Розділи: Рекомендації |

Дислипидемии: современный взгляд на проблему

сторінки: 46-66

Обзор рекомендаций ESC/EAS 2016

Н.Т. Ватутин, А.С. Смирнова, Донецкий национальный медицинский университет им. Максима Горького, Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака. Ю.П. Гриценко, Киевский национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

На протяжении многих лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют в структуре заболеваемости и смертности населения различных стран мира. Одним из главных направлений в борьбе с ССЗ является профилактика и лечение дислипидемий, которые лежат в основе кардиоваскулярной патологии. Предлагаем вашему вниманию обзор рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по атеросклерозу (EAS), посвященных лечению дислипидемий.

Ежегодно кардиоваскулярная патология является причиной смерти около 4 млн человек в Европе, при этом большая часть смертей (55 %) приходится на женский пол. Наряду c экономическими потерями, связанными с частыми госпитализациями и высоким процентом инвалидизации таких пациентов, не последнее место занимают и социальные аспекты, в частности снижение качества жизни больных. Безусловно, для решения этой проблемы необходима разработка эффективной профилактики ССЗ, которая подразумевает скоординированный набор действий на уровне населения в целом (путем пропаганды здорового образа жизни) или индивидуума (путем влияния на факторы риска, борьбы с нездоровым образом жизни), направленный на устранение или минимизацию влияния ССЗ.

В связи с высокой актуальностью данной проблемы и обнародованными результатами крупномасштабных исследований в конце августа 2016 г. в журнале European Heart Journal были опубликованы новые рекомендации ESC и EAS, посвященные лечению дислипидемий, основные позиции которых мы отразим в данной работе. Целью экспертов комитета по созданию этого документа являлось обеспечение клиницистов кратким, четко изложенным современным руководством, которое можно успешно применять на практике.

При создании рекомендаций авторы руководствовались доказательной методологией с использованием классов рекомендаций (КР) и уровней доказательности (УД).

1. Общий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

вверх

1.1. Оценка общего сердечно-сосудистого риска

В данном руководстве под сердечно-сосудистым риском понимают вероятность развития у пациента фатального или нефатального сердечно-­сосудистого события, обусловленного развитием атеросклероза, на протяжении определенного периода времени.

На сегодняшний день существует ряд систем по оценке риска ССЗ, среди которых наиболее известными являются: Фремингемская шкала, системная оценка коронарного риска (Systematic COronary Risk Evaluation, SCORE), Шотландская модель оценки риска (Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network/SIGN to Assign Preventative Treatment, ASSIGN), проспективное Мюнс­тер­с­кое исследование (PROspective Cardiovascular Münster Study, PROCAM), Q-Risk, шкала Рейнольдса, CUORE, Pooled Cohort equations и Globorisk. Однако имеющиеся в настоящее время Европейские рекомендации по предотвращению ССЗ используют систему SCORE, поскольку она основана на репрезентативных данных, полученных именно в Европейском регионе. Такая система, как SCORE, предназначена для облегчения оценки риска у практически здоровых лиц, не имеющих документального подтверждения ССЗ. Пациенты, у которых уже были зарегистрированы клинические события (острый коронарный синдром [ОКС] или инсульт), относятся к группе очень высокого риска будущих событий; им необходимы активный контроль и модификация имеющихся факторов риска.

Упрощенную схему оценки факторов риска можно представить в следующем виде.

  • Пациенты с установленным диагнозом ССЗ; страдающие сахарным диабетом 1-го или 2-го типа; с очень высоким уровнем отдельных факторов риска; страдающие хронической болезнью почек автоматически относятся к группе очень высокого или высокого общего риска развития ССЗ. Они нуждаются в активной коррекции всех факторов риска без оценки риска по каким-либо шкалам.
  • Всем остальным больным для оценки общего риска развития ССЗ рекомендуется использование специальных систем, например SCORE, поскольку у многих людей имеется несколько факторов, сочетание которых определяет высокий риск развития патологии.

Система SCORE позволяет оценить вероятность развития первого летального события, которое обусловлено атеросклеротическим поражением артерий (инфаркт миокарда, инсульт или другое окклюзионное поражение сосудов, включая внезапную сердечную смерть), в ближайшие 10 лет. В соответствии с этой системой в Европе выделяют регионы с высоким и низким риском развития фатальных событий вследствие ССЗ, что нашло отражение в двух вариантах шкал оценки риска в этих регионах (рис. 1, 2). В эту систему включены все нозологические единицы согласно международной классификации болезней, которые можно обоснованно отнести к атеросклеротическим. В то жек время в большинстве других систем оценивается только риск развития ишемической болезни сердца.

Рис. 1. Таблица оценки риска SCORE

Рис. 2. Таблица оценки риска SCORE

Клиницистов часто интересует вопрос об уровне риска, при котором следует начинать проведение каких-либо лечебно-профилактических мероприятий. Однако установить такой порог весьма сложно, поскольку все имеющиеся факторы риска действуют непрерывно и не существует уровня, при котором автоматически показано использование лекарственных средств. Это относится ко всем непрерывно действующим факторам риска, таким как уровень холестерина в плазме крови или величина систолического артериального давления.

Особое внимание следует уделять лицам молодого возраста с высоким уровнем факторов риска, так как низкий абсолютный риск может маскировать очень высокий относительный риск развития ССЗ, который требует активного изменения образа жизни (рис. 3).

Рис. 3. Таблица относительного риска

Если речь идет о Европейских странах и странах, в которых кардиологическое общество принадлежит ESС, таблицы для регионов с низким риском развития ССЗ должны быть использованы в Австрии, Бельгии, Кипре, Чешской Республике, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Греции, Ирландии, Исландии, Израиле, Италии, Люксембурге, Мальте, Нидерландах, Норвегии, Португалии, Сан-Марино, Словении, Испании, Швеции, Швейцарии и Англии, а также в странах, в которых в последние годы заметно снизилась смертность от ССЗ. Для всех остальных регионов необходимо использовать таблицу для стран с высоким (Босния и Герцеговина, Хорватия, Эстония, Венгрия, Черногория, Марокко, Польша, Румыния, Сербия, Словакия, Тунис и Турция) и очень высоким (Албания, Алжир, Армения, Азербайджан, Беларусь, Болгария, Египет, Грузия, Казахстан, Киргизия, Латвия, Македония, Республика Молдова, Российская Федерация, Сирия, Таджикистан, Туркменистан, Украина и Узбекистан) риском ССЗ.

1.2. Уровни риска

Целью клиницистов является не только выявление и лечение пациентов из группы высокого риска. Лица со средним риском также должны получать профессиональную консультативную помощь по изменению образа жизни, в некоторых случаях может также понадобиться проведение медикаментозной терапии для нормализации уровня липидов плазмы крови.

У таких пациентов необходимо принять все возможные меры для:

  • предотвращения дальнейшего повышения общего риска развития ССЗ;
  • повышения осведомленности пациента об опасности развития ССЗ;
  • проведения оптимальной первичной профилактики.

Больным из группы низкого риска следует рекомендовать меры по модификации факторов риска и сохранению этого статуса.

С учетом всего вышеизложенного различают следующие уровни риска.

Очень высокий риск

К этой группе относятся пациенты с любым из следующих состояний:

  • диагностированное клинически или с помощью методов визуализации ССЗ (инфаркт миокарда, ОКС, реваскуляризация коронарных артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, наличие заболевания периферических сосудов);
  • сахарный диабет с повреждением органов-­мишеней (например микроальбуминурия) или в сочетании с такими значимыми факторами риска, как курение, артериальная гипертензия либо дислипидемия;
  • хроническая болезнь почек (ХБП) выраженной степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2);
  • 10-летний риск развития смерти от ССЗ по шкале SCORE ≥ 10 %.

Высокий риск

К этой группе относятся больные с любым из следующих состояний:

  • значимое повышение уровня одного из факторов риска (например наличие наследственной гиперхолестеринемии [уровень общего холестерина > 8,0 ммоль/л] или повышение цифр артериального давления ≥ 180/100 мм рт. ст.);
  • большинство больных сахарным диабетом (некоторые молодые пациенты с сахарным диабетом 1-го типа могут находиться в группе низкого или умеренного риска);
  • ХБП умеренной степени тяжести СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2);
  • 10-летний риск развития смерти от ССЗ по шкале SCORE ≥ 5 и < 10 %.

Умеренный риск

  • 10-летний риск развития смерти от ССЗ по шкале SCORE ≥ 1 и < 5 %.

Низкий риск

  • 10-летний риск развития смерти от ССЗ по шкале SCORE < 1 %.

В таблице 1 представлены различные стратегии вмешательства в зависимости от общего риска развития сердечно-сосудистой патологии и уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Таблица 1. Стратегии вмешательства в зависимости от уровней общего сердечно-сосудистого риска и ЛПНП

Уровень общегосердечно-сосудистого риска (SCORE), %

Уровень ЛПНП

< 70 мг/дл
(< 1,8 ммоль/л)

от 70 до < 100 мг/дл
(1,8 до < 2,6 ммоль/л)

от 100 до < 155 мг/дл
(2,6 до < 4,0 ммоль/л)

от 155 до < 190 мг/дл
(4,0 до < 4,9 ммоль/л)

≥ 190 мг/дл
(≥ 4,9 ммоль/л)

< 1

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Изменение образа жизни, при необходимости лекарственная терапия

КР/УД

I/С

I/С

I/С

I/С

IIa/А

От ≥ 1 до < 5

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Изменение образа жизни, при необходимости терапия

Изменение образа жизни, при необходимости терапия

Изменение образа жизни, при необходимости лекарственная терапия

КР/УД

I/С

I/С

IIa/А

IIa/А

I/А

От ≥ 5 до < 10,
высокий риск

Вмешательство в липидный обмен не требуется

Изменение образа жизни, при необходимости терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

КР/УД

IIa/А

IIa/А

IIa/А

I/А

I/А

≥ 10,
очень высокий риск

Изменение образа жизни, при необходимости терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

Изменение образа жизни и лекарственная терапия

КР/УД

IIa/А

IIa/А

I/А

I/А

I/А

 

2. Лабораторное исследование липидного и аполипопротеинового спектров

вверх

Скрининговую оценку факторов риска, включая изучение липидного спектра, целесообразно проводить среди пациентов с клиническими проявлениями ССЗ, а также среди мужчин в возрасте ≥ 40 лет и женщин ≥ 50 лет или после наступления менопаузы, особенно при наличии других факторов риска. Имеются данные, что хронические аутоиммунные воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и псориаз, связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии и дислипидемии. У больных, страдающих ХБП, также имеется повышенный риск развития ССЗ, поэтому их необходимо обследовать для выявления дислипидемии. Кроме того, нужно обращать внимание на клинические проявления наследственных дислипидемий (ксантомы, ксантелазмы или липоидная дуга роговицы), которые могут свидетельствовать о наличии серьезного нарушения липидного обмена. Проведение антиретровирусной терапии может быть ассоциировано с прогрессированием атеросклероза. Детальное обследование для выявления дислипидемии показано и лицам с заболеваниями периферических артерий, в случае выявления бляшек или увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. Рекомендуется проводить обследование потомков пациентов, страдающих выраженными нарушениями липидного обмена, и направлять их в специализированные клиники при обнаружении каких-либо признаков заболевания. Аналогично рекомендуется обследование членов семьи больных с преждевременным развитием ССЗ.

КР

УД

Рекомендации

I

С

Для оценки общего риска развития ССЗ при использовании системы SCORE рекомендуется исследовать уровень общего холестерина

I

С

При проведении скрининга, оценки риска, диагностики и лечения необходимо изучить уровень ЛПНП

I

С

Уровень триглицеридов дополняет информацию о степени риска, его определение показано для оценки риска

I

С

Холестерин не-ЛПВП является мощным независимым фактором риска, поэтому должен рассматриваться в качестве маркера риска, особенно у лиц с высоким уровнем триглицеридов

IIа

C

Аполипопротеин В целесообразно рассматривать в качестве альтернативного маркера риска, особенно у пациентов с высоким уровнем триглицеридов

IIа

C

Уровень липопротеина (а) может быть исследован в отдельных случаях при наличии высокого риска, у лиц с наследственным анамнезом раннего развития ССЗ или у больных с пограничным риском

IIb

C

Соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А1 может использоваться в качестве альтернативного метода оценки риска

IIb

C

Соотношение холестерин не-ЛПВП/холестерин ЛПВП следует применять в качестве альтернативного метода оценки риска, однако холестерин ЛПВП, используемый в HeartScore, дает лучшую оценку риска

 

Базовая оценка липидного спектра предполагает определение уровня общего холестерина, три­глицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП, подсчитанного с использованием формулы Фридвальда (за исключением случаев, когда уровень триглицеридов > 4,5 ммоль/л или > 400 мг/дл) либо прямым методом. В качестве альтернативы можно использовать уровень аполипопротеина B и соотношение аполипопротеина B/аполипопротеина A1.

КР

УД

Рекомендации

I

С

Исследование уровня ЛПНП является первичным анализом липидного профиля

I

С

Уровень ЛПВП рекомендуют определять до начала лечения

I

С

Уровень триглицеридов несет дополнительную информацию о степени риска. Определение этого показателя целесообразно проводить для постановки диагноза и выбора метода лечения

I

С

Необходимо определять уровень холестерина не-ЛПВП, особенно у лиц с высоким уровнем триглицеридов

IIа

C

Аполипопротеин В можно рассматривать в качестве альтернативы холестерина не-ЛПВП

IIа

C

Уровень липопротеина (а) может быть исследован в отдельных случаях при наличии высокого риска, у пациентов с наследственным анамнезом раннего развития ССЗ или у лиц с пограничным риском

IIb

C

Уровень общего холестерина также можно определять, однако этого показателя недостаточно для характеристики дислипидемии до начала лечения

 

2.1. Натощак или после приема пищи?

Традиционно забор образцов крови для исследования липидного профиля производится натощак. В недавних исследованиях выявлено, что в образцах крови, взятых как натощак, так и после приема пищи, получены сопоставимые результаты по уровню общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП. Уровень триглицеридов повышается в среднем на 0,3 ммоль/л (27 мг/дл) после приема пищи. Установлено, что уровни липидов, полученные из образцов крови, взятых после приема пищи, могут использоваться как при скрининге, так и при оценке общего риска. Однако следует подчеркнуть, что уровень риска может быть недооценен у лиц с сахарным диабетом. Забор образцов крови натощак рекомендуется при наблюдении за пациентами с гипертриглицеридемией.

2.2. Интраиндивидуальные различия

У одного и того же человека уровень липидов может различаться в значительной степени. Для общего холестерина диапазон колебаний составляет 5-10 %, а для триглицеридов – > 20 %, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией. В некоторой степени эти вариации объясняются использованием различных методик определения, а также факторами окружающей среды (диета, степень физической активности). Кроме того, имеют место сезонные колебания. Так, уровень общего холестерина и холестерина ЛПВП выше зимой.

КР

УД

Рекомендации

I

А

Уровень ЛПНП рекомендуется использовать в качестве первичной цели терапии

IIа

А

Концентрацию общего холестерина следует рассматривать в качестве цели терапии, если невозможно проведение других анализов

IIа

В

Уровень холестерина не-ЛПВП целесообразно рассматривать в качестве вторичной цели терапии

IIа

В

Уровень аполипопротеина В следует рассматривать в качестве вторичной цели терапии

III

А

Концентрацию холестерина ЛПВП не рекомендуют рассматривать в качестве цели терапии

III

В

Соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А1 и холестерина не-ЛПВП/ЛПВП предпочтительнее не использовать в качестве целей терапии

 

3. Цели терапии

вверх

Как известно, именно ЛПНП остаются основной мишенью терапии дислипидемий. Было доказано, что в целом повышение ЛПВП сопровождается снижением частоты ССЗ и смертности, однако этот эффект в большей степени обусловлен сопутствующими изменениями уровней ЛПНП: чем ниже уровень ЛПНП, тем ниже частота развития ССЗ. Необходимо отметить, что в настоящее время в клинических исследованиях не определены целевые значения уровня ЛПНП. Кроме того, существует значительная индивидуальная вариабельность ответа ЛПНП на диету и лечение, что предопределяет обособленный подход к снижению кардиоваскулярного риска и подбора дозы статинов. Целевые значения липидов, которые являются частью стратегии комплексного снижения кардиоваскулярного риска, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Цели лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Фактор

Терапевтическая тактика и целевые уровни

Курение

Прекращение курения/воздействия табака в любом виде

Диета

Пища с низким содержанием насыщенных жиров, увеличение в рационе овощей, фруктов, рыбы и цельнозерновых продуктов

Физическая активность

2,5-5 ч умеренной физической активности в неделю или 30-60 мин ежедневно

Масса тела

ИМТ 20-25 кг/м2, объем талии < 64 см (для мужчин), < 80 см (для женщин)

Артериальное давление

< 140/90 мм рт. ст.

ЛПНП(первичная цель)

Очень высокий риск: целевой уровень ЛПНП < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) или снижение исходного уровня ЛПНП на ≥ 50 % (если исходный уровень 1,8-3,5 ммоль/л [70-135 мг/дл])

Высокий риск: целевой уровень ЛПНП < 2,6 ммоль/л (< 100 мг/дл) или снижение исходного уровня ЛПНП на ≥ 50 % (если исходный уровень 2,6-5,2 ммоль/л [100-200 мг/дл])

Умеренный или низкий риск: целевой уровень ЛПНП < 3,0 ммоль/л (< 115 мг/дл)

Холестерин не-ЛПВП (вторичная цель)

< 2,6; 3,4 и 3,8 ммоль/л (100, 130 и 145 мг/дл) для очень высокого, высокого и умеренно низкого риска соответственно

ЛПВП

Нет целевых значений, однако > 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и > 1,2 ммоль/л (48 мг/дл) у женщин отражают низкий риск

Триглицериды

Нет целевых значений, однако < 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) отражают низкий риск

Сахарный диабет

HbA1c: < 7 %

ИМТ – индекс массы тела

 

КР

УД

Рекомендации

I

В

У пациентов группы очень высокого риска целевой уровень ЛПНП должен составлять < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) или снижение исходного уровня ЛПНП необходимо проводить на ≥ 50 % (если исходный уровень между 1,8 и 3,5 ммоль/л [70-135 мг/дл])

I

В

У пациентов группы высокого риска целевой уровень ЛПНП должен равняться < 2,6 ммоль/л (< 100 мг/дл) или снижение исходного уровня ЛПНП рекомендуют проводить на ≥ 50 % (если исходный уровень между 2,6 и 5,2 ммоль/л [100-200 мг/дл])

IIа

С

У пациентов группы низкого или умеренного риска целевой уровень ЛПНП должен составлять < 3,0 ммоль/л (< 115 мг/дл)

 

В случае использования вторичных целей необходимо следовать следующим рекомендациям:

  • целевой уровень холестерина не-ЛПВП должен составлять < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) и < 3,4 ммоль/л (130 мг/дл) у пациентов очень высокого и высокого общего кардиоваскулярного риска (КР IIa, УД В);
  • целевой уровень аполипопротеина В должен составлять < 80 мг/дл и < 100 мг/дл у больных очень высокого и высокого общего кардиоваскулярного риска (КР IIa, УД В).

4. Влияние модификации образа жизни на липидный профиль

вверх

Роль питания в профилактике ССЗ сложно переоценить. Существуют достоверные доказательства того, что характер питания влияет на атерогенез прямо или посредством воздействия на традиционные факторы риска (липиды, артериальное давление, уровень глюкозы). Влияние изменения образа жизни и питания на уровень липопротеинов отражено в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Влияние изменения образа жизни на уровень липидов

Фактор образа жизни

Выраженность эффекта

УД

Изменение образа жизни и снижение уровня общего холестерина и ЛПНП

Уменьшение количества трансжиров, поступающих с пищей

+++

А

Уменьшение количества насыщенных жиров, поступающих с пищей

+++

А

Увеличение в рационе количества продуктов, богатых пищевыми волокнами

++

А

Прием пищи, обогащенной фитостеролами

++

А

Прием в пищу красного дрожжевого риса

++

А

Уменьшение излишней массы тела

++

А

Уменьшение количества холестерина, поступающего с пищей

+

В

Повышение уровня регулярной физической активности

+

В

Использование продуктов, содержащих соевый белок

+/ –

В

Изменение образа жизни и снижение уровня триглицеридов

Уменьшение излишней массы тела

+++

А

Уменьшение количества употребляемого алкоголя

+++

А

Повышение уровня регулярной физической активности

++

А

Уменьшение общего количества углеводов, поступающих с пищей

++

А

Использование добавок, содержащих омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

++

А

Снижение потребления моно- и дисахаридов

++

В

Замена насыщенных жиров моно- и полиненасыщенными жирами

+

В

Изменение образа жизни и повышение уровня ЛПВП

Уменьшение количества трансжиров, поступающих с пищей

+++

А

Повышение уровня регулярной физической активности

+++

А

Уменьшение излишней массы тела

++

А

Уменьшение количества углеводов, поступающих с пищей, и замена их ненасыщенными жирами

++

А

Умеренное потребление алкоголя

++

В

Прекращение курения

+

В

Выбор продуктов из числа углеводов, содержащих большое количество пищевых волокон и обладающих низким гликемическим индексом

+/–

С

Снижение потребления моно- и дисахаридов

+/–

С

 

Продукты

Отдать предпочтение

Употреблять умеренно

Употреблять редко,в ограниченном количестве

Злаки

Цельнозерновым продуктам

Очищенный хлеб, рис и макаронные изделия, печенье, кукурузные хлопья

Мучные кондитерские изделия, кексы, пироги, круассаны

Овощи

Сырым и приготовленным овощам

Картофель

Овощи, приготовленные в масле или сливках

Бобовые

Всем продуктам, включая сою

   

Фрукты

Свежим или замороженным фруктам

Засушенные фрукты, желе, джем, консервированные фрукты, щербеты, фруктовый сок

 

Сладости

Некалорийным напиткам

Сахароза, мед, шоколад, конфеты

Торты, мороженое, фруктоза, безалкогольные напитки

Мясо и рыба

Постной и жирной рыбе, птице без кожи

Постную вырезку говядины, баранины, свинины или телятины, морепродукты, моллюски

Колбасу, салями, бекон, свиные ребра, хот-доги, субпродукты

Молочные продукты и яйца

Обезжиренным молоку и йогуртам

Нежирное молоко, нежирный сыр и другие молочные продукты, яйца

Обычный сыр, сливки, цельное молоко и йогурт

Кулинарные жиры и соусы

Уксусу, горчице, соусам, не содержащим жира

Оливковое масло, нетропические растительные масла, мягкие маргарины, заправки к салатам, майонез, кетчуп

Трансжиры и твердые маргарины, пальмовое и кокосовое масло, сливочное масло, свиное сало, бекон

Орехи/семечки

 

Все, несоленые (исключая кокос)

Кокос

Способ приготовления

Гриль, варка, на пару

Быстрое обжаривание, запекание

Жарка

 

5. Лекарственные препараты, используемые для лечения гиперхолестеринемии

вверх

5.1. Статины

Как известно, статины снижают синтез холестерина в печени путем конкурентного ингибирования активности гидроксиметилглутарил-КоА-­редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Снижение внутриклеточной концентрации холестерина индуцирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к повышению захвата ЛПНП из крови и снижению их концентрации. Выраженность влияния статинов на уровень ЛПНП носит дозозависимый характер и широко варьируется среди различных представителей этой группы препаратов. Кроме того, наблюдаются интраиндивидуальные различия в снижении уровня ЛПНП на фоне приема одинаковой дозы лекарственного средства. Плохой ответ на терапию статинами зачастую объясняют низкой приверженностью к лечению, нарушением метаболизма холестерина, обусловленного генетическими аномалиями.

Статины различаются по свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, в то время как другие статины представляют активную лекарственную форму. Всасывание препаратов этой группы варьируется от 20 до 98 %. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Эти ферменты экспрессируются в печени и стенке кишечника.

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что использование статинов в качестве средств первичной и вторичной профилактики приводит к значительному снижению заболеваемости и смертности от ССЗ. В ряде работ статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклероза коронарных артерий. Имеющиеся данные указывают на то, что результаты лечения во многом не зависят от типа используемых статинов, однако зависят от их способности снижать уровень ЛПНП. Таким образом, на выбор используемого препарата влияет то, насколько необходимо снизить уровень ЛПНП для достижения целевого значения.

При назначении статинов рекомендуют придерживаться следующей схемы:

  • оценить общий риск развития ССЗ у данного пациента;
  • обсудить с больным особенности профилактики ССЗ;
  • определить целевой уровень ЛПНП в соответствии с категорией риска;
  • подсчитать в процентах степень снижения уровня ЛПНП, необходимого для достижения целевого значения;
  • выбрать из группы тот препарат и его дозу, который сможет обеспечить необходимое снижение ЛПНП;
  • поскольку ответ на терапию статинами может сильно различаться, следует постепенно повышать дозу лекарства;
  • если монотерапия статинами в максимальной дозе не позволяет достичь цели, целесообразно рассмотреть вопрос о возможности назначения комбинированной терапии;
  • для пациентов с очень высоким и высоким риском снижение исходного уровня ЛПНП необходимо проводить на ≥ 50 %.

Помимо снижения уровня ЛПНП, обнаружены и другие, потенциально значимые эффекты статинов, которые называются плейотропными. Среди них важное место занимают противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Однако наблюдается и ряд побочных реакций, обусловленных приемом этих препаратов, несмотря на то что в целом они переносятся хорошо. Наиболее серьезным нежелательным явлением, связанным с использованием статинов, является рабдомиолиз, проявляющийся выраженной мышечной болью, разрушением и гибелью клеток скелетной мускулатуры, миоглобинурией, потенциально приводящей к развитию почечной недостаточности и смерти. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) при рабдомиолизе повышается в 10-40 раз от верхней границы нормы. Более частой по сравнению с рабдомиолизом мышечной формой нежелательного явления считается миалгия без повышения уровня КФК. В клинической практике миалгия развивается приблизительно у 5 % пациентов.

Кроме того, в ряде крупных клинических исследований у 0,5-2,0 % больных, принимающих статины, было отмечено повышение уровня аланин­аминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которое носило дозозависимый характер. Общим определением значительного повышения уровня печеночных ферментов является превышение верхней границы нормы в 3 раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях. Результаты исследований показали, что незначительное повышение уровня АЛТ и АСТ не ассоциировалось с истинной гепатотоксичностью. Прогрессирование повреждений с развитием печеночной недостаточности наблюдается крайне редко. Поэтому рутинный мониторинг уровня АЛТ и АСТ на протяжении терапии статинами больше не рекомендуется.

Получены сведения о том, что на фоне терапии статинами может повышаться риск развития сахарного диабета 2-го типа. Осложнению в большей степени подвержены лица пожилого возраста, а также пациенты с наличием других факторов риска этого заболевания (избыточная масса тела, наличие инсулинорезистентности).

Влияние статинов на функцию почек до сих пор обсуждается. В ряде исследований на фоне приема этих препаратов регистрировалась протеинурия, обусловленная, вероятнее всего, снижением канальцевой реабсорбции, а не клубочковой дисфункцией.

На сегодняшний день описано много вариантов лекарственного взаимодействия статинов, которое может повышать риск развития нежелательных явлений. Ингибиторы и индукторы ферментного пути, обеспечивающего метаболизм статинов, представлены в таблице 5.

Антиинфекционные препараты

Антагонисты кальция

Другие

Итраконазол

Верапамил

Циклоспорин

Кетоконазол

Дилтиазем

Даназол

Позаконазол

Амлодипин

Амиодарон

Эритромицин

 

Ранолазин

Кларитромицин

 

Грейпфрутовый сок

Телитромицин

 

Нефазодон

Ингибиторы протеазы ВИЧ

 

Гемфиброзил

 

Как было указано ранее, все известные в настоящее время статины, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина, метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450. Эти изоферменты преимущественно экспрессируются в печени и кишечнике. Правастатин не метаболизируется с участием ферментов цитохрома, но подвергается сульфатации и конъюгации. Основную роль в процессах метаболизма играет изофермент CYP3A, однако такие изоферменты, как CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, также участвуют в метаболизме статинов. Поэтому другие фармакологические субстраты этих изоферментов могут оказывать влияние на метаболизм препаратов. И наоборот, прием статинов может влиять на катаболизм других лекарственных средств, метаболизируемых с участием тех же ферментных систем. Отмечено, что комбинирование статинов с фибратами может повышать риск развития миопатии. Этот риск наиболее высок при использовании гемфиброзила, поэтому следует избегать совместного назначения этих препаратов. Повышение риска развития миопатии при совместном использовании статинов с другими фибратами (фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат) является незначительным. Обсуждался вопрос о повышении риска развития миопатии на фоне приема никотиновой кислоты, однако в последних обзорах литературы этот факт не подтвердился.

5.2. Секвестранты желчных кислот

Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, затем поступают в просвет кишечника, однако большее их количество возвращается в печень из терминального отдела подвздошной кишки с помощью механизмов активного всасывания. К наиболее давним секвестрантам желчных кислот относятся холестирамин и колестипол, которые представляют собой ионообменные смолы, связывающие желчные кислоты в кишечнике. Не так давно на фармацевтическом рынке появился синтетический препарат колесевелам. Секвестранты желчных кислот не всасываются в системный кровоток и не являются субстратом для пищеварительных ферментов. Поэтому их положительные клинические эффекты являются непрямыми. Присоединяясь к желчным кислотам, препараты препятствуют их всасыванию в системный кровоток, тем самым удаляя большое количество таковых из цикла энтерогепатической рециркуляции. Печень, в которой истощаются запасы желчных кислот, начинает их активно синтезировать из холестерина. Уменьшение количества желчных кислот, вернувшихся в печень из кишечника по механизму обратной регуляции, активирует ключевые ферменты, участвующие в синтезе кислот из холестерина, в частности фермента CYP7A1. Усиление катаболизма холестерина и его превращения в желчные кислоты ведет к компенсаторному повышению активности рецепторов ЛПНП, связыванию ЛПНП из системного кровотока и к снижению их уровня в крови. Препараты этой группы также вызывают снижение концентрации глюкозы в крови у пациентов, страдающих гипергликемией, хотя механизм такого снижения до конца не ясен.

На фоне приема лекарственных средств данной группы, даже в невысоких дозах, зачастую развиваются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (чаще всего метеоризм, задержка стула, диспепсия и тошнота), что ограничивает их практическое использование. Эти нежелательные эффекты можно минимизировать, если начинать лечение с использования препарата в низкой дозе и запивать его большим количеством воды. Дозу лекарства следует повышать постепенно. Также имеются данные о снижении всасывания жирорастворимых витаминов. Более того, у некоторых пациентов на фоне приема препаратов этой группы наблюдается повышение уровня триглицеридов.

Секвестранты желчных кислот могут нарушать всасывание других лекарственных препаратов, поэтому их следует принимать за 4 ч до или через 1 ч после приема какого-либо лекарственного средства. Колесевелам представляет собой новую лекарственную форму секвестрантов желчных кислот, которая переносится лучше, чем холестир­амин. Он в меньшей степени взаимодействует с другими препаратами и может использоваться в комбинации со статинами.

5.3. Ингибиторы всасывания холестерина

Эзетимиб является первым лекарственным средством, предназначенным для снижения уровня липидов, которое ингибирует всасывание в кишечнике холестерина, поступающего с пищей и из желчи, невлияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание холестерина науровне ворсинчатой каймы кишечника, эзетимиб уменьшает количество холестерина, поступающего в печень. В ответ на этот процесс печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛПНП, что приводит к увеличению клиренса ЛПНП из крови.

Эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется, превращаясь в фармакологически активный эзетимиб глюкуронид. Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг/сут, препарат можно принимать утром или вечером независимо от приема пищи. Больным с умеренными нарушениями печеночной функции и умеренными или выраженными нарушениями функции почек не требуется изменять дозу препарата. Эзетимиб можно назначать в комбинации с любым статином в любой дозе. На сегодняшний день не сообщалось о развитии серьезных нежелательных явлений. Наиболее частые нежелательные явления – умеренное повышение уровня печеночных ферментов и боль в мышцах.

5.4. Ингибиторы PCSK9

Совсем недавно был открыт новый класс препаратов для снижения уровня холестерина под названием ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9), которые нацелены на белок, играющий важную регуляторную роль в гомеостазе холестерина. Повышение уровня PCSK9 в плазме крови приводит к снижению уровня рецепторов ЛПНП, что в свою очередь вызывает снижение их метаболизма и приводит к гиперхолестеринемии. Соответственно, ингибиторы PCSK9 способствуют снижению концентрации ЛПНП. Терапевтические стратегии были разработаны главным образом с использованием моноклональных антител, которые снижают уровень ЛПНП на 60 % независимо от наличия другой гиполипидемической терапии.

Ингибиторы PCSK9 вводят подкожно, как правило, еженедельно в дозе до 150 мг. На сегодняшний день не описано возможных взаимодействий с другими пероральными препаратами. Среди наиболее частых побочных эффектов сообщалось о зуде в месте инъекции и гриппоподобных симптомах.

5.5. Никотиновая кислота

Никотиновая кислота влияет на липидный профиль в широком диапазоне, дозозависимо повышая уровень ЛПВП на 25 %, снижая уровень ЛПНП на 15-18 % и триглицеридов – на 20-40 % при использовании ее в дозе 2 г/сут. Никотиновая кислота является уникальным препаратом, который снижает уровень липопротеина (а) на 30 %. Однако, согласно результатам, в двух крупных исследованиях не выявили положительного эффекта никотиновой кислоты, а констатировали лишь повышенную частоту серьезных побочных эффектов на фоне ее применения.

5.6. Лекарственные комбинации

Зачастую целевых значений уровня ЛПНП удается достичь при проведении монотерапии, однако пациентам высокого риска или с очень высоким уровнем ЛПНП, а также лицам, которые плохо переносят статины, может понадобиться назначение дополнительных лекарственных препаратов. В таких случаях необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения комбинированной медикаментозной терапии.

При смешанных дислипидемиях обоснована комбинация статинов и фибратов, однако с целью снижения риска развития миопатии следует избегать сочетания статинов с гемфиброзилом. Если при использовании статинов или фибратов не удается контролировать уровень триглицеридов, возможно дополнительное назначение омега-3-полиненасыщенных жирных кислот. Такая комбинация препаратов безопасна и хорошо переносится пациентами.

КР

УД

Рекомендации

I

А

Предпочтительно назначать статины до максимально рекомендуемой или переносимой дозы для достижения целевых значений показателей липидного обмена

IIа

С

В случае непереносимости статинов следует применять эзетимиб или секвестранты желчных кислот, либо их комбинацию

IIа

В

Если целевые значения показателей липидного обмена не достигнуты, необходимо рассмотреть вопрос о назначении комбинации статинов и ингибиторов всасывания холестерина

IIb

С

Если целевые значения показателей липидного обмена не достигнуты, нужно рассмотреть вопрос о назначении комбинации статинов и секвестрантов желчных кислот

IIb

С

Пациентам очень высокого риска, с высоким уровнем ЛПНП на фоне максимальной дозы статина в комбинации с эзетимибом или больным, которые плохо переносят статины, может быть назначен ингибитор PCSK9

 

6. Лекарственные препараты, используемые для лечения гипертриглицеридемии

вверх

6.1. Триглицериды и риск развития кардиоваскулярной патологии

На сегодняшний день вопрос о роли триглицеридов в повышении риска развития ССЗ остается дискутабельным. Согласно недавно полученным результатам, богатые триглицеридами липопротеины все же выступают фактором кардиоваскулярного риска. В крупном проспективном исследовании было показано, что уровень триглицеридов, определяемый после приема пищи, является более точным индикатором риска развития ССЗ, чем концентрация этих веществ натощак. Роль гипертриглицеридемии в качестве фактора риска развития ССЗ подтверждается и тем фактом, что примерно у трети взрослого населения уровень триглицеридов составляет > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл).

Возможные причины гипертриглицеридемии:

  • генетическая предрасположенность;
  • ожирение;
  • сахарный диабет 2-го типа;
  • употребление алкоголя;
  • избыточное потребление простых углеводов;
  • заболевания почек;
  • гипотиреоз;
  • беременность (физиологическая концентрация триглицеридов удваивается в течение III триместра);
  • парапротеинемия и аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка;
  • прием лекарственных препаратов:
    • кортикостероиды;
    • эстрогены (пероральные);
    • тамоксифен;
    • гипотензивные средства: β-адреноблокаторы, тиазидные диуретики;
    • изотретиноин;
    • секвестранты желчных кислот;
    • циклоспорин;
    • антиретровирусные препараты (ингибиторы протеаз);
    • психотропные средства: фенотиазины, антипсихотики второго поколения.

6.2. Определение гипертриглицеридемии

В разных рекомендациях отмечается незначительная вариабельность уровня триглицеридов, который принято считать повышенным. Согласно руководству EAS, при уровне триглицеридов > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и < 10 ммоль/л (880 мг/дл) регистрируют незначительную/умеренную гипертриглицеридемию, соответственно, при уровне > 10 ммоль/л – выраженную, которая ассоциируется с повышенным риском развития панкреатита. Следует отметить, что на уровень триглицеридов влияют такие факторы, как пол, возраст, этническая и расовая принадлежность, а также образ жизни.

6.3. Стратегии контроля уровня триглицеридов

Рекомендуется поддерживать уровень триглицеридов натощак ≤ 1,7 ммоль/л (150 мг/дл). Первым шагом в контроле уровня этих соединений является выяснение возможных причин гипертриглицеридемии и оценка общего риска развития ССЗ.

КР

УД

Рекомендации

IIа

В

Лекарственная терапия должна быть назначена пациентам с высоким риском, имеющим уровень триглицеридов > 2,3 ммоль/л (200 мг/дл)

IIb

В

Статины необходимо рассматривать в качестве препаратов первого выбора с целью снижения риска развития ССЗ у больных высокого риска с гипертриглицеридемией

IIb

С

Пациентам высокого риска с сохраняющимся уровнем триглицеридов > 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), несмотря на прием статина, может быть рекомендована комбинация фенофибрата со статином

 

Несмотря на повышение риска ССЗ в случае повышения уровня триглицеридов натощак > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл), использование лекарственных препаратов для снижения концентрации данных веществ показано лишь больным высокого риска с уровнем триглицеридов > 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), которые не могут добиться его снижения путем изменения образа жизни. При этом арсенал имеющихся фармакологических средств включает статины, фибраты, ингибиторы PCSK9 и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты.

6.4. Статины

Поскольку статины оказывают существенное влияние на смертность и большинство параметров, связанных с общим риском развития ССЗ, препараты этой группы являются средством первой линии в снижении как общего кардиоваскулярного риска, так и уровня триглицеридов. Сильнодействующие статины (аторвастатин, розувастатин и питавастатин) вызывают выраженное снижение уровня триглицеридов, особенно при использовании их в высоких дозах.

6.5. Фибраты

Фибраты являются агонистами ядерных α-рецепторов, активация которых приводит к пролиферации пероксисом (PPAR-α). Эта группа препаратов действует через факторы транскрипции, регулирующие этапы метаболизма липидов и липопротеинов. Взаимодействуя с PPAR-α, фибраты регулируют экспрессию генов, что приводит к снижению уровня триглицеридов и к умеренному повышению концентрации ЛПВП. Однако следует отметить, что общее влияние фибратов на снижение риска развития ССЗ менее выраженное, чем у статинов.

В целом фибраты переносятся довольно хорошо. Среди побочных эффектов отмечают расстройства со стороны органов желудочно-кишечного тракта, кожную сыпь, миопатию, повышение уровня печеночных ферментов, холелитиаз, панкреатит, эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и рабдомиолиз.

6.6. Никотиновая кислота

Никотиновая кислота снижает поступление жирных кислот в печень и секрецию печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) за счет активации гормон-чувствительной липазы, содержащейся в жировой ткани. Таким образом, никотиновая кислота эффективно снижает не только уровень триглицеридов, но и ЛПНП, оказывая свое действие на все липопротеины, содержащие аполипопротеин В. Кроме того, препарат способствует повышению аполипопротеин А1-содержащих липопротеинов, что проявляется незначительным повышением уровня ЛПВП.

6.7. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

Доказано, что омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозапентаеновая и докозагексаеновая) в дозе 2-4 г/сут влияют на уровень липидов и липопротеинов, особенно ЛПОНП. В настоящее время механизм их действия изучен недостаточно, однако предполагается, что препараты этой группы взаимодействуют с PPAR-α и уменьшают секрецию аполипопротеина В.

Считается, что использование омега-3-полиненасыщенных жирных кислот является без­опасным и лишено клинически значимого взаимодействия. В то же время имеются данные, что антитромботическое действие препарата может увеличивать склонность к кровотечениям, особенно в сочетании с аспирином/клопидогрелом. Также результаты недавно проведенного исследования продемонстрировали, что прием омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в высоких дозах ассоциирован с повышенным риском развития рака предстательной железы.

7. Лекарственные препараты, влияющие на уровень липопротеинов высокой плотности

вверх

Низкий уровень ЛПВП выступает независимым предиктором преждевременного развития атеросклероза. Также следует отметить, что снижение риска развития ССЗ, связанного с уровнем ЛПВП, особенно выражено при их концентрации в диапазоне значений от 0,65 до 1,17 ммоль/л (25-45 мг/дл). Метаанализ исследований показал, что при повышении уровня ЛПВП на ≥ 7,5 % и снижении ЛПНП до целевых значений 2,0 ммоль/л (< 80 мг/дл) может регрессировать атеросклеротическая бляшка.

Низкая концентрация ЛПВП часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у лиц со смешанными или комбинированными дислипидемиями, при почечной и печеночной недостаточности и при аутоиммунных заболеваниях. Внутрисосудистый метаболизм богатых триглицеридами липопротеинов тесно связан с метаболизмом ЛПВП. Поэтому повышение уровня последних на фоне лекарственной терапии может сопровождаться снижением концентрации ЛПНП и ЛПОНП.

Существует лишь несколько путей воздействия на уровень ЛПВП. Концентрацию ЛПВП можно повысить до 10 % при изменении образа жизни (уменьшение массы тела, активный образ жизни, отказ от курения, ограничение потребления алкоголя). В случае невозможности повышения уровня ЛПВП с помощью немедикаментозных мероприятий может потребоваться проведение лекарственной терапии. Однако на сегодняшний день нет достоверных доказательств того, что повышение концентрации ЛПВП способствует снижению риска развития ССЗ.

7.1. Статины

Показано, что статины вызывают умеренное повышение уровня ЛПВП. При этом степень повышения ЛПВП зависит от дозы статина и в целом не превышает 5-10 %.

7.2. Фибраты

Фибраты различаются по своей способности модулировать атерогенный липидный профиль путем снижения уровня триглицеридов (до 50 %) и повышения ЛПВП (на 10-15 %). При этом у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа способность фибратов влиять на уровень ЛПВП значительно ниже.

7.3. Никотиновая кислота

Никотиновая кислота повышает уровень ЛПВП путем частичного снижения их катаболизма и повышения синтеза в печени аполипопротеина А1.

7.4. Ингибиторы белка-транспортера эфиров холестерина

Сейчас наиболее эффективным способом повышения уровня ЛПВП (на ≥ 100 %) является прямое ингибирование белка, переносящего эфиры холестерина, с использованием молекулярных ингибиторов. Из трех оригинальных препаратов (торсетрапиб, дальсетрапиб, анасетрапиб) запрещено назначение торсетрапиба в связи с увеличением смертности больных. Ретроспективный анализ показал, что торсетрапиб активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что, вероятно, и послужило увеличением числа летальных исходов. Результаты исследования Dal-OUTCOMES показали безопасность использования дальсетрапиба у пациентов с острым коронарным синдромом. На сегодняшний день продолжается III фаза исследования REVEAL, в котором изучается эффективность и безопасность анасетрапиба.

7.5. Дальнейшие перспективы

В настоящее время ведутся исследования в области поиска эффективных лекарственных средств, способных повышать уровень ЛПВП и аполипопротеина А1. Среди них особый интерес представляют пептиды – миметики аполипопротеина А1, которые не только способствуют высвобождению холестерина из клеток, но также обладают противоспалительным и иммуномодулирующим свойствами. Однако ввиду отсутствия достоверных данных, указывающих на то, что низкий уровень ЛПВП является фактором риска ССЗ, все перечисленные методы лечения ставятся под сомнение.

КР

УД

Рекомендации

IIb

В

Статины и фибраты повышают уровень ЛПВП в равной степени

IIb

В

Способность фибратов повышать уровень ЛПВП может быть снижена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

 

8. Лечение дислипидемий в различных клинических ситуациях

вверх

8.1. Наследственная дислипидемия

Как известно, характер наследования дислипидемии обусловлен полиморфизмом нескольких генов, кодирующих синтез липопротеинов (полигенный тип наследования).

Комбинированная наследственная гиперлипидемия является достаточно распространенной генетической дислипидемией (1:100) и важной причиной преждевременного развития ишемической болезни сердца. Для комбинированной наследственной гиперлипидемии характерно повышение уровня ЛПНП и/или триглицеридов. Фенотипически заболевание напоминает проявления сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. В клинической практике диагноз поставить весьма сложно. Лишь сочетание повышения уровня аполипопротеина B > 120 мг/дл и триглицеридов > 1,5 ммоль/л (133 мг/дл) с наследственным анамнезом раннего развития ССЗ может указывать на наличие этой патологии у больного. На сегодняшний день проводятся исследования, целью которых является определение генетических маркеров заболевания.

Семейная гиперхолестеринемия представляет собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению уровня холестерина. Семейная гиперхолестеринемия является одной из наиболее распространенных генетических аномалий, гетерозиготной формой которой страдает 1 из 200-500 человек. Гомозиготная форма заболевания встречается довольно редко. В настоящее время известные причины семейной гиперхолестеринемии включают мутацию генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (95 %), аполипопротеина В (4-5 %) или PCSK9 (1 %). Диагноз в большинстве случаев выставляется на основании данных клинической картины. На сегодняшний день разработаны различные диагностические критерии, однако широкую распространенность приобрели голландские критерии The Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (табл. 6).

Таблица 6. Диагностические критерии семейной гиперхолестеринемии согласно The Dutch Lipid Clinic Network (DLCN)

Критерии

Баллы

Семейный анамнез

Родственник 1-й степени родства с ранним (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) развитием ССЗ

или

родственник 1-й степени родства с ЛПНП > 95-й перцентили

1

Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы

или

дети до 18 лет с ЛПНП > 95-й перцентили

2

История заболевания

Раннее (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) развитие ССЗ

2

Раннее (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) развитие атеросклеротического поражения церебральных/периферических сосудов

1

Физикальное обследование

Ксантомы сухожилий

6

Липоидная дуга роговицы в возрасте до 45 лет

4

Уровень ЛПНП

ЛПНП ≥ 8,5 ммоль/л (325 мг/дл)

8

ЛПНП 6,5-8,4 ммоль/л (251-325 мг/дл)

5

ЛПНП 5,0-6,4 ммоль/л (191-250 мг/дл)

3

ЛПНП 4,0-4,9 ммоль/л (155-190 мг/дл)

1

Анализ ДНК

Имеется функциональная мутация гена ЛПНП-Р, аполипопротеина В или PCSK9

8

Диагноз семейной гиперхолестеринемии

Определенный

> 8

Вероятный

6-8

Возможный

3-5

Примечание: ЛПНП-Р – рецептор к липопротеинам низкой плотности.

 

Пациентам с подозрением на семейную гиперхолестеринемию рекомендуется проводить генетический и каскадный скрининг. Следует отметить, что отрицательный результат генетического теста не исключает заболевание, так как примерно у 20 % больных мутации не обнаруживаются, несмотря на наличие клинической картины. Каскадный скрининг включает определение содержания липидов (холестерин общий и ЛПНП) у родственников 1-й степени родства лиц с диагностированной семейной гиперхолестеринемией.

Лечение заболевания с использованием гиполипидемической терапии необходимо начинать как можно скорее после подтверждения диагноза. С целью улучшения оценки риска рекомендуется использовать различные визуализирующие методики для выявления бессимптомного атеросклероза. Лекарственная терапия должна проводиться довольно интенсивно с использованием статинов или их комбинации с эзетимибом для достижения целевого уровня ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), или < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) при наличии ССЗ. Кроме того, совсем недавно для лечения семейной гиперхолестеринемии были зарегистрированы ингибиторы PCSK9. Результаты ряда работ показали, что эти препараты снижают уровень ЛПНП до 60 %. Однако данные рандомизированных клинических исследований о конечных точках в настоящий момент отсутствуют, что ограничивает использование ингибиторов PCSK9.

КР

УД

Рекомендации

I

С

Семейную гиперхолестеринемию следует заподозрить в случае развития ССЗ у мужчин < 55 лет и женщин < 60 лет при наличии в семье случаев раннего развития ССЗ, ксантом сухожилий и повышения уровня ЛПНП (> 5 ммоль/л [190 мг/дл] у взрослых и > 4 ммоль/л [150 мг/дл] у детей)

I

С

Рекомендуется подтверждение диагноза на основании клинических критериев или (если возможно) результатов анализа ДНК

I

С

При выявлении случая семейной гиперхолестеринемии целесообразно проводить каскадный скрининг для обследования других членов семьи

I

С

Для лечения семейной гиперхолестеринемии предпочтительнее использовать статины в высоких дозах, зачастую в комбинации с эзетимибом

IIa

C

Терапия должна быть проведена для достижения целевого уровня ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) или при наличии ССЗ – < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). В случае невозможности достижения целевых значений ЛПНП, максимального снижения их уровня следует добиваться, используя комбинированную терапию

IIa

C

Лечение ингибиторами PCSK9 необходимо рассмотреть у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, которые имеют ССЗ или очень высокий риск его развития

I

С

При подозрении на гомозиготную форму семейной гиперхолестеринемии детям рекомендуют проводить тестирование с 5 лет

IIa

C

Детей с семейной гиперхолестеринемией необходимо обучить правильному питанию, а также назначить терапию статинами с 8-10-летнего возраста. Целевым уровнем ЛПНП в возрасте старше 10 лет является < 3,5 ммоль/л (135 мг/дл)

 

Семейная дисбеталипопротеинемия – достаточно редкое заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу с различной степенью проявления. В большинстве случаев пациенты являются гомозиготами по изоформе Е2 апопротеина Е. Как известно, апопротеин Е играет важную роль в процессах печеночного клиренса остатков хиломикронов. При этом апопротеин Е2 обладает меньшим сродством к рецепторам печени, чем изоформы Е3 и Е4. В то же время без наличия дополнительных факторов развития дислипидемии гомозиготность по Е2 не вызывает развития семейной дисбеталипопротеинемии. Это заболевание часто развивается на фоне дислипидемии, связанной с гипертриглицеридемией, сахарным диабетом, ожирением или гипотиреозом. Семейная дисбеталипопротеинемия проявляется повышением уровня как общего холестерина, так и триглицеридов. В тяжелых случаях у пациентов образуются туберозно-эруптивные ксантомы на локтях, коленях, а также ладонные ксантомы в складках кожи на руках и запястьях. Риск развития ССЗ у таких больных очень высокий. Выявление гомозиготности по апопротеину Е2 у пациентов с дислипидемией позволяет достоверно поставить диагноз. У лиц пожилого возраста, которые не являются гомозиготными по апопротеину Е2, однако имеют ксантомы, следует исключать парапротеинемию. Лечение семейной дисбеталипопротеинемии проводится в специализированных клиниках. В большинстве случаев хорошего эффекта можно добиться при использовании фибратов и статинов или их комбинации.

Другие генетические нарушения метаболизма липопротеинов представлены в таблице 7.

Таблица 7. Генетические нарушения метаболизма липопротеинов

Заболевание

Распространенность

Гены

Влияние на уровень липопротеинов

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия

1 на 200-250

ЛПНП-Р

Аполипопротеин ВPCSK9

↑ ЛПНП

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

1 на 160 000-320 000

ЛПНП-Р

Аполипопротеин ВPCSK9

↑↑ ЛПНП

Наследственная комбинированная гиперлипидемия

1 на 100/200

USF1 + модифицирующие гены

↑ ЛПНП

↑ ЛПОНП

↑ аполипопротеина В

Семейная дисбеталипопротеинемия

1 на 5000

Апопротеин Е

↑ ЛППП и остатков хиломикронов

Наследственный дефицит липопротеинлипазы

1 на 106

LPL

Аполипопротеин С2

↑ хиломикронов и ЛПОНП

Танжерская болезнь (анальфалипопротеинемия)

1 на 106

АВСА1

↓↓ ЛПВП

Наследственный дефицит

лецитинхолестеринацилтрансферазы

1 на 106

LCAT

↓ ЛПВП

Примечание: USF1 – фактор транскрипции 1; LPL – липопротеинлипаза; АВСА1 – АТФ-связывающий кассетный транспортер подсемейства A; LCAT – лецитинхолестеринацилтрансфераза.

 

8.2. Дети

Соблюдение диеты и терапия метаболических нарушений является основой лечения дислипидемий в детском возрасте. Использование лекарственных препаратов, снижающих уровень липидов в крови, возможно только в случае семейной гиперхолестеринемии. При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии от назначения статинов обычно воздерживаются до достижения возраста 10-18 лет. Точный возраст начала проведения лекарственной терапии должен определять лечащий врач, взвешивая все имеющиеся данные.

8.3. Женщины

Недавно проведенный метаанализ показал идентичный эффект терапии, направленной на снижение уровня липидов с использованием статинов, как среди мужчин, так и среди женщин. Результаты исследований позволили сделать вывод о том, что назначение статинов показано с целью проведения первичной и вторичной профилактики ССЗ пациентам обоих полов. Роль других лекарственных препаратов в первичной и вторичной профилактике ССЗ у женщин остается невыясненной. Эзетимиб и фибраты по отдельности или в комбинации со статинами могут использоваться в зависимости от типа дислипидемии и спектра ожидаемых нежелательных явлений. При этом четких доказательств их кардиопротективного действия у женщин в настоящее время нет. Недавние исследования, посвященные изучению эффективности ингибиторов PCSK9, показали сравнимое снижение уровня ЛПНП как у мужчин, так и у женщин.

Также необходимо подчеркнуть, что используемые на сегодняшний день оральные контрацептивы третьего поколения, содержащие эстроген и прогестин в низких дозах, не повышают риск развития коронарных событий и после оценки исходного липидного профиля могут использоваться женщинами с приемлемым уровнем общего холестерина. Женщинам с гиперхолестеринемией (ЛПНП > 4 ммоль/л [160 мг/дл]), множественными факторами риска или повышенным риском развития тромботических явлений следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции. Заместительная терапия эстрогеном, несмотря на некоторое положительное влияние на липидный профиль, не снижает риск ССЗ и не может быть рекомендована для профилактики ССЗ у женщин. Во время беременности и грудного вскармливания не следует назначать какие-либо гиполипидемические средства (за исключением секвестрантов желчных кислот).

8.4. Пациенты пожилого возраста

Согласно статистическим данным, количество пожилых людей в обществе с каждым годом увеличивается: > 80 % пациентов, умерших от ССЗ, были старше 65 лет. Результаты метаанализа показали, что высокий уровень общего холестерина является фактором риска развития ишемической болезни сердца и смертности во всех возрастных группах, однако эта связь несколько ослабевает у пожилых людей. Снижение относительного риска у лиц пожилого возраста и повышение частоты ССЗ означает, что абсолютное число случаев, связанных с холестерином, остается самым высоким в этой группе. Сведений о лечении пациентов в возрасте 80-85 лет недостаточно, поэтому при подборе терапии больным этой возрастной категории следует руководствоваться клиническими данными.

Первичная профилактика у лиц пожилого возраста должна включать отказ от курения, контроль цифр артериального давления и массы тела, формирование здоровых пищевых предпочтений и регулярные физические нагрузки. Результаты исследований показали, что назначение гиполипидемической терапии сопровождалось снижением частоты развития инфаркта миокарда и инсультов, общей смертности и смертности от ССЗ. Безопасность использования и развитие побочных эффектов статинов у пациентов преклонного возраста являются предметом активного изучения, поскольку пожилые люди зачастую имеют сопутствующую патологию и принимают несколько лекарственных препаратов. Лекарственное взаимодействие статинов с другими средствами прежде всего опасно потенциальным увеличением побочных эффектов, таких как миалгия и миопатия с повышением уровня КФК, а также редкого, но серьезного осложнения – рабдомиолиза. Терапию статинами следует начинать с низких доз, постепенно повышая их до достижения оптимального уровня ЛПНП.

КР

УД

Рекомендации

I

А

Использование статинов рекомендовано больным пожилого возраста с установленным ССЗ

IIа

С

Поскольку у пациентов пожилого возраста зачастую имеется сопутствующая патология, которая может влиять на фармакокинетику лекарств, следует начинать проведение гиполипидемической терапии с низких доз, постепенно повышая их до достижения целевого уровня липидов

IIa

В

Назначение статинов может быть целесообразным у людей пожилого возраста, не страдающих ССЗ, при наличии артериальной гипертензии, курения, сахарного диабета и дислипидемии

 

8.5. Сахарный диабет и метаболический синдром

Несмотря на все достижения цивилизации, количество больных сахарным диабетом из года в год неуклонно растет: во всем мире диабетом больны уже более 350 млн человек, а к 2030 г. ожидается, что общее количество пациентов превысит 550 млн. ССЗ по-прежнему остаются главной причиной заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом 2-го типа, а диабет является независимым фактором риска развития ССЗ. Как известно, сахарный диабет зачастую сопровождают артериальная гипертензия, дислипидемия и абдоминальное ожирение, которые еще больше отягощают риск.

Предрасполагающим к развитию сахарного диабета фактором является наличие так называемого метаболического синдрома. Термин «метаболический синдром» обозначает одновременное присутствие у пациента ожирения по центральному типу, повышенного уровня триглицеридов, сниженной концентрации ЛПВП, нарушения толерантности к глюкозе и артериальной гипертензии.

Диабетическая дислипидемия представляет собой сочетание нарушений метаболизма липидов и липопротеинов, что проявляется повышением уровня триглицеридов, ЛПОНП и аполипопротеина В, а также снижением уровня ЛПВП и аполипопротеина А1. С учетом всего вышеизложенного становится очевидным то, что всем больным сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом рекомендуется длительное лечение для улучшения атерогенного липидного профиля. Рекомендации по изменению диеты должны быть адаптированы в соответствии с индивидуальными потребностями. Если цели лечения не удается достичь при использовании монотерапии в максимально переносимых дозах, дополнительного снижения уровня ЛПНП можно добиться при использовании комбинированной терапии. Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа моложе 40 лет с кратковременным лечением и без наличия других факторов риска или каких-либо жалоб, с уровнем ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) проведение гиполипидемической терапии может не понадобиться.

Сахарный диабет 1-го типа также сопровождается повышенным риском развития ССЗ, особенно у лиц с микроальбуминурией и ХБП. Для больных сахарным диабетом 1-го типа характерны следующие изменения липидного профиля: сниженный уровень триглицеридов и ЛПНП в сочетании с нормальным уровнем ЛПВП. Такие изменения объясняются подкожным введением инсулина, что способствует повышению активности липопротеинлипазы в жировой ткани и скелетной мускулатуре. В то же время присутствуют потенциально атерогенные изменения состава ЛПВП и ЛПНП. Всем больным сахарным диабетом 1-го типа с наличием микроальбумин­урии и ХБП рекомендуется снижение уровня ЛПНП (минимум на 30 %) назначением статинов в качестве средства выбора (в некоторых случаях целесообразно проводить комбинированную терапию) независимо от исходной концентрации ЛПНП.

КР

УД

Рекомендации

I

С

Всем больным сахарным диабетом 1-го типа, наличием микроальбуминурии и ХБП рекомендуется снижать уровень ЛПНП (минимум на 50 %) с помощью статинов в качестве препаратов выбора независимо от исходной концентрации ЛПНП

I

В

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, имеющих ССЗ или ХБП, а также для лиц старше 40 лет без ССЗ, но с наличием одного и более дополнительных факторов риска ССЗ или признаками поражения органов-мишеней, рекомендуемой первичной целью лечения является снижение уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Вторичными целями лечения являются достижение уровня холестерина не-ЛПВП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), аполипопротеина В < 80 мг/дл

I

В

Для всех больных сахарным диабетом 2-го типа без дополнительных факторов и/или признаков поражения органов-мишеней рекомендуемой первичной целью является снижение уровня ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Вторичными целями лечения являются достижение уровня холестерина не-ЛПВП < 3,4 ммоль/л (130 мг/дл) и аполипопротеина В < 100 мг/дл

 

8.6. Пациенты с острым коронарным синдромом и больные, которым планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства

У пациентов, недавно перенесших ОКС, повышен риск дальнейшего развития сердечно-сосудистых осложнений. Лечение дислипидемии в таком случае должно проводиться в контексте комплексной стратегии снижения кардиоваскулярного риска, что включает изменение образа жизни, влияние на факторы риска и использование кардиопротективных препаратов. Кроме того, результаты специализированных исследований и метаанализов подтверждают целесообразность раннего проведения интенсивной терапии статинами в течение первых четырех дней госпитализации по поводу ОКС. Менее интенсивная терапия статинами показана лицам пожилого возраста, при нарушении функции печени или почек, а также в случае возможного лекарственного взаимодействия с другими жизненно необходимыми препаратами. Снижения риска также можно достичь при назначении комбинации статина и эзетимиба. Большие надежды возлагают на исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности ингибиторов PCSK9 у пациентов, перенесших ОКС, а также у лиц, находящихся в группе очень высокого риска, результаты которого еще ожидаются.

Уровень липидов в крови следует повторно оценивать через 4-6 нед после развития ОКС для определения того, достигнуты ли целевые значения уровня ЛПНП, а также для оценки безопасности лечения. Остается нерешенным вопрос эффективности омега-3-полиненасыщенных жирных кислот у больных, перенесших ОКС, поскольку результаты исследований различаются.

Метаанализ 13 рандомизированных исследований показал, что назначение статинов в высокой дозе пациентам, ранее не получавшим эти препараты, или назначение нагрузочной дозы статинов больным, принимающим их постоянно в поддерживающей дозе, снижает частоту развития инфаркта миокарда во время выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Таким образом, стратегия рутинного кратковременного назначения статинов в высоких дозах перед выполнением ЧКВ может быть рассмотрена даже для тех, кто постоянно принимает эту группу препаратов.

КР

УД

Рекомендации

I

А

Пациентам с ОКС сразу после поступления в отделение рекомендуется назначить или продолжить прием высоких доз статинов, несмотря на исходный уровень ЛПНП

IIа

В

В случае невозможности достижения целевых значений ЛПНП на фоне максимально переносимой дозы статина должна быть рассмотрена комбинированная терапия с использованием эзетимиба и статина

IIb

С

При невозможности достижения целевых значений ЛПНП на фоне приема максимально переносимой дозы статина и/или эзетимиба необходимо рассмотреть монотерапию ингибиторами PCSK9 или их сочетание с эзетимибом (в случае, если прием статинов противопоказан или имеется их непереносимость)

IIа

С

Уровень липидов в крови следует повторно оценивать через 4-6 нед после развития ОКС для определения того, достигнуты ли целевые значения уровня ЛПНП (< 1,8 ммоль/л [70 мг/дл] или снижение на ≥ 50 %, если исходный уровень ЛПНП равен 1,8-3,5 ммоль/л [70-135 мг/дл]), а также для оценки безопасности лечения

IIа

А

Стратегия рутинного кратковременного назначения статинов в высоких дозах перед выполнением ЧКВ должна быть рассмотрена при проведении планового ЧКВ или при ОКС без подъема сегмента ST

 

8.7. Сердечная недостаточность и пороки сердца

Развитие сердечной недостаточности (СН) повышает риск заболеваемости и смертности больных в 3-4 раза по сравнению с пациентами без этой патологии. Результаты рандомизированных контролируемых исследований показали, что снижение уровня холестерина на фоне приема статинов снижает частоту развития СН на 9-45 % у больных, страдающих коронарной патологией.

Следует отметить, что у пациентов с СН регистрируется более низкий уровень общего холестерина и ЛПНП по сравнению с больными без СН. Однако низкий уровень общего холестерина и ЛПНП при СН связан с ухудшением прогноза в отличие от лиц без СН. Рутинное назначение статинов пациентам с СН не рекомендовано, поскольку в ряде исследований не наблюдалось преимуществ в снижении смертности от ССЗ и развития инфаркта миокарда или инсульта, несмотря на значительное снижение уровня ЛПНП на фоне приема статинов.

Как известно, при аортальном стенозе повышается риск развития кардиоваскулярных событий и смертность. При этом отмечается тесная взаимосвязь между аортальным стенозом и уровнем ЛПНП, а также между уровнем холестерина и риском кальцификации биопротезных клапанов. В обсервационных контролируемых исследованиях отмечалось положительное влияние агрессивной гиполипидемической терапии на замедление прогрессирования аортального стеноза. Однако, к сожалению, эти результаты не были подтверждены в ходе проведения рандомизированных исследований.

КР

УД

Рекомендации

III

А

Назначение гиполипидемической терапии с использованием статинов не рекомендуется больным СН в случае отсутствия других показаний к их приему

IIb

В

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты в дозе 1 г/сут целесообразно добавлять к схеме оптимальной терапии пациентов с СН

III

А

Назначение гиполипидемической терапии не рекомендуют больным со стенозом аортального клапана без коронарной патологии в случае отсутствия других показаний к ее приему

 

8.8. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз и антифосфолипидный синдром, характеризуются развитием прогрессирующего атеросклероза и, соответственно, повышенной заболеваемостью и смертностью от ССЗ по сравнению с общей популяцией. Предполагается, что иммунная система принимает участие в патогенезе атеросклероза. Так, воспалительные компоненты иммунного ответа, а также аутоиммунные реакции (аутоантитела, аутоантигены и аутореактивные лимфоциты) способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. Именно поэтому у пациентов с аутоиммунной патологией необходимо уделять особое внимание оценке риска развития ССЗ и их лечению. К сожалению, на сегодняшний день нет убедительных данных в пользу назначения с этой целью статинов. Кроме того, для больных этой группы не обозначены целевые уровни ЛПНП.

КР

УД

Рекомендации

III

С

Использовать гиполипидемическую терапию не рекомендовано

 

8.9. Хроническая болезнь почек

Под ХБП понимают повреждение почек либо снижение их функции в течение 3 мес и более. Выделяют 5 стадий заболевания на основании значений СКФ. При этом снижение СКФ тесно связано с повышенным риском развития ССЗ.

У пациентов с ХБП липидный профиль характеризуется количественными и качественными отклонениями от нормы, которые усугубляются по мере снижения СКФ, достигая максимальной выраженности на терминальной стадии болезни. Обычно у больных ХБП 1-2-й стадии дислипидемия проявляется повышением уровня триглицеридов и снижением уровня ЛПВП, в то время как изменения уровня общего холестерина и ЛПНП менее выражены. У пациентов с ХБП в терминальной стадии скорость метаболизма ЛПНП заметно снижена, что приводит к значительному повышению уровня общего холестерина и ЛПНП. Плазменный уровень липопротеина (а) также начинает повышаться в связи с удлинением времени нахождения этих частиц в кровеносном русле. Таким образом, у большинства больных ХБП 3-5-й стадии развивается смешанная дислипидемия, а липидный профиль характеризуется высокой атерогенностью с изменениями всех фракций липопротеинов.

Имеющиеся данные различных исследований указывают на положительные эффекты статинов в снижении риска смерти от всех причин. Однако результаты лечения пациентов с ХБП на поздней стадии и лиц, получающих диализ, менее убедительны. Следует отметить, что на поздних стадиях заболевания крайне важны вопросы безопасности и коррекции дозы гиполипидемической терапии. Профилактика коронарных событий у больных ХБП была документально подтверждена на фоне приема 80 мг флувастатина, 20 мг аторвастатина, 10 мг розувастатина, 20/10 мг симвастатина/эзетимиба, 40 мг правастатина и 40 мг симвастатина. Отдавать предпочтение следует лекарственным препаратам, которые метаболизируются преимущественно в печени (флувастатин, аторвастатин, питавастатин). Статины, в метаболизме которых участвует CYP3A4, могут вызывать развитие нежелательных явлений в связи с возможным лекарственным взаимодействием.

КР

УД

Рекомендации

I

А

Пациенты с 3-5-й стадией ХБП должны быть отнесены к группе высокого или очень высокого кардиоваскулярного риска

I

А

Больным ХБП, которым не требуется проведение диализа, показано назначение статинов или их комбинации с эзетимибом

III

А

Лицам с ХБП, которым требуется проведение диализа, в случае отсутствия ССЗ назначение статинов не показано

IIа

С

Пациентам с ХБП терапию статинами, эзетимибом или их комбинацией необходимо предлагать во время диализа, особенно в случае наличия ССЗ

IIb

С

Для взрослых реципиентов почечного трансплантата предпочтительнее лечение статинами

 

8.10. Трансплантация

Нарушения липидного обмена часто регистрируются у пациентов, перенесших трансплантацию внутренних органов, что способствует развитию атеросклероза (в частности в артериях трансплантата). Общими причинами развития дислипидемий у этих больных являются сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром и ХБП. Используемые в лечении иммуносупрессивные препараты также оказывают неблагоприятное влияние на метаболизм липидов. Так, прием глюкокортикоидов зачастую приводит к увеличению массы тела и усугубляет резистентность к инсулину, вызывая повышение уровня общего холестерина, ЛПОНП и триглицеридов, а также увеличение размеров и плотности ЛПНП. Ингибиторы кальциневрина повышают активность липазы печени, снижают активность липопротеинлипазы и связывают рецепторы ЛПНП, что способствует снижению клиренса атерогенных липопротеинов. Выраженное отрицательное влияние на липидный профиль оказывает и циклоспорин. Таких пациентов следует информировать о необходимости вести здоровый образ жизни, рекомендуемый для людей с повышенным риском развития ССЗ.

В ходе рандомизированных клинических исследований было установлено, что статины улучшают результаты лечения больных, перенесших трансплантацию сердца или почки, однако объем накопленного материала пока не очень велик. Недавно проведенный систематический обзор показал наличие тенденции к снижению частоты кардиоваскулярных событий и смертности при назначении статинов пациентам, перенесшим трансплантацию почки. Следует также учитывать вероятность развития потенциально значимого лекарственного взаимодействия, особенно с циклоспорином, который метаболизируется с участием CYP3A4, что может повышать концентрацию статинов и, как следствие, риск развития миопатии. Подобное лекарственное взаимодействие снижается при назначении флувастатина, правастатина, питавастатина и розувастатина.

Статины рекомендуют использовать в качестве препаратов первой линии для снижения уровня липидов у пациентов, перенесших трансплантацию. Лечение следует начинать с низких доз, контролируя возможность развития лекарственного взаимодействия. Лицам с дислипидемией, которые не могут принимать статины, в качестве альтернативного метода снижения высокого уровня ЛПНП можно использовать эзетимиб. С осторожностью необходимо применять фибраты или их комбинацию со статинами, так как они могут снижать плазменный уровень циклоспорина и вызывать развитие миопатии.

КР

УД

Рекомендации

I

С

У больных, перенесших трансплантацию органов, приоритетной является стратегия контроля и коррекции основных факторов риска развития ССЗ

IIа

В

В качестве препаратов первой линии рекомендуется назначение статинов. Лечение следует начинать с низких доз, контролируя возможность развития лекарственного взаимодействия, особенно при сопутствующем приеме циклоспорина

IIb

С

У пациентов с непереносимостью статинов или при наличии тяжелой дислипидемии и высокого риска, несмотря на прием статинов в максимально переносимых дозах, целесообразно использовать альтернативные или дополнительные препараты: эзетимиб (при повышенном уровне ЛПНП), фибраты (при повышенном уровне триглицеридов или при низком уровне ЛПВП)

 

8.11. Заболевания периферических артерий

Заболевания периферических артерий являются частым проявлением атеросклероза и обычно затрагивают несколько локализаций, включая бассейн сонной артерии, артерии верхних и нижних конечностей, почечные и мезентеральные артерии. У пациентов, страдающих заболеваниями периферических артерий, повышен риск развития коронарной патологии. Кроме того, наличие атеросклероза периферических артерий является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти.

Терапия, направленная на коррекцию уровня холестерина, снижает риск развития ССЗ, замедляет темп прогрессирования перемежающейся хромоты, атеросклероза сонных артерий и аневризмы брюшного отдела аорты.

КР

УД

Рекомендации

I

А

У пациентов, имеющих атеросклеротические заболевания периферических артерий, повышен риск развития ССЗ, что требует назначения гиполипидемической терапии (преимущественно статинов)

IIа

В

Использование статинов рекомендуется для предотвращения прогрессирования аневризмы брюшного отдела аорты

 

8.12. Инсульт

Инсульт имеет гетерогенную этиологию, включая тромбоэмболию (зачастую ассоциированную с фибрилляцией предсердий), атеросклероз сонных артерий и проксимального отдела аорты, а также поражение мелких сосудов головного мозга и внутричерепное кровоизлияние (включая внутримозговое и субарахноидальное). В настоящее время достоверно установлена взаимосвязь между дислипидемией и развитием атеротромботических явлений (в т.ч. ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака [ТИА]).

Как показали исследования, назначение статинов пациентам из группы высокого риска развития ССЗ в связи с повышенным уровнем ЛПНП или наличием других факторов риска, включая артериальную гипертензию, снижает риск развития инсульта или ТИА. Кроме того, после перенесенного инсульта или ТИА у больных повышен риск не только повторного развития цереброваскулярной патологии, но и других сердечно-сосудистых осложнений, в т.ч. инфаркта миокарда. Вторичная профилактика с использованием статинов эффективно снижает риск развития инсульта, инфаркта и сосудистой смерти. В то же время эффективность терапии статинами зависит от этиологии инсульта: у пациентов с атеротромботической природой развития цереброваскулярной патологии статины более эффективны, чем при геморрагическом инсульте.

КР

УД

Рекомендации

I

А

Больным высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска с целью проведения первичной профилактики инсульта рекомендовано назначение статинов

I

А

Пациентам с другими проявлениями ССЗ с целью проведения первичной профилактики инсульта целесообразно назначение гиполипидемической терапии

I

А

Лицам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА некардиоэмболической этиологии, необходимо назначать интенсивную терапию статинами с целью проведения вторичной профилактики инсульта

 

9. Мониторинг уровня липидов и ферментов у пациентов, получающих гиполипидемическую терапию

вверх

Достоверные данные о том, какие лабораторные исследования следует проводить для контроля уровня липидов у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты, ограничены. Считается, что ответ на лечение статинами можно оценивать через 6-8 нед после начала терапии. Минимальный объем обследования включает определение уровня ЛПНП, однако получение более детальной информации возможно при полном исследовании липидного профиля.

При использовании гиполипидемической терапии также рекомендуется определять уровни АЛТ и КФК с целью выявления тех немногочисленных больных, которым лечение противопоказано. Уровень КФК следует определять пациентам группы высокого риска развития миопатии, например пожилым людям с сопутствующей патологией, больным, у которых ранее наблюдались симптомы миалгии, или принимающим препараты, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия. Частота развития лекарственной гепатотоксичности у лиц, принимающих гиполипидемические препараты, неизвестна. Считается целесообразным определять уровень АЛТ через 8-12 нед после начала гиполипидемической терапии или изменения дозы статинов, но рутинный контроль уровня АЛТ на протяжении лечения проводить не рекомендуют. У пациентов, у которых уровень печеночных ферментов в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), следует искать такие причины нарушения функции печени, как употребление алкоголя или наличие неалкогольного жирового гепатоза. В такой ситуации целесообразно регулярно контролировать уровень ферментов. При сохранении повышенных значений использование статинов необходимо прервать и возобновить их прием в более низкой дозе после возвращения уровня печеночных ферментов к норме.

Рутинное повторное определение уровня КФК не обладает прогностической ценностью для выявления рабдомиолиза, так как уровень данного фермента может повышаться при повреждении мышц или чрезмерной мышечной нагрузке. При этом уровень КФК следует немедленно определять у пациентов, особенно пожилых, при появлении боли в мышцах и мышечной слабости. Лечение необходимо прекратить при уровне КФК, в 10 раз превышающем значение ВГН.

Лицам, принимающим гиполипидемическую терапию, необходимо следовать нижеприведенным указаниям.

Контроль уровня липидов

Перед началом гиполипидемической терапии необходимо выполнить анализ как минимум дважды с интервалом 1-12 нед, за исключением состояний, требующих назначения сопутствующей терапии (например ОКС или пациенты группы очень высокого риска).

Через 8 (± 4) нед после начала терапии или изменения режима ее приема необходимо повторно определить уровень липидов.

После достижения целевого или оптимального уровня холестерина, определять его концентрацию необходимо 1 раз в год (за исключением случаев, когда возникают проблемы с соблюдением указаний врача или другие специфические причины для более частого выполнения анализа).

Контроль уровня печеночных и мышечных ферментов

У пациентов, принимающих гиполипидемическую терапию, уровень печеночных ферментов необходимо контролировать перед началом лечения и через 8-12 нед после начала терапии или повышения дозы препарата. Рутинный контроль уровня АЛТ на протяжении лечения проводить не рекомендуется.

  • В случае превышения ВГН уровня печеночных ферментов менее чем в 3 раза на фоне гиполипидемической терапии целесообразно продолжить лечение, повторно проверить уровень ферментов через 4-6 нед.
  • В случае повышения уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВГН на фоне гиполипидемической терапии необходимо прекратить прием или снизить дозу статинов, повторно проверив уровень ферментов через 4-6 нед. После возвращения уровня ферментов к норме следует попробовать с осторожностью возобновить их прием. В случае если уровень АЛТ продолжает оставаться повышенным, необходимо рассмотреть другие причины его изменения.

У пациентов, принимающих гиполипидемическую терапию, уровень КФК необходимо контролировать перед началом лечения. Если исходный уровень КФК в 4 раза выше ВГН, лечение начинать нельзя, рекомендуют повторить анализ. В проведении рутинного контроля уровня КФК нет необходимости. Исследовать концентрацию КФК следует лишь при появлении у больного признаков миалгии.

  • В случае повышения уровня КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН на фоне гиполипидемической терапии необходимо прекратить прием статинов, исследовать функцию почек, повторно проверяя уровень КФК каждые 2 нед.
  • При повышении уровня КФК на фоне гиполипидемической терапии менее чем в 10 раз по сравнению с ВГН и при отсутствии симптоматики необходимо продолжить прием статинов, мониторируя уровень КФК.
  • В случае повышения уровня КФК на фоне гиполипидемической терапии менее чем в 10 раз по сравнению с ВГН и при наличии симптоматики рекомендуется прекратить прием статинов, мониторируя уровень КФК. После возвращения уровня КФК к норме следует попробовать с осторожностью возобновить прием препаратов в низкой дозе.
  • В случае повышения уровня КФК на фоне гиполипидемической терапии в 4 и более раз по сравнению с ВГН необходимо оценить вероятность транзиторного повышения фермента в связи с другими причинами (мышечное напряжение), рассмотреть вопрос о назначении комбинированной терапии или альтернативного препарата.
  • В случае повышения уровня КФК на фоне гиполипидемической терапии < 4 раз по сравнению с ВГН при отсутствии какой-либо симптоматики со стороны мышц необходимо продолжить лечение.
  • В случае повышения уровня КФК на фоне гиполипидемической терапии < 4 раз по сравнению с ВГН при наличии симптомов миалгии целесообразно регулярно контролировать уровень КФК. Если же симптомы сохраняются длительное время, рекомендовано прекратить прием статинов с последующим клиническим обследованием пациента через 6 нед.
  • В случае повышения уровня КФК на фоне гиполипидемической терапии < 4 раз по сравнению с ВГН следует рассмотреть вопрос о смене статина, изменении режима его приема или о назначении комбинированной терапии.

Источник: A. L. Catapano, I. Graham, G. De Backer, O. Wiklund, M. J. Chapman, H. Drexel, A. W. Hoes, C. S. Jennings, U. Landmesser, T. R. Pedersen, Ž. Reiner, G. Riccardi, M.-R. Taskinen, L. Tokgozoglu, W. M. Verschuren, C. Vlachopoulos, D. A. Wood, J. L. Zamorano.2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal.2016; 37: 2999-3058.

Поділитися з друзями: