Ирбесартан в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом

U. Kintscher, P. Bramlage, W. Paar, M. Thoenes, T. Unger

Анализ результатов лечения и обзор проспективного наблюдательного двойного исследования

Метаболический синдром (МС) характеризуется наличием группы сердечно-сосудистых факторов риска, включающих артериальную гипертензию (АГ), устойчивость к инсулину или толерантность к глюкозе, висцеральное ожирение и атерогенную дислипидемию, которые в комплексе и приводят к предтромбозным и провоспалительным состояниям [1, 2]. Наличие МС в 2-4 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [3, 4], а сахарного диабета (СД) 2-го типа – в 5-9 раз [5, 6].
Несогласованность специалистов относительно понятия «метаболический синдром» осложняет проведение эпидемиологических исследований по его распространенности [7]. Несмотря на это, МС установлен приблизительно у 10-25% людей в индустриально развитых странах [5, 8]. Доступность высококалорийных и содержащих малое количество пищевых волокон продуктов питания, преимущественно сидячий образ жизни являются ведущими причинами в распространенности МС и в развивающихся странах [9]. По данным Немецкого исследования по изучению риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний (The German Metabolic and Cardiovascular Risk Study – GEMCAS), распространенность МС среди населения Германии, получавшего медицинскую помощь на первичном этапе, составила 28% (34% среди мужчин и 24% среди женщин). Эти данные в 2005 г. использовали Американская ассоциация сердца (The American Heart Association – АНА) и Национальный институт сердечных, легочных заболеваний и болезней крови (The National Heart, Lung and Blood Institute – NHLBI) [7, 10]. Данное исследование также проводилось среди вышеупомянутой категории населения.
В настоящее время нет комплексного лечения, которое предназначалось бы для всех факторов риска развития МС, их лечат каждый в отдельности. Некоторые классы гипотензивных препаратов, особенно блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), уменьшают или, по крайней мере, не увеличивают уровень впервые выявленного СД по сравнению с мочегонными средствами и β-блокаторами [11]. Предполагается, что гипотензивные средства могут влиять на гипергликемию у больных с МС. Кроме того, недавние исследования показали, что ирбесартан и телмисартан действуют как частичные агонисты γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) в концентрациях, достигаемых при пероральном приеме, и дозах, рекомендуемых для лечения АГ, что делает возможным их использование для повышения чувствительности к инсулину [12-14]. Vitale и соавт. в клиническом исследовании сравнивали два препарата из группы БАР (телмисартан и лозартан), в ходе которого было установлено, что телмисартан, в отличие от лозартана, уменьшает концентрацию свободной глюкозы крови, несвязанного инсулина и HbA1c, тем самым выявляя основные внутриклассовые различия между препаратами по потенциальному улучшению метаболических нарушений у больных с МС [15].
Цель данного исследования – тщательное изучение влияния ирбесартана на PPARγ, метаболических параметров в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом.
Исследование проводили как наблюдательное на первичном этапе оказания медицинской помощи, чтобы расширить спектр применения ирбесартана у пациентов в клинической практике.

Задачи исследования:
• изучение особенностей и сопутствующей структуры пациентов с МС;
• изменение артериального давления (АД) при приеме ирбесартана, включая реакцию на введение, полную и систолическую/диастолическую нормализацию АД;
• возможное сопутствующее воздействие на различные сердечно-сосудистые факторы риска (компоненты) МС.

Материалы и методы исследования
Дизайн исследования
Исследование было мультицентровым открытым двойным проспективным с наблюдательным обзором, проводилось на протяжении девяти месяцев и соответствовало всем нормам, прописанным в законе о лекарственных средствах. В нем приняли участие 3 609 врачей общей практики и терапевтов из Германии; все они были зарегистрированы и получали небольшое вознаграждение за каждую форму, заполненную на пациента, что характерно для данного типа исследования. Протокол исследования не предусматривал каких-либо вмешательств, отличавшихся от стандартов лечения.
Врачам предоставлялась полная свобода выбора: каким пациентам назначать изучаемые лекарственные средства, какие диагностические измерения использовать, как контролировать курс лечения или какое дополнительное лечение предписывать. Из-за неоперативного типа исследования необходимости в одобрении комитетом по этике или согласия пациента не требовалось. Данные суммировали по ключевым переменным эффективности и неблагоприятным событиям и документировали в истории болезни. Если встречались какие-то серьезные неблагоприятные события, врачи обязаны были сообщить о них в течение 24 часов.

Пациенты и управление исследованием
Пациентов с показаниями для лечения монотерапией ирбесартаном или в комбинации с гидрохлоротиазидом отбирали, используя когортный анализ. Включали в исследование только взрослых пациентов (≥ 18 лет), никаких дополнительных критериев исключения относительно сопутствующего лечения или сопутствующих заболеваний не применяли. В группу пациентов с МС был отнесен 9 281 пациент, диагноз их соответствовал критериям, сформулированным Национальной образовательной программой по холестерину (The National Cholesterol Education Program Expert Panel – NCEP) в 2001 году [2]; 4 919 пациентов с неконтролируемой АГ без МС составили контрольную группу (распределение 2 : 1). Необходимо отметить, что в группе с неконтролируемой АГ пациентам назначали ежедневно прием ирбесартана (Аprovel™ 75, 150 и 300 мг) в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг (CoAprovel™ 150/12,5 или 300/12,5, Sanofi-Aventis, Deutschland GmbH, Berlin). В случае необходимости предписывали дополнительные гипотензивные средства или прекращали назначение других лекарств. Достижение каких-либо определенных цифр АД не обсуждалось, однако большинство врачей, участвовавших в исследовании, придерживались критериев, установленных Немецкой гипертонической лигой (The German Hypertension League), – < 140/90 мм рт. ст. для всех пациентов, кроме имеющих СД, для которых АД должно соответствовать < 130/80 мм рт. ст. [16].
Параметры, зарегистрированные в исследовании, включали данные анамнеза и общего осмотра (инициалы, возраст, пол, вес и рост, окружность бедер и талии, семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, курение), медицинские диагнозы (наличие и стаж заболевания СД, АГ, микроальбуминурия/протеинурия). Регистрировали давление как среднее из трех сфигмоманометрических измерений, частоту пульса (удары в минуту), а также должное АД для каждого пациента. Определяли следующие лабораторные параметры: глюкозу крови, HbA1c, триглицериды, фракции холестерина (липопротеины высокой плотности [ЛПВП] и липопротеины низкой плотности [ЛПНП]), креатинин и белок в моче. Эти же исследования проводили на 3-м и 9-м месяце лечения после измерения АД. Кроме того, фиксировали сопутствующие заболевания: инсульт/транзиторная ишемическая атака, невропатия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, предыдущий инфаркт миокарда (ИМ), оперативные вмешательства по поводу аортокоронарного шунтирования, ретинопатия, чрескожные транслюминальные коронароангиографии, стентирования, левожелудочковую гипертрофию, нарушения липидного спектра крови и заболевания периферических артерий.
При первом посещении пациента определяли эффективность гипотензивной терапии в течение предшествующих 12 месяцев. При повторных обследованиях регистрировали модификации гипотензивной терапии, отмечали, были ли у больных достигнуты должные цифры АД. Также описывали неблагоприятные события при их возникновении (время появления, уровень серьезности), последствия (выздоровление, выздоровление с осложнением, неопределенные состояния), причинно-следственные связи (возможны, вероятны, маловероятны, нет причинных связей).

Статистические методы исследования
Согласно плану испытания статистический анализ выполняли описательно и интерпретировали исследовательским способом. Сравнивали АД у пациентов с проявлениями МС, отмечали положительную тенденцию (если такая наблюдалась) между первичным и двумя последующими посещениями. Был проведен анализ абсолютной и относительной частоты возникновения неблагоприятных событий, эффективности лечения и толерантности к назначаемой терапии, а также проанализированы результаты лечения с учетом пола пациента, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, продолжительности АГ, стабильности гипотензивной реакции, предыдущего и сопутствующего гипотензивного лечения. Анализ данных выполняли с помощью статистических программ SAS (версия 8.2).
Относительно безопасности применения лекарственных средств исследование было адекватно проанализировано с целью определения редких неблагоприятных событий, которые не могли быть обнаружены в предыдущих клинических исследованиях (уровень 1 : 1000), с вероятностью более 99% и очень редкие события (уровень 1 : 10 000) с вероятностью более 75%.

Результаты исследования и их обсуждение
Основные характеристики пациентов
С января 2005 по июль 2006 года были зарегистрированы 14 200 пациентов, у 9 281 диагностирован МС, 4 919 обследованных составили контрольную группу. Распределение по полу было уравновешено как в основной, так и в контрольных группах: 52,4% мужчин и 46,3% женщин среди больных без MС и 51,8% и 47,9% соответственно среди больных с MС. Различий не наблюдалось и в отношении возраста: 61,2 ± 11,6 лет в группе без MС и 62,4 ± 10,2 – с MС. Средний ИМТ был 26,8 ± 3,7 кг/м2 у пациентов без МС и 31,2 ± 5,0 кг/м2 – с MС. У мужчин и женщин с МС окружность талии была больше по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе: у мужчин – 111,3 ± 12,8 см против 96,9 ± 10,2 см, у женщин – 100,7 ± 14,6 см против 85,9 ± 11,9 см. На рисунке 1 показана структура факторов риска у пациентов с MС по сравнению с пациентами без МС. Все факторы риска (кроме повышенного АД, которое являлось фактором включения в обе группы исследования) были существенно выше у больных с МС. Так, абдоминальное ожирение (у 77,5 против 19,6% больных, p < 0,0001) и гипергликемия (у 53,8 против 0,0%, p < 0,0001) имели более очевидное различие между группами.
В обеих группах проведен анализ сопутствующих заболеваний, который показал, что количество пациентов с диагнозом МС и различными сердечно-сосудистыми факторами риска смерти было значительно больше в контрольной группе – 19,3 против 53,8%, p < 0,0001 (рис. 2). Таким образом, распространенность сопутствующих патологий в 2 раза превышала у пациентов контрольной группы. По отдельным заболеваниям цифры были следующими: ретинопатия превышала в 5 раз в основной группе (6 против 1,2%, p < 0,0001), невропатия – в 7 раз (9,7 против 1,4%, p < 0,0001).
На начальном этапе лечения пациенты с МС получали больше препаратов, чтобы снизить АД, чем в контрольной группе (табл. 1). В частности, врачи предписывали на период первого посещения (до изменений в лечении, p < 0,0001) иАПФ больше на 11,3%, мочегонных средств – на 17,1%, антагонистов кальция – на 8,9%. При назначении БАР в большинстве случаев иАПФ отменяли, у больных с МС их назначение снизилось с 59,3 до 7,7%, мочегонные препараты также во многих случаях исключали. Приблизительно 80% пациентов получали ирбесартан по 300 мг при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом. Наиболее часто (у 60% пациентов с МС) использовали терапию ирбесартаном по 300 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг.

Влияние терапии ирбесартаном на различные факторы риска и компоненты МС
Сравнивая эффективность ирбесартана при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом на факторы риска у больных с/без МС, были обнаружены значительные различия. В группе без МС не выявлено влияния лечения на фракцию ХС ЛПВП у женщин (снижение на 0,3 ± 5,8 мг/дл, p = ns), у мужчин отмечалось увеличение на 0,8 ± 6,2 мг/дл (p < 0,0001). В группе с МС отмечено значительное увеличение фракции ХС ЛПВП у пациентов обоих полов (на 3,3 ± 6,7 мг/дл у женщин, p < 0,0001 и на 3,8 ± 7,0 мг/дл у мужчин, p < 0,0001). Аналогичные результаты получены при определении глюкозы, у пациентов контрольной группы не установлено клинической выгоды (увеличение показателя на 0,3 ± 13,5 мг/дл, p = ns после 3 месяцев; увеличение на 1,1 ± 15,0 мг/дл, p < 0,05 после 9 месяцев) по сравнению с основной группой (снижение показателя на 9,0 ± 25,0 мг/дл, p < 0,0001 после 9 месяцев). По другим параметрам в обеих группах показатели на фоне лечения ирбесартаном нормализовались, но у пациентов с МС эффективность его была выше (табл. 2).
У пациентов с МС также сравнивали применение монотерапии ирбесартаном и его комбинации с гидрохлоротиазидом. В обеих подгруппах отмечалось достоверные изменения (p < 0,0001): снижение уровня АД, глюкозы крови, висцерального ожирения, триглицеридов и увеличение фракции ХС ЛПВП после 9 месяцев лечения (табл. 3). В подгруппе, где ирбесартан применяли в комбинации с гидрохлоротиазидом, не выявлено тенденции к увеличению неблагоприятных событий в сравнении с подгруппой, где назначали монотерапию, хотя по отдельным показателям отмечались некоторые отличия. Также сокращалось количество пациентов, подходящих под критерии МС (при монотерапии – на 29,5%, и при комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом – на 23,4%), независимо от цифр АД. Таким образом, на начальном этапе исследования МС был зарегистрирован у всех пациентов (распространенность факторов риска, характерных для МС, была 95,1% в подгруппе с монотерапией и 95,8% в подгруппе, где применяли комбинацию с гидрохлоротиазидом), число больных, у которых не было критериев для установления МС, повысилось с 4,9 до 34,3% (при монотерапии) и с 4,2 до 27,5% (при комбинированном лечении) (рис. 3).

Побочные эффекты при терапии ирбесартаном
Число неблагоприятных событий на фоне применения ирбесартана было очень низким, 141 неблагоприятное событие отмечено у 88 пациентов (что составило 0,62% от общего числа пациентов) и 65 серьезных неблагоприятных событий – у 34 пациентов (0,24%). За 9 месяцев исследования зарегистрировано 17 смертельных случаев (табл. 4). Уровень неблагоприятных событий не зависел от того, применялся ирбесартан в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом. Следует отметить, что в предыдущих исследованиях по изучению ирбесартана уровень неблагоприятных событий был несколько выше.

Обсуждение результатов исследования
На основании изложенных материалов были получены следующие результаты:
• у многих пациентов значительно нормализовались метаболические факторы риска в результате лечения ирбесартаном;
• не было никаких достоверных различий относительно сердечно-сосудистого профиля риска между моно- и комбинированной терапией ирбесартана с гидрохлоротиазидом;
• отмечалось явное снижение АД как при монотерапии, так и при комбинированном лечении ирбесартан + гидрохлоротиазид, немного лучше была реакция АД у больных без МС;
• уменьшилось количество препаратов в лечении у большинства пациентов.
За 9 месяцев исследования нормализовались метаболические параметры, особенно существенны изменения были для глюкозы крови, триглицеридов и ХС ЛПВП (более выражены у пациентов с МС, чем у больных без него). Даже отмечалось сокращение абдоминального ожирения, хотя оно было медленным, до 3,2 см у больных, получавших ирбесартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, после 9 месяцев. Нельзя исключить и тот факт, что наблюдаемые эффекты могли отчасти возникать в результате особенностей проведения исследования, которое, возможно, улучшило комплайенс пациентов, однако несколько звеньев в процессе воздействия ирбесартана на метаболический профиль пациентов также частично ответственны за эти результаты.
1. И телмисартан, и ирбесартан активизируют PPARγ и важную для трансактивации EC50. Для ирбесартана этот уровень соответствует около 27 ммоль/л [12, 14]. Однако клинических доказательств недостаточно для определения действия ирбесартана на обмен инсулина. При использовании ирбесартана у страдающих ожирением и наследственно устойчивых к инсулину крыс породы Zucker значительно уменьшился уровень сывороточного инсулина и увеличился уровень сывороточного адипонектина, достаточный для того, чтобы контролировать лечение животных. Быстрые уровни глюкозы в этой модели не исследовали [18, 19].
2. Учитывая, что воздействие на PPARγ не только улучшает чувствительность к инсулину, но и улучшает метаболизм липидов, наблюдаемое воздействие на липидный профиль вполне закономерно [20, 21]. Наблюдалось увеличение уровня сывороточного адипонектина при назначении БАР, это проявлялось увеличением фракции ХС ЛПВП, которое было определено в данном исследовании [18, 22, 23]. Однако влияния на уровень триглицеридов и массу тела в модели СД у крыс породы Zucker не обнаружено [19].
3. Ирбесартан и другие блокаторы ренин-ангиотензиновой системы могут более существенно, чем β-блокаторы или мочегонные средства, влиять на динамику снижения массы тела. Как недавно предположили Sugimoto К. и совт., даже среди препаратов группы БАР это свойство может быть различно по своей выраженности [24]. В соответствии с этим не может быть исключено умеренное сокращение веса, и ирбесартан особенно показан для лечения у пациентов с повышенной массой тела.
Также необходимо указать на то, что в комплексной терапии тиазидный компонент не приводил к повышению уровня неблагоприятных последствий в период проведения исследования. Несмотря на то что тиазидные мочегонные средства очень эффективно контролируют АД, они могут увеличивать резистентность к инсулину и при определенных условиях вызывать неблагоприятные метаболические изменения, а также увеличивать уровень ингибитора активатора плазминогена 1 [25-27]. Следовательно, его использование у некоторых пациентов (например, с СД) довольно проблематично [28]. Напротив, препараты группы БАР, как показали исследования, благоприятно воздействуют на многократные компоненты МС, так как существует четкая связь между уровнем ангиотензина II и резистентностью к инсулину [29, 30]. Гидрохлоротиазид отменял антиатеросклеротическое действие квинаприла, связанное с торможением ренин-ангиотензиновой системы в гиперхолестеринемических моделях кролика [31]. Учитывая большое количество пациентов, у которых монотерапия малоэффективна, а мочегонные средства ценны для многих групп пациентов, использование в терапии комбинации низких доз тиазидных диуретиков и БАР имеет особое значение, чтобы уравновесить неблагоприятные эффекты препаратов обеих групп. Кроме того, существуют явные доказательства, вытекающие из результатов нескольких исследований, включая исследование LIFE, что комбинация тиазидных диуретиков и препаратов группы БАР способствует эффективному сокращению сердечно-сосудистого риска и летальности у пациентов с повышенным АД [32].
Необходимо также отметить то, что в исследовании наблюдались некоторые отличия в изменениях метаболического профиля при назначении ирбесартана у пациентов с/без МС. Наиболее хорошо реагируют на включение в гипотензивную терапию ирбесартана именно пациенты с МС. Этот эффект менее выражен у пациентов без МС, еще менее – у пациентов с СД, что может послужить темой для дальнейших исследований.
Наблюдаемое снижение АД при назначении ирбесартана (табл. 2) сопоставимо с полученными результатами предыдущих исследований в Швейцарии. У 2 621 пациента, ранее леченного или с недавно диагностированным заболеванием, сокращение АД в среднем достигало 25/13 мм рт. ст. после четырех месяцев лечения ирбесартаном (с или без гидрохлоротиазида) [33]. Эти результаты несколько выше, чем в 4-й фазе немецкого исследования, проводившегося среди грузных и страдающих ожирением пациентов, где АД снижалось на 22/11 мм рт. ст. после трех месяцев лечения [34], и в 4-й фазе исследования, проведенного в США, где комбинация из 300 мг ирбесартана и 25 мг гидрохлоротиазида на 18-й неделе лечения вызывала снижение АД на 21,5/10,4 мм рт. ст. [35]. Следует отметить, что данные исследования отличались от предыдущих более длительным наблюдением за проводимой терапией: с 3-го по 9-й месяцы лечения уровень АД снижался в среднем еще на 5 мм рт. ст. Поэтому эффект ирбесартана в снижении АД у пациентов, у которых полный контроль над факторами риска имеет определяющее значение, может быть оценен как клинически значимый при потребности в агрессивном контроле за АД.

Ограничения по исследованию
Существующие результаты нужно рассматривать на фоне потенциально возможных ограничений.
Во-первых, исследование не было контролируемым, поэтому влияние эффектов плацебо или других гипотензивных средств неизвестно. Во-вторых, при отсутствии процедур рандомизации и возможных невыявленных влияний, например через отбор пациентов, результаты не могут быть оценены. В-третьих, сопутствующее лечение, влияющее на метаболический профиль (липидоснижающие средства и пероральные антидиабетические препараты или инсулин), не было зарегистрировано в данном исследовании, хотя у пациентов в большинстве случаев СД не установлен, и последние две группы препаратов вряд ли назначали в больших количествах. Среди преимуществ испытания было то, что имелся выбор в установочных параметрах. Подобные наблюдательные исследования, проводимые при оказании первичной медицинской помощи, которые включали типичные группы пациентов и отражали текущие подходы к лечению, полезны для дополнения результатов рандомизированных контролируемых исследований [38].

Выводы
Данное исследование демонстрирует на большом количестве пациентов с/без МС, что лечение, в основе которого лежит назначение ирбесартана в течение девяти месяцев, не только приводит к явному снижению АД, но и может благотворно влиять на важные метаболические параметры, такие как фракция ХС ЛПВП, триглицериды и глюкоза крови. Назначение ирбесартана в базовой терапии рационально для лечения пациентов с МС.

Список литературы находится в редакции.

Cardiovascular Diabetology 2007; 6: 12.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2007 Год

Содержание выпуска 6 (11), 2007

  1. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика

  2. Л.Н. Юрьева, А.А. Дукельский, А.И. Мамчур

  3. В.В. Кузнецов, Д.В. Шульженко

  4. В.А. Визир, И.Н. Волошина, И.А. Мазур и др.

  5. С.А. Лихачев, А.В. Астапенко, Э.К. Сидорович

  6. Г.П. Арутюнов, Т.К. Чернявская, Н.А. Былова и др.

  7. С.И. Бекало

  8. Н.Д. Тронько, И.П. Пастер, В.П. Комиссаренко

  9. Т.С. Мищенко, Е.В. Песоцкая

Содержание выпуска 5 (10), 2007

  1. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Максименко, А.А. Довгалюк, Ю.Л. Кузьменко

  3. А.А. Козелкин, Ю.Н. Нерянова, С.А. Козелкина и др.

  4. Н.Н. Белявский, С.А. Лихачев

  5. Т.С. Мищенко

  6. О.С. Федорченко, В.М. Зелений, Г.П. Демченко

  7. Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская, В.В. Ломако и др.

Содержание выпуска 4 (9), 2007

  1. Л.В. Кулик

  2. А.И. Фролов, Н.Д. Стражеско

  3. Ю.С. Рудык, Л.Т. Малой

  4. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика

  5. В.Ю. Мареев, А.Л. Мясникова, Л.И. Ольбинская и др.

  6. М.Н. Долженко, С.В. Поташев, А.И. Фролов и др.

  7. Н.А. Шнайдер, М.М. Петрова, О.И. Еремина

  8. Е.А. Прохорович, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина и др.

  9. В.Ю. Лишневская, М.С. Папуга, В.А. Ельникова

  10. В.И. Черний, Е.В. Черний, И.И. Зинкович и др.

  11. М.Ю. Милейковский

Содержание выпуска 2 (7), 2007

  1. С.П. Московко, Н.И. Пирогова

  2. В.І. Паньків

  3. А.И. Фролов, Н.Д. Стражеско

  4. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика

  5. М.В. Глебов, А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  6. А.В. Писарук, Н.Д. Чеботарев

  7. В.М. Зелений

Содержание выпуска 1 (6), 2007

  1. В.І. Паньків

  2. А.И. Фролов, Н.Д. Стражеско

  3. А.В. Фонякин

  4. О.В. Дмитренок

  5. О.Н. Лазаренко

  6. Ю.В. Фломин

  7. Ю.М. Сіренко, С.А. Поліщук, Г.Д. Радченко та ін.

  8. О.В. Пиптюк, С.М. Геник, В.А. Левицький

  9. В.І. Паньків