестерину ЛПВП > 4 либо содержание триглицеридов в плазме > 1 ммоль/л. Первичными конечными точками в исследовании, которое продолжалось пять лет, служили первый нефатальный инфаркт миокарда и коронарная смерть. Анализ данных проводили по результатам исследования всех без исключения пациентов, снижение риска относительно первичной конечной точки составило 22%.

Исследование FIELD предоставило ценную информацию об эффективности использования фенофибрата в первичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний на фоне СД. Если фенофибрат уменьшает риск кардиоваскулярных событий, то возникает вопрос о целесообразности назначения фибрата со статином у лиц с высоким риском развития кардиоваскулярных событий. 



Глитазоны

О результатах использования PPAR-γ агента пиоглитазона в исследовании PROactive (PROspective PioglitAzone Clinical Trial In MacroVascular Events) сообщалось на встрече Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD – European Association for the Study of Diabetes), состоявшейся в Афинах в сентябре 2005 г., результаты исследования были опубликованы в журнале
Lancet, с ними можно ознакомиться также на сайте
www.proactive-results.com [20]. 

Исследование PROactive было посвящено изучению эффективности пиоглитазона при вторичной профилактике макрососудистых событий у больных с СД 2 типа. PROactive представляло собой рандомизированное контролируемое плацебо испытание, в котором приняли участие пациенты с СД 2 типа, придерживающиеся диеты и/или получавшие пероральные сахароснижающие препараты (или их комбинацию), при этом прием инсулина (в соответствии с лицензией США для применения пиоглитазона) был разрешен [20]. Пациенты рандомизированно принимали пиоглитазон (форсированная титрация от 15 до 30-45 мг в зависимости от переносимости) или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Первичной конечной точкой служило время от рандомизации до возникновения нового макрососудистого события или смерти. Всего было рандомизировано 5 238 пациентов из 19 стран. Эффекты пиоглитазона в отношении
a priori установленных первичных и вторичных конечных точек представлены в таблице. Хотя результат для первичной конечной точки не был статистически значим, результат для вторичной конечной точки – смертность от всех причин, нефатальный ИМ или инсульт – имел величину р = 0,027. 

Интерпретация полученных результатов противоречива, поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения роли глитазонов в первичной и вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом и СД [21]. 



Новые агенты

Антагонист канабиоидных рецепторов (CB1) – римонабант – представляется многообещающим в третьей фазе испытаний. Согласно существующим данным, можно предположить, что этот агент не только способствует потере веса, но и увеличивает уровень ЛПВП, уменьшает содержание триглицеридов в плазме у лиц с СД 2 типа. Римонабант будет лицензирован к применению в 2006 г. Комбинированный
PPAR-α/γ активатор – мураглитазар – в небольшом рандомизированном контролируемом испытании с 24-недельным последующим наблюдением улучшал как гликемический контроль, так и диабетическую дислипидемию, однако способствовал развитию побочных эффектов – увеличению массы тела и отеков [22]. Ингибиторы протеина, транспортирующего эфиры холестерина (CETP), такие как торсетрапиб, повышали уровень ЛПВП без серьезных побочных эффектов независимо от того, использовались они сами по себе или в комбинации со статинами [23, 24]. Тем не менее, существуют опасения относительно дизайна испытаний торсетрапиба, кроме того, есть предположение, что данный препарат будет применяться только в комбинации с аторвастатином [25]. 

Долгосрочную эффективность в отношении уменьшения ССЗ, побочные эффекты новейших препаратов, а также их показатель эффект-стоимость предстоит установить в дальнейших исследованиях. 



Комбинированная терапия

Необходимо рассмотреть дополнительные методы лечения, которые позволяют уменьшить содержание триглицеридов и повысить уровни ЛПВП, помимо статинов. Несмотря на отсутствие соответствующих данных рандомизированных контролируемых исследований, многие врачи назначают статины в комбинации с фибратами либо никотиновой кислотой с замедленным высвобождением для улучшения липидного профиля у пациентов с СД, которые имеют высокий абсолютный риск кардиоваскулярных событий. В настоящее время целевые уровни для холестерина ЛПВП и триглицеридов не установлены [26]. Для лечения этого типа дислипидемии в США рекомендуется применять фибрат или ниацин в качестве монотерапии либо в комбинации со статином, в Европе – комбинированное лечение статинами и никотиновой кислотой [11, 27]. Предполагалось, что рекомендации Национального института качества медицинской помощи (NICE) по липидоснижающей терапии у пациентов с диабетом должны быть пересмотрены в октябре 2005 г. Согласно действующим рекомендациям, фибраты можно использовать в комбинации со статинами только в случае, если после шести месяцев терапии статинами содержание триглицеридов в плазме превышает 2,3 ммоль/л [28].



Заключение

Пациенты с метаболическим синдромом и диабетом подвержены повышенному риску кардиоваскулярных заболеваний, и риск этот повышается с увеличением числа признаков метаболического синдрома. Учитывая, что терапия статинами имеет ограниченное (хотя и клинически важное) влияние на большие кардиоваскулярные события, вспомогательные меры, включающие изменение образа жизни и специфическую терапию, направленную на коррекцию метаболического синдрома (в том числе низкие уровни холестерина ЛПВП и высокое содержание триглицеридов), следует рассматривать как уменьшающие последующий риск кардиоваскулярных заболеваний. 

2006 год будет особенно интересным для специалистов, которые занимаются такой сложной и распространенной проблемой, как метаболический синдром. Появятся новые данные клинических исследований эффективности существующих препаратов, новых фармакологических средств, которые могут стать альтернативой имеющимся методам лечения метаболического синдрома. 



Литература

1. Lee W.L., Cheung A.M., Cape D., Zinman B. Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 2000; 23: 962-8. 

2. Wild S.H., Byrne C.D. The global burden of the metabolic syndrome and its consequences for diabetes and cardiovascular disease. In Byrne CD, Wild SH (eds). The Metabolic Syndrome. Chichester: Wiley, 2005: 1-41. 

3. Turner R.C., Millns H., Neil H.A. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 316: 823-8. 

4. Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-19. 

5. Guzder R.N., Gatling W., Mehta R.L., Mullee M.A., Byrne C.D. Prognostic Value of the framingham cardiovascular risk equation and the UKPDS risk engine for coronary heart disease in newly diagnosed type 2 diabetes: results from a United Kingdom study. Diabet Med 2005; 22: 554-62. 

6. Guzder R.N., Gatling W., Mullee M.A., Byrne C.D. The impact of metabolic syndrome criteria on cardiovascular disease risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetologia 2005. (In press). 

7. Nakanishi N., Takatorige T., Fukuda H. et al. Components of the metabolic syndrome as predictors of cardiovascular disease and type 2 diabetes in middle-aged Japanese men. Diabetes Res Clin Pract 2004; 64: 59-70. 

8. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults – The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998; 6(suppl 2): 51s-209s. 

9. Klein S., Burke L.E., Bray G.A. et al. Clinical implications of obesity with specific focus on cardiovascular disease: a statement for professionals from the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2004; 110: 2952-67. 

10. Peeters A., Barendregt J.J., Willekens F., Mackenbach J.P., 

Al Mamun A., Bonneux L. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Ann Intern Med 2003; 138: 24-32. 

11. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005. 

12. Franklin B.A., Kahn J.K., Gordon N.F., Bonow R.O. A cardioprotective «polypill»? Independent and additive benefits of lifestyle modification. Am J Cardiol 2004; 94: 162-6. 

13. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96. 

14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78. 

15. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35. 

16. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504. 

17. Grundy S.M., Vega G.L., McGovern M.E. et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002; 162: 1568-76. 

18. Feher M., Elkeles R.S. Fenofibrate in type 2 diabetes: The FIELD study. Br J Diabetes Vasc Dis 2005; 5: 330-3. 

19. Keech A. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study, a randomized, placebo-controlled trial: baseline characteristics and short-term effects of fenofibrate [ISRCTN64783481]. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 13. 

20. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): A randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89. 

21. Freemantle N. How well does the evidence on pioglitazone back up researchers’ claims for a reduction in macrovascular events? BMJ 2005; 331: 836-8. 

22. Buse J.B., Rubin C.J., Frederich R. et al. Muraglitazar, a dual (alpha/gamma) PPAR activator: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-week monotherapy trial in adult patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2005; 27: 1181-95. 

23. Clark R.W., Sutfin T.A., Ruggeri R.B. et al. Raising high-density lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 490-7. 

24. Brousseau M.E., Schaefer E.J., Wolfe M.L. et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL-cholesterol. N Engl J Med 2004; 350: 1505-15. 

25. Avorn J. Torcetrapib and atorvastatin – should marketing drive the research agenda? N Engl J Med 2005; 352: 2573-6. 

26. Wong N.D. Cardiovascular risk assessment in the metabolic syndrome, screening for subclinical disease, and implications for treatment. Br J Diabetes Vasc Dis 2005; 5: 305-14. 

27. Shepherd J., Betteridge J., Van Gaal L. Nicotinic acid in the management of dyslipidaemia associated with diabetes and metabolic syndrome: a position paper developed by a European Consensus Panel. Curr Med Res Opin 2005; 21: 665-82. 

28. National Institute of Clinical Excellence. Management of Type 2 Diabetes – management of blood pressure and blood lipids. 2002. London, NICE.



Выражаем признательность редакции журнала

THE BRITISH JOURNAL OF DIABETES & VASCULAR

DISEASE за разрешение на перевод и публикацию данной статьи.

Br J Diabetes Vasc Dis 2005; 5: 315-19