Патогенетичні основи дистрофічних змін у тканинах при хронічній критичній ішемії нижніх кінцівок

На хронічні облітеруючі захворювання аорти і артерій нижніх кінцівок страждає 2-3% від загальної чисельності населення, що становить більше 20% від усіх видів серцево-судинної патології. Головною особливістю даної патології є неухильно прогресуючий перебіг, що характеризується наростанням виразності «переміжної кульгавості» із переходом у постійний больовий синдром чи гангрену, яка виникає в 15-25% хворих [6].
Оптимальна комплексна лікувальна тактика у даної категорії хворих можлива лише при глибоко вивченому патогенезі розвитку хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок (ХКІНК). При значній кількості робіт, присвячених різним аспектам ХКІНК, багато сторін патогенезу даного захворювання залишаються недостатньо вивченими, а патогенетичні механізми формування ішемії більшість дослідників розглядає як окремі нозологічні форми ускладнень. У перерахованих класифікаціях і патогенетичних характеристиках ХКІНК відсутні, як мінімум, п’ять ланок розвитку дистрофічно-некротичних змін у тканинах:
1) функціональний стан еритроцитів у системному і периферичному кровоплині, тоді як ступінь деформування еритроцитів є інформативним показником прооксидантно-антиоксидантної рівноваги [2];
2) стан кісткової тканини, внутрішньокістковий тиск при ішемії не вивчені, тоді як об’ємна швидкість колатерального кровоплину визначається станом внутрішньокісткового кровоплину і більшість порушень кровопостачання кінцівки супроводжується підвищенням внутрішньокісткового тиску [10];
3) практично відсутні роботи про взаємозв’язок компонентів кислотно-лужної рівноваги, цитокінів і стану кістковомозкового кровотворення, що не дозволяє розробити комплексні патогенетичні схеми лікування;
4) стан еритропоетину, який впливає на різні ланки еритропоезу, зокрема на реактивні клітини, дозволяючи їм диференціюватися в попередники еритроцитів;
5) недостатньо описані біохімічні механізми формування тяжких форм хронічної ішемії, особливості патогенезу розвитку неоангіогенезу при них.

Мета дослідження
Вищевказані обставини послужили підставою для вивчення ролі метаболічних, кислотно-лужних, цитокінових порушень, морфологічного стану еритроцитів і кістковомозкових взаємозв’язків у патогенезі розвитку ішемії кінцівки.

Матеріали і методи дослідження
Під нашим спостереженням знаходилися 73 пацієнти чоловічої статі віком від 65 до 68 років. Основним клінічним проявом, який мав місце у відібраних для дослідження хворих, була наявність постійного «болю спокою» у дистальних відділах нижніх кінцівок. Визначення клініко-патогенетичних варіантів ішемії, оцінку тяжкості перебігу процесу проводили відповідно до загальноприйнятих у клінічній практиці критеріїв і положеннями, регламентованими консенсусами з критичної ішемії [7].

Результати
Аналіз клінічної картини уражень нижніх кінцівок та результати інструментального і лабораторного обстежень дозволили виділити ведучі клінічні симптоми та варіанти перебігу критичної ішемії. Початок захворювання у 70,0 ± 3,7% пацієнтів був поступовим, ішемічний больовий період у хворих з ІІІБ стадією ішемії в середньому був вірогідно довшим, ніж при ІІІА стадії на 17,7 доби. Симптоми і синдроми даного періоду реєстрували з однаковою частотою при ішемії, окрім м’язово-суглобового болю, на який скаржилися частіше хворі з ІІІБ стадією ішемії. З появою ішемічного синдрому, з опусканням кінцівки з ліжка погіршання самопочуття відзначали в себе 42,9% пацієнтів, і значно частіше дана ознака спостерігалася у хворих із ІІІБ стадією ішемії.
Вихідні дані регіонарного систолічного тиску достовірно були знижені при ІІІА стадії на 63,9%, при ІІІБ стадії – на 80,3% порівняно з контрольною групою (до контрольної групи увійшли практично здорові чоловіки віком 19-23 років). При зниженому менше норми щиколотково-плечовому індексі при ІІІА стадії на 57,1% і при ІІІБ стадії – на 79,8%. Індекс місцевої перфузії був зменшений порівняно з нормою на 59,1%(Р < 0,001), а постішемічний приріст кровоплину становив менше норми на 26,17%. Максимальне значення перфузії і ступінь приросту кровоплину щодо вихідного рівня тим менше, чим тяжча декомпенсація регіонарного кровообігу.
Судинні порушення кровопостачання призводять до порушення венозного відтоку в кістковій тканині, підвищення внутрішньокісткового тиску і тривалого подразнення внутрішньокісткових рецепторів (ВКР) із формуванням больового, м’язово-тонічного, ангіоспастичного і гіпотрофічного синдромів, які з’являються ще задовго до типової клінічної картини. Клінічно це маніфестує безперервним тупим нічним болем, який пов'язаний із венозним стазом у субхондральній спонгіозній частині кістки [10]. У хворих із ІІІА стадією ішемії відмічено збільшення внутрішньокісткового тиску порівняно із нормою на 115%, що вказує на блокування відтоку крові при збереженому внутрішньокістковому кровотоці. При ІІІБ стадії відмічено статистично достовірне різке зниження даного показника на 93%, що вказує на різке погіршання внутрішньокісткового кровоплину. Таким чином, показник внутрішньокісткового тиску є інтегральним і відображає ступінь кровонаповнення кінцівки. Інтенсивність внутрішньокісткового кровоплину, зумовлена особливостями гістологічної структури і кровопостачання кісткового мозку, є досить високою і набагато перевищує м’язовий кровоплин [3]. Навіть при тяжких ішемічних порушеннях у м’яких тканинах кінцівки зміни кістковомозкового кровоплину відповідають більш легким ступеням ішемії, що пояснюється особливостями гістологічної структури і кровопостачання кісткового мозку [3].
Гіпоксія і асоційовані з нею патобіохімічні та імунологічні зміни призводять до порушень системних і локальних механізмів регуляції кісткового метаболізму [14].
Окрім порушення вищевказаного показника, спостерігається розходження у швидкості проведення ультразвуку по великогомілковій кістці між контрольною групою і при ішемічних станах. Датчики розташовували на здоровій і ушкодженій кінцівках на віддалі 50 мм один від одного в ділянці середньої третини великогомілкової кістки. Використовували методику виміру швидкості поширення ультразвуку вздовж кортикального шару передньої поверхні великогомілкової кістки. З метою диференціальної діагностики вимірювали швидкість поширення ультразвукової хвилі у здорових чоловіків віком 20-23 років (n = 30), і результати враховували як норму. За результатами кількісної ультразвукової остеометрії великогомілкової кістки показники у хворих із ІІІА стадією ішемії на відносно здоровій кінцівці були вищими ніж у контрольній групі на 48,5%, на хворій кінцівці – на 81,3%. У хворих із ІІІБ стадією ішемії час проходження ультразвуку на відносно здоровій кінцівці становив на 110%, а на хворій – на 202% менше норми (Р < 0,05). Отже, час розповсюдження ультразвуку по кістковій тканині вказує на те, що при збільшенні ступеня ішемії густина кісткової структури зменшується, що є індикатором розвитку периферичного ішемічного остеопорозу, ступінь якого залежить від порушення кровопостачання кінцівки. Отримані показники підтверджені рентгеноденситометрією, за допомогою якої було виявлено зниження кісткової маси у хворих із ІІІА стадією ішемії до 38 ± 0,2% (Р < 0,05), у хворих із ІІІБ стадією ішемії – до 47 ± 0,3% (Р < 0,05).
Таким чином, на різних стадіях ішемії відбувається значне порушення внутрішньокісткового венозного кровоплину і кісткової цілісності, цей симптомокомплекс супроводжує весь період порушення кровопостачання.
Система крові завдяки своїм інтеграційним і гемостазіологічним функціям здатна реагувати практично на будь-які зміни в організмі [2]. На основі результатів обстежень показники гемоглобіну були менше норми вдвічі, а ступінь насичення еритроцитів гемоглобіном при ІІІА стадії становить менше норми на 4,8% (Р < 0,05), при ІІІБ стадії – на 7% (Р < 0,05). Отримані результати поряд з іншими показниками відображають функціональну неспроможність еритроцитів при ішемії, що призводить до вторинної дихальної недостатності.
Загальним показником, що враховує стан оксидантної і антиоксидантної систем є фактор антиоксидантного стану організму, чим він менший, тим більший патогенний вплив вільних радикалів [4, 13]. При госпіталізації хворих із ІІІА стадією ішемії відзначено наростання вмісту малонового диальдегіду (МДА) в еритроцитах на 74,5% (Р < 0,05), при зниженні активності супероксиддисмутази (СОД) на 12,3% (Р < 0,05). Разом з тим активність другого ензиму антирадикального захисту каталази (КТ) була збільшена в центральній крові при зменшенні в периферичній нижче контрольного рівня на 14,1%. Рівень антиоксидантного стану (АОС) був зниженим у центральній крові на 45,5% (Р < 0,05) і в периферичній – на 58,1% (Р < 0,05) порівняно з донорами. На фоні цього спостерігалося підвищення вмісту церулоплазміну (ЦП) в плазмі крові системного кровоплину на 33,3% і в периферичній крові на 48,1% (Р < 0,05), що вказує на підсилення його продукції при даній формі ішемії кінцівки. При ІІІБ стадії відмічено дефіцит АОС, при збільшенні ЦП у системному кровотоці (СК) на 20,7% і різкому зменшенні його показників у регіонарному кровотоці (РК) на 21,7% (Р < 0,01). Клінічною ознакою ішемії тканин кінцівок є біль і порушення кровопостачання, а біохімічною – гіпоксія і активація перекисного окислення ліпідів [9]. На початкових етапах захворювання цей процес стримується системою антирадикального і антиперекисного захисту клітин. Однак у результаті наростання дефіциту базального кровоплину підсилюється гіпоксія, гіпоксемія і, як наслідок, подальше зниження рН середовища. При цьому спостерігається гальмування активності одного з ферментів антирадикального захисту – СОД. Результатом цих та інших процесів є зниження ефективності системи АОС і посилення надмірної ліпопероксидації клітинних мембран. Посиленню процесів ПОЛ сприяє також наростання дефіциту ЦП у плазмі. У результаті гіпоксії в організмі хворих ХКІНК розвивається порушення процесів окисного фосфорилювання, генерації активних форм кисню, виникає вторинне пошкодження тканин кінцівки. При порушеннях тканинного метаболізму розвивається метаболічний ацидоз із надлишковим утворенням і нагромадженням нелетючих кислот, які призводять до розладу мікроциркуляції, зміни реологічних властивостей крові [1]. При госпіталізації у хворих із ІІІА стадією ішемії в системному кровотоці визначено незначне статистично недостовірне зниження рН, одночасно в регіонарній крові вказаний показник був нижчим щодо аналогічного показника у донорів. Якщо вміст СО2 крові в центральному кровоносному руслі недостовірно збільшується, то в периферичному він зростає на 2,6% (Р < 0,05). При цьому спостерігається незначне зменшення рівня бікарбонату в СК. Більше цей показник проявляється в регіонарному кровотоці, де його дефіцит становить 9,5% (Р < 0,05). Одночасно наростає дефіцит буферних основ у системному кровотоці в 6,3 раза, в регіонарному кровотоці – у 8,9 раза. Отже, при ІІІА стадії ішемії у хворих спостерігається компенсований ацидоз у системному кровотоці, при субкомпенсованому метаболічному ацидозі – в регіонарному.
У хворих із ІІІБ стадією ішемії порушення кислотно-лужної рівноваги були більш значущими. Так, при збільшенні парціальної напруги вуглекислого газу в системному кровотоці на 10,2% рівень актуального бікарбонату зменшувався на 28% (Р < 0,05). Дефіцит буферних основ порівняно з контролем збільшувався в системному кровотоці в 9,4 раза, в регіонарному – в 9,9 раза (Р < 0,05).
Вказані порушення при визначеній стадії ішемії, на наш погляд, виходять за межі компенсаторних і функціональних можливостей буферних систем, що потребує медикаментозної і хірургічної корекції.
У формуванні реологічних властивостей крові найважливіша роль належить еритроцитам, а їхня властивість змінювати свою форму зумовлює вихід молодих фракцій еритроцитів із синусоїдів кісткового мозку в судинне русло, впливає на градієнт вісьового гематокриту в капілярах [12]. Детальні кількісні дані про стан еритроцитів можна отримати за допомогою еритроцитометрії з представленням даних у вигляді кривої Прайс-Джонса [6]. При ІІІА стадії ішемії середній діаметр еритроцитів (СДЕ) у системному кровотоці на 1,4% (Р < 0,05) менший порівняно з контрольними цифрами, що характеризує збільшення частки мікроцитів. У регіонарному кровотоці відмічено зменшення СДЕ на 5,5% порівняно зі здоровими донорами (Р < 0,05). Аналіз морфологічних показників еритроцитів кісткового мозку вказує на те, що СДЕ при ІІІА стадії ішемії на 7,6% нижчий за аналогічний показник контрольної групи. До контрольної групи увійшли хворі із гострою травмою, яким перед проведенням скелетного витягу здійснювали аспірацію суспензії кісткового мозку із внутрішньої кісточки великогомілкової кістки. Отримані результати вказують на підсилений периферичний еритропоез в умовах ішемії з виходом у кров молодих фракцій. Виявлена нами величина СДЕ вказує на значне пригнічення еритропоетинової діяльності кісткового мозку в умовах декомпенсації кровопостачання. Отримані результати свідчать, що при тривалій ішемії кісткового мозку виникає необхідність відновлення його еритропоетинової діяльності, що є важливим чинником підтримки необхідної перфузії мікроциркуляторного русла.
Цитокінова мережа є саморегулюючою системою, порушення в якій призводить до надлишкового чи недостатнього синтезу цитокінів, що у свою чергу викликає різноманітні патологічні процеси [8]. Відомостей про кістковомозкове кровотворення і стан цитокінової системи при ішемії у вітчизняній літературі практично немає. Нами встановлено, що найменша кількість інтерлейкіну 8 (IL-8) була в кістковому мозку кінцівки контрольної групи – 5,6 ± 0,9 пг/мл, найбільша – у периферичній крові кінцівки – 13,4 ± 4,1 пг/мл. При дослідженні концентрації IL-8 у сироватці крові було встановлено, що в більшості донорів ці рівні дуже низькі і не перевищують порогу чутливості використовуваних імуноферментних тест-систем. При ІІІА стадії ішемії відбувається достовірне підвищення рівня IL-8 у системному кровотоці в 4,4 раза, що можна пояснити активацією клітин моноцитарно-макрофагальної природи у відповідь на відносну недостатність кровопостачання. У регіонарному кровотоці сироваткові концентрації IL-8 були збільшеними порівняно із системним кровотоком на 22,8%, а в кістковому мозку – в 12,1 раза. При проведенні дослідження IL-8 у плазмі регіонарної крові хворих із ІІІБ стадією ішемії було виявлено збільшення його рівня щодо ІІІА стадії і зниження стосовно крові донорів. Плазмові рівні IL-8 кісткового мозку також були зниженими порівняно з плазмою системного кровоплину.
Отриманий рівень базальної природньої цитотоксичності вказує на різко виражений дисбаланс показника в системному і регіонарному кровотоці, що може бути зумовлено вираженими ішемічними змінами в тканинах, зниженням рівнів комплексу механізмів зворотнього зв’язку, збільшенням концентрацій протизапальних цитокінів у сироватці крові. Збільшення концентрації ІЛ-8 у сироватці корелює з клінічними проявами активності запалення і проявляється больовим синдромом, порушенням функції кінцівки, тканинною інфільтрацією. Це може підтверджувати наявну в літературі гіпотезу про участь високих концентрацій прозапальних цитокінів у поглибленні ішемії на фоні декомпенсації функції кісткового мозку [15]. Отримані результати свідчать про наявність виражених змін продукції цитокінів при значних порушеннях кровопостачання тканин кінцівки.
Представником групи цитокінів, які регулюють еритропоез, забезпечують підтримку необхідного об’єму еритроцитарної маси відповідно до потреб організму в кисні, є еритропоетин (ЕПО). Еритропоетинзалежна еритроїдна диференціація нормального еритропоезу кісткового мозку – складна і гетерогенна система, в якій клітини визначеної стадії диференціювання кожного паростка кровотворення становлять лише незначну частину [14]. У здорових осіб рівень ЕПО в плазмі крові залежить від співвідношення між продукцією і використанням білка і знаходиться в межах 0,01-0,03 МЕ/мкл. При визначенні циркулюючого біологічно активного ЕПО у плазмі крові донорів виявлено, що його рівень у системному кровотоці становить 14,1 ± 3,9 мОд/мл, у регіонарному – 16,4 ± 2,0 мОд/мл, при концентрації в регіонарному кістковому мозку – 16,6 мОд/мл. При ІІІА стадії ішемії в системному кровотоці рівень продукції ЕПО збільшується на 304,4%, у регіонарному – на 152,0%, у кістковому мозку – на 197,5% (P < 0,05) порівняно з контрольними цифрами. Секреція еритропоетину залежить від загальної кисневої ємності крові, рівня гемоглобіну, його здатності зв’язувати і віддавати кисень, і визначається кількістю кисню в крові і потребою у ньому тканин. Отримані результати вказують, що при відносно компенсованому кровоплині в системній, регіонарній крові і кістковому мозку відбувається виражена реакція організму на тканинну гіпоксію. Підвищення активності гормона у кістковому мозку на 45,5%, ніж у крові ушкодженої кінцівки, вказує на гіперфункцію кісткового мозку при ішемії.
У групі хворих із ІІІБ стадією ішемії в системному кровотоці показник ЕПО перевищує аналогічний у групі контролю на 95,9% і є нижчим, ніж при ІІІА стадії ішемії на 208,4% (чутливість Cytelisa TM – IL-8 становить 9,2 пг/мл, діапазон визначення 15,6-100 пг/мл, перехресні реакції < 0,5% проти стандартів цитокіну, серединні варіації ± 7,4%, між серіями ± 10,9%). Отримані дані можуть вказувати на виснаження продукції ЕПО внаслідок тривалості захворювання або відсутності «інформації» про ішемію з ушкодженої кінцівки за рахунок блоку відтоку з неї. Одночасно в кістковому мозку ушкодженої кінцівки спостерігалося достовірне зниження рівня ЕПО, який був меншим за контрольний на 9,2%. При цьому необхідно відмітити, що цей показник є вищим на 13,4% від показника у регіонарному кровотоці. Отримані дані рівня ЕПО в кістковому мозку при ішемії ІІІА і ІІІБ стадії, на нашу думку, більш реально відображають його кількість саме в кістковому мозку, ніж у периферичній крові, оскільки кровопостачання кісткового мозку при ішемії є вищим порівняно із м’якими тканинами.

Дискусія
Складна сукупність патогенетичних механізмів запускається неефективним використанням кисню при збільшенні в тканинах концентрації продуктів порушеного метаболізму, які становлять багатокомпонентний ендотоксемічний фактор із місцевим і загальним впливом.
Схематично отримані результати можна представити так: порушення кровопостачання → міофасциальний набряк → порушення мікроциркуляції → порушення венозного відтоку крові → порушення кісткового кровоплину → підвищення внутрішньокісткового тиску → збільшення набряку → порушення кровотворної функції кісткового мозку → пригнічення мієлоїдної і кровотворної функції кісткового мозку. Вищеперераховані патологічні зміни в сукупності призводять до виникнення дистрофічно-некротичних процесів, що клінічно проявляється порушенням функції нижніх кінцівок, яке можна представити наступним чином: стеноз або оклюзія артеріальної ланки кровопостачання → біль при навантаженні «переміжна кульгавість» → зниження фізичної активності → постійний біль → больовий, м’язово-тонічний, ангіоспастичний і гіпотрофічний синдроми → формування патологічних контрактур суглобів → набряк м’яких тканин дефіцит функції м’язів, що забезпечують вертикальне положення тіла → психоемоційні порушення → формування патологічних станів систем і органів → стійкий больовий синдром.
Далі патологічне причинно-наслідкове коло замикається, що погіршує перебіг основного захворювання. Прогноз подальшого перебігу хвороби будується на оцінці резервних можливостей організму (кількість рівнів ураження судинного русла кінцівки), ступені розвитку колатерального кровообігу і швидкості розвитку декомпенсації. Інтегральним тестом, що визначає функціональний резерв мікроциркуляторного русла ішемізованої кінцівки, є тест на реактивну постоклюзійну гіперемію. При прирості напруги кисню після усунення штучної оклюзії менше ніж на 15% зменшується можливість врятування кінцівки від ампутації. При більш високих цифрах доцільно проводити комбіноване лікування. При показниках нижче тих, які були вказані, за нашими даними, є прямі показання до первинної ампутації кінцівки у зв’язку з незворотністю дистрофічно-некротичних процесів, які відбулися в кінцівці.

Висновки
Хронічна критична ішемія нижніх кінцівок – багатокомпонентний симптомокомплекс порушення шляхів притоку і відтоку крові, трофічних порушень м’яких тканин, кісткової структури і кістковомозкового кровотворення, який призводить до порушення ходьби, болю, набряку і розвитку незворотніх некротичних змін.

Cписок літератури знаходиться в редакції.