Лікування хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2 типу

Артеріальна гіпертензія (АГ) є основним фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу (ЦД), підвищуючи частоту розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту, ретинопатії та нефросклерозу. Так, поєднання АГ та ЦД підвищує ризик серцевих та цереброваскулярних ускладнень у середньому в 5-6 разів порівняно з хворими на АГ без ЦД. Поширеність АГ серед хворих на ЦД майже вдвічі більша, ніж у людей без ЦД. При цьому за наявності ЦД проявляються такі фактори ризику серцево-судинних ускладнень, як центральне ожиріння, дисліпідемія, мікроальбумінурія, порушення коагулогічних властивостей крові, ознаки системного запалення.

В останні роки набула розвитку концепція «метаболічного синдрому» (синдрому Х, поліметаболічного синдрому), згідно якої ЦД 2 типу (або порушення толерантності до глюкози – «прихований» ЦД) і АГ є складовими вказаного синдрому, який також включає дисліпідемію (переважно підвищення вмісту тригліцеридів та зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності в плазмі крові), ожиріння (по андроїдному типу – з відкладанням вісцерального жиру), ендотеліальну дисфункцію, мікроальбумінурію, порушення згортувальних властивостей крові, підвищення активності інгібіторів тканинного плазміногену-1, фактора фон Віллебранда, фібриногену), підвищення рівня сечової кислоти в крові, жирову дистрофію печінки, активацію процесів генералізованого запалення. Припускається, що в основі розвитку даного синдрому лежить зниження чутливості тканин до дії інсуліну – інсулінорезистентність, яка, в свою чергу, зумовлена генетичними та набутими факторами (перш за все ожирінням). Таким чином, АГ і ЦД 2 типу в багатьох випадках мають спільні патогенетичні механізми. Можливий патогенетичний зв’язок спадкових чинників та факторів зовнішнього середовища у формуванні профілю ризику при АГ і ЦД приведено на рисунку 1.

Метою лікування АГ у хворих на ЦД є попередження розвитку серцево-судинних ускладнень та смерті. Таким чином, у хворого на АГ та ЦД необхідно намагатися усунути всі фактори серцево-судинного ризику. Рекомендовано змінити спосіб життя: припинити паління, контролювати масу тіла, збільшити фізичну активність, обмежити вживання кухонної солі та алкоголю. Дослідження останніх років встановили ефективність застосування статинів з метою попередження розвитку серцевих та цереброваскулярних ускладнень, особливо у хворих на ЦД, навіть при нормальному рівні холестерину у сироватці крові. Для хворих із супутнім захворюванням – дисліпідемією або після перенесеного інфаркту міокарда статини є обов’язковим компонентом лікування. За відсутності протипоказань назначають антитромбоцитарні препарати, найчастіше – ацетилсаліцилову кислоту.

Антигіпертензивна терапія у хворих на ЦД має деякі особливості. Перш за все це стосується цільового рівня артеріального тиску (АТ). На основі результатів багатоцентрових досліджень (HOT, UKPDS, ABCD, MDRD та деких інших), цільовим АТ у хворих на ЦД вважають 130/80 мм рт. ст. Та, на жаль, у реальному житті вказаний цільовий АТ досягається тільки у 20-25% усіх пацієнтів. За даними різних досліджень, для його досягнення необхідно було застосувати комбінацію від 2,5 до 4 препаратів. Наявність протеїнурії (більше 1 г/добу) вимагає зниження рівня цільового АТ до 125/75 мм рт. ст.

Рекомендації ВООЗ та Міжнародного товариства гіпертензії (1999) до першої лінії антигіпертензивних засобів віднесли: діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, альфа-адреноблокатори, блокатори ангіотензинових рецепторів. У 2003 році в Рекомендаціях Європейських товариств гіпертензії та кардіологів, а в 2004 році в Рекомендаціях Української асоціації кардіологів альфа-адреноблокатори було виключено з переліку препаратів першого ряду через можливий негативний вплив на розвиток деяких серцево-судинних ускладнень. Усі перелічені групи препаратів мають приблизно однаковий антигіпертензивний ефект в еквівалентних дозах і можуть застосовуватися для контролю АТ у хворих на ЦД. 

До сьогодні в літературі точиться суперечка про можливість підвищення ризику нових випадків ЦД при застосуванні деяких класів антигіпертензивних препаратів. Так, у дослідженнях LIFE, INVEST, ASCOT у групі хворих, яких лікували за допомогою бета-адреноблокаторів атенололу, спостерігалося підвищення частоти нових випадків ЦД на 20-30%. Дослідження CAPPP, INSIGHT та ALLHAT встановили значне зростання нових випадків ЦД при тривалому застосуванні тіазидних діуретиків, особливо у хворих з початково порушеною толерантністю до глюкози. Достеменно невідомо, чи є даний ефект наслідком прямого діабетогенного впливу вказаних препаратів, чи, навпаки, антидіабетогенні властивості проявляли референтні препарати. Слід пам’ятати про врахування подібних наслідків при початковому виборі терапії, особливо у пацієнтів з уже існуючими метаболічними порушеннями. 

За останні роки з’явилися препарати, створені суто для лікування ЦД, але після їх дослідження було виявлено цілий ряд інших метаболічних ефектів, які можуть позитивно впливати на виникнення серцево-судинних ускладнень. До цих препаратів належать глітазони: селективні активатори g-рецепторів проліферації перксисом (g-PPAR), метформін, акарбоза. З іншого боку – в деяких антигіпертензивних засобів було встановлено позитивний вплив на метаболічні чинники і, відповідно, додаткові можливості лікування та/або попередження метаболічного синдрому і ЦД. Відомості про метаболічні властивості ряду препаратів наведено в таблиці 1.

Інгібітори АПФ. За даними багатоцентрових досліджень (CAPPP, UKPDS, HOPE), застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та ЦД ефективно знижувало АТ та ризик розвитку серцевих, цереброваскулярних, ниркових ускладнень, а також ретінопатії. Інгібітори АПФ значно знижували інсулінорезистентність, а також виникнення нових випадків ЦД під час тривалого застосування у порівнянні з діуретиками і бета-адреноблокаторами. Крім того, інгібітори АПФ є абсолютно показаними у хворих зі значною гіпертрофією лівого шлуночка, серцевою недостатністю, ураженням нирок, після перенесеного інфаркту міокарда. Сьогодні інгібітори АПФ є найбільш рекомендованими препаратами першого вибору для антигіпертензивної терапії у хворих на ЦД.

Блокатори ангіотензинових рецепторів. На початку свого існування блокатори ангіотензинових рецепторів, враховуючи подібні механізми дії, рекомендували призначати за всіма указаними вище показаннями при непереносимості інгібіторів АПФ. Результати багатоцентрових досліджень (RENAAL, IDNT, IRMA, MARVAL), проведених у хворих на АГ та ЦД з ураженням нирок, свідчать, що блокатори ангіотензинових рецепторів високоефективні в зниженні ризику прогресування ураження нирок, незалежно від їх антигіпертензивної дії. Дослідження LIFE встановило, що застосування лозартану виявилося більш ефективним, ніж атенололу, в плані попередження розвитку серцево-судинних ускладнень і смерті у хворих на АГ та ЦД з ознаками гіпертрофії лівого шлуночка. До того ж у хворих без ЦД частота його розвитку була на 25% менша під час прийому лозартану у порівнянні з атенололом. Результати цих досліджень довели, що вказані позитивні ефекти блокаторів ангіотензинових рецепторів не залежать від їх антигіпертензивної дії. На сьогоднішній день блокатори ангіотензинових рецепторів поряд із інгібіторами АПФ є препаратами вибору лікування хворих на АГ і ЦД з ознаками ураження нирок. Більш того, експерти вважають, що застосування препаратів, які блокують ренін-ангіотензинову систему (інгібіторів АПФ або блокаторів ангіотензинових рецепторів), є обов’язковим компонентом у комплексі терапії хворих на АГ та ЦД незалежно від їх впливу на рівень АТ.

Бета-адреноблокатори. Нині бета-адреноблокатори залишаються препаратами контролю АТ у хворих на ЦД. Їх ефективність щодо попередження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень та смерті у хворих на АГ та ЦД було доведено у дослідженнях UKPDS, INVEST. У першому з них ефективність атенололу виявилась еквівалентною до каптоприлу. В другому – верапамілу. Враховуючи ці дані, бета-адреноблокатори залишаються препаратами, які застосовують при лікуванні АГ у хворих на ЦД. Перевагу слід надавати або кардіоселективним агентам або препаратам з вазодилататорними властивостями (карведілол, небіволол), які мають мінімальні можливі негативні метаболічні наслідки у порівнянні зі звичайними бета-адреноблокаторами.

Антагоністи кальцію. Експерти вважають, що застосування антагоністів кальцію недигідропірідінового ряду (верапаміл, дільтіазем) – більш ефективне у зменшенні протеїнурії або попередженні її прогресування, ніж дигідропірідінових препаратів (амлодипіну, лацидипіну, ніфедипіну). Застосування інгібіторів АПФ (блокаторів ангіотензинових рецепторів) як препаратів першої лінії дуже часто вимагає ефективної комбінації для забезпечення адекватного контролю АТ. Комбінація з діуретиками та антагоністами кальцію є високоефективною та безпечною. Застосування антагоністів кальцію при АГ та ЦД також буде ефективним у хворих з ізольованою систолічною АГ. 

Діуретики. Заcтосування низьких доз діуретиків є основним напрямком сучасної антигіпертензивної терапії, в т.ч. і у хворих на ЦД. Важливим моментом є те, що діуретики є обов’язковим компонентом будь-якої комбінованої антигіпертензивної терапії, необхідної для досягненння цільового рівня АТ. Можливі негативні метаболічні наслідки тривалого прийому тіазидних діуретиків найчастіше спостерігаються при застосуванні високих доз (еквівалентні 50-200 мг гідрохлортіазиду), які в повсякденній практиці майже не зустрічаються. Є відомості, що під час застосування терапевтичних доз індапаміду (1,5-2,5 мг) негативних метаболічних змін взагалі не виявлено.

Альфа-адреноблокатори. Результати дослідження
ALLHAT довели, що терапія альфа-адреноблокаторами, у порівнянні з тіазидними діуретиками, призводила до підвищення частоти розвитку серцевих та цереброваскулярних ускладнень. Таким чином, експерти дійшли висновку про недоцільність застосування альфа-адреноблокаторів як засобів першої лінії лікування АГ. Найбільш раціонально застосовувати їх як третій або четвертий препарат у разі необхідності досягнення цільового рівня АТ. 

Агоністи імідазолінових рецепторів. Це відносно нова група препаратів центральної дії. В Україні зареєстровано тільки препарат моксонідін. Ці препарати мають еквівалентний антигіпертензивний ефект до засобів першого ряду. Є відомості про сприятливі метаболічні ефекти моксонідіну, які можуть мати переваги при лікуванні хворих на АГ та ЦД.

Комбінована антигіпертензивна терапія. Найважливішою передумовою максимального зниження серцево-судинного ризику у пацієнтів з АГ та ЦД є досягнення цільових показників АТ. Саме з огляду на це у багатьох пацієнтів з АГ виникає потреба у поєднанні двох і більше антигіпертензивних засобів. За даними дослідження НОТ (1998) та інших спостережень, монотерапія будь-яким антигіпертензивним засобом забезпечує досягнення цільових показників АТ лише в 40-50% пацієнтів, переважно – з м’якою АГ; під час призначення другого препарату адекватний ефект зниження АТ досягається в 70%, третього – в 90% випадків. У пацієнтів з тяжкою АГ і діабетичною нефропатією цільові рівні АТ досягаються в середньому після призначення 3 і більше антигіпертензивних засобів.

Передумовами призначення комбінованої терапії у хворих на АГ та ЦД є:

• більш низький цільовий рівень АТ, ніж у хворих без ЦД;

• наявність метаболічних порушень;

• рання активація більшості патогенетичних ланок підтримки високого АТ (гіперсимпатикотонія, активація ренін-ангіотензинової та альдостеронової системи, ураження нирок, макро- та мікроангіопатія і т.п.);

• ранній розвиток уражень органів-мішеней;

• частіша резистентність АГ до лікування. 

Комбінована антигіпертензивна терапія значно підвищує ймовірність досягнення цільових показників АТ, порівняно з монотерапією. Раціональна комбінація дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок: використання різних механізмів дії з впливом на різні ланки патогенезу, потенціювання ефекту одного засобу дією іншого, збільшення тривалості дії, зменшення частоти побічних ефектів через можливість застосування більш низьких доз кожного із компонентів. Вдале призначення другого препарату дозволяє коригувати активацію контррегуляторних механізмів, яка нерідко спостерігається на фоні тривалої монотерапії та спричиняє послаблення або втрату антигіпертензивного ефекту. При цьому збільшується кількість пацієнтів, які відповідають на призначене лікування.

Практично усі групи препаратів першого ряду можна комбінувати між собою. Добре комбінуються лікарські засоби центральної дії та периферичні вазодилататори. Однак є певні розбіжності в ефективності таких комбінацій та застереження щодо виникнення побічних дій. Можливість комбінування основних препаратів згідно Рекомендацій Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2003) представлена на рисунку 2. На основі найбільш ефективних комбінацій антигіпертензивних агентів запропоновані комбіновані препарати з фіксованою дозою. В таблиці 2 наведено основні антигіпертензивні препарати на основі фіксованої комбінації.

Найпоширенішими є фіксовані комбінації, які містять інгібітори АПФ і тіазидний або тіазидоподібний діуретик. Перевагами такої комбінації є: підвищення антигіпертензивного ефекту інгібіторів АПФ діуретиками; відсутність несприятливих метаболічних ефектів, які виникають під час застосування тіазидних діуретиків у звичайних та високих дозах; запобігання ефекту «вислизування» компонентів нейрогуморальної системи (реніну, ангіотензину ІІ, альдостерону), характерному для тривалої терапії діуретиками або інгібіторами АПФ; спрощення режиму прийому препаратів і підвищення прихильності до тривалого лікування АГ; а також можливе зменшення вартості лікування порівняно із застосуванням двох окремих лікарських засобів. 

Одним з важливих кроків у розвитку комбінованої антигіпертензивної терапії стала поява першого препарату з фіксованою низькодозовою комбінацією – периндоприл 2 мг + індапамід 0,625 мг (ноліпрел). Така комбінація дає можливість досягти терапевтичного ефекту у хворих на м’яку та помірну АГ, застосовуючи кожен із препаратів у дозі, яка значно менша за звичайну, рекомендовану для початку лікування пацієнта з підвищеним АТ. За необхідності збільшення дози призначають повнодозову комбінацію вказаних компонентів.

На сьогоднішньому етапі інтенсивно вивчається ефективність одночасного призначення інгібіторів АПФ та блокаторів ангіотензинових рецепторів при діабетичному ураженні нирок на фоні АГ. Було встановлено, що комбінація інгібіторів АПФ та блокаторів ангіотензинових рецепторів більш ефективна в плані зниження АТ і протеїнурії в порівнянні з окремим застосуванням цих препаратів. Таким чином, перші результати є обнадійливими і дають перспективи для подальшого вивчення.

В останні роки у лікарів з’явилася тенденція до обмеження призначення хворим на АГ і ЦД бета-адреноблокаторів та діуретиків, мотивуючи це їх негативним метаболічним ефектом. Дані багатоцентрових досліджень свідчать, що зазначені групи препаратів високоефективні при лікуванні таких хворих для попередження розвитку серцево-судинних ускладнень і смерті. Прямі порівняльні дослідження з іншими препаратами першого ряду не встановили переваг «нових» засобів (інгібіторів АПФ та антагоністів кальцію) перед ними. Тобто у пацієнтів високого ризику, якими є хворі на АГ і ЦД, більш важливим є зниження АТ в чистому вигляді. В той же час у хворих з метаболічним синдромом (до розвитку клінічних форм ЦД) застосування бета-адреноблокаторів та діуретиків, в порівнянні з іншими засобами, асоціюється з розвитком нових випадків ЦД і, тим самим, погіршенням прогнозу щодо серцево-судинних ускладнень. Саме у хворих цієї категорії з відносно низьким є сенс застосовувати більш дорогі інгібітори АПФ, антагоністи кальцію та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ для зниження ризику розвитку серцево-судинних та метаболічних ускладнень.

Таким чином, сучасне антигіпертензивне лікування хворих на АГ та ЦД повинно включати такі положення: 

• ранній початок, в більшості випадків з комбінованої терапії;

• цільовий АТ – <130/80 мм рт. ст. за наявності протеїнурії (1г/л) – <125/75 мм рт. ст.;

• жорсткий контроль АТ;

• блокаду ренін-ангіотензинової системи (інгібітори АПФ або блокатори ангіотензинових рецепторів);

• захист органів-мішеней (в т.ч. нирок).



Література

1. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Київ, 2001. – 54 с.

2. Сіренко Ю.М., Маньковський Б.М. Артеріальні гіпертензії при ендокринних захворюваннях. Київ: Четверта хвиля, 2004. – 174 с.

3. 1999 WHO – ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – V. 11. – P. 905-916.

4. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – V. 21. – P. 1011-1053.

5. American Diabetes Association. Treatment of hypertension in adults with diabetes // Diabetes Care. – 2003. – V. 26. – P. S80-S82.

6. Arauz-Pacheco C., Parrott M.A., Raskin P. The treatment of hypertension in adult patients with diabetes. – Diabetes Care. – 2002. – 25. – P. 134-147.

7. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – 351. – Р. 1755-1762 (25). 

8. Hypertension and diabetes. Ed. C.E. Mogensen, London: Lippincott Williams, 2003. – 131 p.

9. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service. NIH Publication No. 03-5233, 2003. – 34 p.

10. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. – 1998. – 317. – P. 703-713.

11. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ. – 1998. – 317. – P. 713-720.

12. Van Zwieten P.A., Mancia G. The metabolic syndrome – a therapeutical challenge. Amsterdam: van Zuinden, 2005. – 79 p.