Прогностическая значимость изменения массы миокарда левого желудочка при лечении артериальной гипертензии

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи ведущих специалистов-кардиологов R. B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts et al. В ней представлены результаты эхокардиографического фрагмента международного проспективного двойного слепого мультицентрового рандомизированного исследования влияния лозартана на риск сердечно-^­сосудистых осложнений при гипертензии (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE). Это субисследование наглядно продемонстрировало, что уменьшение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) ассоциируется с более благоприятными исходами для пациентов с артериальной гипертензией (АГ), получающих антигипертензивную терапию.

Несмотря на существенные преимущества от снижения артериального давления (АД), стандартное лечение не снижает риск основных сердечно-сосудистых событий у больных АГ. Определенный прогресс в прогнозировании риска АГ был достигнут посредством доклинической диагностики кардиоваскулярной патологии. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым предиктором неблагоприятных исходов в различных группах населения, в т.ч. у пациентов с АГ. Это свидетельствует о том, что показатели ММЛЖ и степень ее уменьшения на фоне лечении АГ позволяют объективно оценить эффективность проводимой терапии. Вышеуказанная гипотеза была подтверждена в ряде исследований по результатам электрокардиографии (ЭКГ). На основании данных эхокардиографических (ЭхоКГ) исследований установлена ассоциация между регрессом ГЛЖ/сохранением нормальной ММЛЖ и снижением частоты сердечно-сосудистых событий. При этом остается неизученной взаимосвязь между уменьшением ММЛЖ и кардиоваскулярными событиями у больного АГ в процессе антигипертензивной терапии.

Цель данного проспективного субисследования, проводимого в рамках LIFE, заключалась в следующем:

• определить, связано ли в условиях лечения АГ уменьшение ММЛЖ со снижением частоты основных кардиоваскулярных событий;
• подтвердить, что прием лозартана по сравнению с атенололом приводит к более выраженному уменьшению ГЛЖ, в условиях равного снижения АД на фоне двух сравниваемых видов терапии.

Методы

вверх

Дизайн исследования

Для сравнения эффектов лозартана и атенолола на частоту кардиоваскулярных событий в проспективное двойное слепое мультицентровое рандомизированное исследование LIFE были включены пациенты с АГ и ЭКГ-признаками ГЛЖ. Более 10 % его участников, которым на момент включения и затем ежегодно на протяжении всего исследования была проведена ЭхоКГ составили изучаемую группу настоящего субисследования. В нем оценивалось влияние лозартана и атенолола на регрессирование ГЛЖ. Возраст больных варьировался от 55 до 80 лет; среднее АД в положении сидя составило 160-200/95-115 мм рт. ст. Условием включения в исследование было отсутствие в течение предыдущих 6 мес случаев инфаркта миокарда или инсульта. Кроме того, пациенты не должны были принимать ­β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтипа).

Схемы терапии

Лечение назначали вслепую, начиная с приема лозартана 50 мг (+ плацебо атенолола) или атенолола 50 мг (+ плацебо лозартана). Во время контрольного визита к врачу пациентам дополнительно могли назначать гидрохлоротиазид 12,5 мг. При этом доза лозартана или атенолола могла быть повышена до 100 мг. В случае недостаточно контролируемой АГ (АД все еще превышало 140/90 мм рт. ст.) дозу гидрохлоротиазида повышали до 25 мг и/или назначали блокаторы кальциевых каналов или другие препараты (кроме β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов AT1-рецепторов).

Методы эхокардиографии

ЭхоКГ проводили с октября 1995 по сентябрь 2001 г. с помощью эхокардиографов с фазированными датчиками. В соответствии со стандартизированным протоколом регистрацию эхокардиограмм выполняли в течение ≥ 10 последовательных сердечных сокращений в 2D- и M-режимах в продольном и поперечном пара­стернальных доступах. Это позволяло определить внутренний диаметр ЛЖ и толщину его стенок на уровне чуть ниже кончиков створок митрального клапана.

Эхокардиографические измерения

Верификацию правильности расположения плоскости изображения производили в соответствии с ранее описанной методикой. Конечно-диастолический и конечно-систолический внутренние размеры ЛЖ и толщину его стенок оценивали в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (American Society of Echocardiography).

Конечные точки исследования

В исследовании LIFE в качестве комбинированной первичной конечной точки рассматривалось наступление сердечно-сосудистых событий – смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт. Конечные точки оценивались путем систематического наблюдения за больными во время амбулаторного приема и верифицировались специалистами, не имевшими доступа к информации относительно измерений ММЛЖ путем ЭхоКГ.

Статистический анализ

Данные представлены в виде средних значений и их стандартных отклонений (M ± SD). Рассчитывали индексе ММЛЖ (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ в граммах к площади поверхности тела в квадратных метрах. Диагноз ГЛЖ устанавливали при значении ИММЛЖ > 104,0 г/м² у женщин и 116,0 г/м² у мужчин. Достоверность различий между группами определяли с помощью t-теста для независимых выборок (в случае непрерывных переменных) или с χ²-критерия (в случае категориальных переменных).

Результаты исследования

вверх

Исходные характеристики пациентов

Из 960 участников эхокардиографического фрагмента исследования LIFE в настоящий анализ вошел 941 (98 %). Пациенты были среднего и пожилого возраста (средний возраст 66 лет), преимущественно (84 %) белой расы с АГ средней степени тяжести (табл. 1) и избыточным весом (индекс массы тела 27,4 ± 4,7 кг/м²). Некоторые из них страдали сахарным диабетом (10 %), ишемической болезнью сердца (13 %), заболеваниями периферических сосудов (5 %), перенесли инсульт (8 %).

Изменения АД, массы миокарда и ГЛЖ

Показатели АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ММЛЖ существенно снизились в течение первого года исследования (табл. 1); затем уровни АД и ЧСС снижались лишь незначительно. ММЛЖ по результатам ЭхоКГ, напротив, заметно уменьшилась, начиная с 12-го по 24-й месяц. В дальнейшем отмечалось незначительное уменьшение на 60-м месяце наблюдения. Среди 660 участников исследования с диагностированной ГЛЖ количество пациентов с нормальным ИММЛЖ выросло до 45 % через 1 год и до 68 % после 60 мес лечения. По результатам ежегодных повторных обследований у пациентов с изначально неизмененной ММЛЖ только в 3-9 % случаев развилась ГЛЖ. В общем на фоне проводимой терапии распространенность ГЛЖ снизилась с 70 % в начале исследования до 23 % через 5 лет (табл. 1).

Таблица 1. Последовательные изменения показателей АД, ЧСС и геометрии ЛЖна фоне лечения в исследовании LIFE*

Примечания. *р < 0,001 для всех сравниваемых величин против исходного уровня, за исключением ЧСС на 60-м месяце лечения;†ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ > 116,0 г/м² у мужчин и > 104,0 г/м² у женщин.

Конечные клинические точки

Первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) была зарегистрирована у 104 (11 %) больных в течение периода наблюдения, равном 4,6 года (медиана 4,8 года; 25,1 случая на 1000 пациенто-лет), в т.ч. у 84 после первого года лечения.

Обратное развитие ГЛЖ (уменьшение ИММЛЖ) приводило к снижению риска основных сердечно-сосудистых событий. Взаимосвязь показателей ММЛЖ в условиях терапии и риска развития сердечно-сосудистых событий представлена в таблице 2.

Таблица 2. Взаимосвязь показателей ММЛЖ в условиях терапии и риска развития сердечно-сосудистых событий: результаты анализа с помощью многофакторной модели пропорциональных рисков Кокса

ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал.
Примечания. *ИММЛЖ рассчитывался как отношение ММЛЖ в граммах к площади поверхности тела в квадратных метрах;25,3 – 1 стандартное отклонение от исходного уровня ИММЛЖ.
†С поправкой на исходный уровень ИММЛЖ, схемы лечения и степень снижения АД.
‡С поправкой на исходный уровень ИММЛЖ, схемы лечения, степень снижения АД, возраст, статус курения, наличие сахарного диабета, инсульта и ИМ в анамнезе, сердечной недостаточности.
§С поправкой на исходный уровень ИММЛЖ, схемы лечения и степень снижения АД. Диагноз ГЛЖ устанавливали при ИММЛЖ > 104,0 г/м² у женщин и 116,0 г/м² у мужчин.

При поправке на исходный уровень ИММЛЖ, схему лечения и степень снижения АД выявлена сильная корреляционная связь между уменьшением ММЛЖ и снижением риска развития первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) и вторичной конечной точки – смерти от всех причин. Эти изменения в значительной степени сохранялись при поправке на возраст, статус курения, наличие сахарного диабета, инсульта и ИМ в анамнезе, а также сердечной недостаточности.

Методом регрессионного анализа Кокса (без поправки на исходный уровень ИММЛЖ, схему антигипертензивной терапии и степень снижения АД) установлено, что уменьшение ИММЛЖ на каждые 25,3 г/м² (1 стандартное отклонение) в результате первого года терапии приводило к снижению частоты развития первичной (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) и вторичной (смерть от всех причин) конечной точек:

• достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистой смерти, наступления нефатального инфаркта миокарда и инсульта на 26 % (ОР 0,74, 95 % ДИ: 0,65-0,91; р=0,003);
• частоты смерти от сердечно-сосудистых причин – на 43 % (ОР 0,57, 95 % ДИ: 0,45-0,76; р < 0,001);
• частоты развития инфаркта миокарда – на 12 % (ОР 0,88, 95 % ДИ: 0,64-1,20; р = 0,41);
• частоты развития инсульта – на 22 % (ОР 0,78, 95 % ДИ: 0,59-0,95; р = 0,02);
• частоты смерти от всех причин – на 30 % (ОР 0,70, 95 % ДИ: 0,58-0,86; р < 0,001).

Отсутствие ГЛЖ по сравнению с ее наличием ассоциировалось с более низким риском наступления комбинированной конечной точки, смерти от сердечно-­сосудистых и всех причин вместе взятых (рис.).

Рисунок. Изменение частоты развития комбинированной конечной точки, смерти от сердечно-сосудистых и всех причин в зависимости от наличия или отсутствия ГЛЖ с течением времени. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ > 116,0 г/м2 у мужчин и > 104,0 г/м2 у женщин. Пациентов с исходной регистрацией ГЛЖ относили в группу отсутствия ГЛЖ в момент времени, когда она регрессировала.

 

Рисунок. Изменение частоты развития комбинированной конечной точки, смерти от сердечно-сосудистых и всех причин в зависимости от наличия или отсутствия ГЛЖ с течением времени. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ > 116,0 г/м2 у мужчин и > 104,0 г/м2 у женщин. Пациентов с исходной регистрацией ГЛЖ относили в группу отсутствия ГЛЖ в момент времени, когда она регрессировала.

По сравнению с результатами анализа, в котором ИММЛЖ использовался в качестве непрерывной переменной, отсутствие ГЛЖ как категориальной переменной более сильно коррелировало со снижением риска ИМ и менее – со снижением частоты инсульта (табл. 2).

Исходы терапии в подгруппах обследованных

Положительная связь между уменьшением ИММЛЖ на фоне лечения и снижением частоты развития комбинированной конечной точки также была отмечена в различных подгруппах участников исследования:

• женщин и мужчин – ОР 0,70 (95 % ДИ: 0,52-0,95) и 0,86 (95 % ДИ: 0,67-1,11) соответственно при снижении ИММЛЖ на 1 стандартное отклонение (p = 0,06);
• пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами до 65 лет – ОР 0,85 (95 % ДИ: 0,67-1,08) и 0,75 (95 % ДИ: 0,55-1,03) (р = 0,14);
• больных с/без диабета – ОР 0,72 (95 % ДИ: 0,45-1,16) и 0,78 (95 % ДИ: 0,64-0,95) соответственно (р = 0,91);
• представителей негроидной и других рас – ОР 0,76 (95 % ДИ: 0,56-1,13) и 0,77 (95 % ДИ: 0,62-0,95) соответственно (р = 0,44).

Важно отметить, что снижение частоты развития комбинированной конечной точки (cмерть, инсульт, инфаркт) было более выраженным на фоне терапии лозартаном (-28 %; ОР 0,72; 95 % ДИ: 0,56-0,92) по сравнению с атенололом (-11 %; ОР 0,89; 95 % ДИ: 0,67-1,19) при уменьшении ИММЛЖ на 1 стандартное отклонение (25,3 г/м²).

Обсуждение результатов исследования

вверх

В данном исследовании более широко по сравнению с предыдущими продемонстрирована значимость последовательных измерений ММЛЖ для прогнозирования исходов у пациентов с АГ средней степени тяжести на фоне лечения.

Снижение ИММЛЖ на фоне терапии было достоверно связано с сокращением частоты наступления первичной комбинированной конечной точки на 22 % в течение 4,6 года наблюдения. При отсутствии ГЛЖ на фоне лечения АГ частота наступления первичной конечной точки была на 42 % ниже. Отмечаемый на фоне приема антигипертензивных препаратов регресс ГЛЖ обладал дополнительной прогностической ценностью наряду с исходными показателями ММЛЖ, АД до и в процессе лечения, схемами терапии, ЭКГ-признаками ГЛЖ.

Таким образом, в исследовании доказано, что предупреждение или регресс ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии (по сравнению с сохраняющейся или развитием ГЛЖ) связано со снижением риска развития основных сердечно-сосудистых событий. Уменьшение ММЛЖ указывает на более благоприятный исход для пациента с АГ. Измерение ММЛЖ может быть полезной диагностической опцией, позволяющей прогностически оценить назначаемое лечение АГ.

Полученные результаты также свидетельствуют о наличии закономерности между снижением в условиях терапии ИММЛЖ и более низкими уровнями смертности от сердечно-сосудистых и всех причин. Так, данные показатели снизились в среднем на 38 и 28 % соответственно при снижении ИММЛЖ на 1 стандартное отклонение и на 66 и 64 % при отсутствии ГЛЖ. Кроме того, снижение ИММЛЖ в ходе лечения было связано со снижением частоты ИМ и инсульта. При этом результаты дополнительного статистического анализа показали более значительное снижение частоты инсульта, нежели ИМ (в среднем 22 против 15 %) при снижении ИММЛЖ на 1 стандартное отклонение. Отсутствие ГЛЖ свидетельствовало о менее выраженном снижении риска инсульта по сравнению с ИМ (28 против 52 %).

Исследование продемонстрировало, что повторные измерения ИММЛЖ в течение нескольких лет лечения помогают оценить уровень кардиоваскулярного риска у пациентов с АГ независимо от контроля АД и схемы терапии. Этот ­ЭхоКГ-фрагмент исследования LIFE на большой популяции больных АГ выявил, что гипертензивная ГЛЖ может подвергаться обратному развитию у многих, но не у всех, пациентов, получающих антигипертензивную терапию.

Авторы исследования отмечают, что блокатор рецепторов ангиотензина ІІ лозартан обладает более высокой эффективностью в отношении уменьшения ГЛЖ – главного проявления органных поражений при АГ – по сравнению с β-адреноблокатором атенололом, в условиях одинакового снижения АД и в большей степени, чем за счет снижения АД.

P. Okin et al. (2004) сопоставили клинические исходы участников исследования LIFE с динамикой ЭКГ-признаков ГЛЖ (критерии Cornell voltage-duration product и Sokolow-Lyon voltage). Оказалось, что регресс ГЛЖ на фоне лечения ассоциировался со снижением частоты наступ­ления комбинированной конечной точки на 14 % по критериям Cornell и на 17 % по критериям Sokolow-Lyon. В частности, риск смерти от сердечно-сосудистых причин снижался на 22 и 20 % соответственно, ИМ – на 10 %, инсульта – на 10 и 19 %.

Выводы

вверх

Полученные данные существенно дополняют более ранние доказательства того, что уменьшение ММЛЖ в ходе антигипертензивной терапии является не только маркером благоприятного прогноза, но и самостоятельной целью при лечении больных с АГ. Развитие или сохранение ГЛЖ во время лечения – это угрожающий признак независимо от эффективности контроля АД и применяемых препаратов.

Снижение ИММЛЖ во время лечения является важным клиническим преимуществом, поскольку уменьшает частоту развития инсульта, инфаркта, смерти, в дополнение к таковому эффекту, отмечаемому на фоне гипотензивной терапии. Соответственно при ведении пациентов с АГ необходимо корректировать схему лечения с выбором препаратов, способных обеспечивать более выраженный регресс ГЛЖ (снижение ИММЛЖ) для улучшения прогноза и увеличения продолжительности их жизни.

Обзор подготовила Марина Малей

По материалам: R. B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts et al.Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension.
JAMA, November 17, 2004. – Vol 292,No. 19, р. 2350-2356.