Article types: Stroke

Возможности фармакологической коррекции нейропластических и нейротрофических процессов в восстановительном периоде инсульта

С.Г. Бурчинский, ГУ «Институт геронтологии НАМН Украины», г. Киев
Современный этап развития медицины характеризуется повышением распространенности неврологической патологии как одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения. Важнейшую роль в структуре заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) играют сосудистые поражения — как острые, так и хронические.
Сосудистые поражения головного мозга занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. В Украине регистрируется около 100–120 тыс. инсультов ежегодно, при этом показатели смертности от данной патологии превышают в 2,5 раза аналогичные показатели в странах Запада и составляют 91,3 случая на 100 тыс. населения, к тому же ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место (44%) в структуре смертности от цереброваскулярной патологии [5].
Вопросам своевременной диагностики и адекватного лечения больных в острой стадии ИИ посвящено значительное количество публикаций. Разработаны стратегии специфической терапии, включающей применение реперфузии и направленной нейропротекции, апробированы с переменным успехом различные фармакологические средства с нейрометаболическим, мембранотропным и вазо­тропным механизмами действия. В то же время фармакотерапия ИИ в восстановительный период проводится, как правило, более рутинно и традиционно, нередко без учета доминирующей клинической симптоматики, особенностей и темпов восстановления неврологических функций, специфики клинико-фармакологических эффектов и уровня безопасности применяемых препаратов и т. д.

Основные направления лекарственной терапии в восстановительный период ИИ
• Коррекция артериального давления
• Коррекция реологических свойств крови
• Стабилизация тонуса мозговых сосудов
• Нормализация неврологического и когнитивного дефицита
• Общеукрепляющая терапия и стимуляция адаптационных возможностей организма [2, 4, 20]

Следует отметить, что из вышеперечисленных направлений наиболее дискуссионным и малоразработанным остается выбор лекарственного препарата с целью коррекции неврологических нарушений.
С целью воздействия на неврологические функции и когнитивные процессы в восстановительный период ИИ часто назначают нейропротекторные средства, чаще всего ноотропные препараты или вазо­тропные с ноотропным действием. Однако большинство таких препаратов эффективно действуют только на отдельные звенья нарушений метаболических процессов в условиях ишемии [1], что существенно снижает их клиническую ценность как инструментов комплексной терапии постинсультных больных.
В то же время в современной стратегии нейропротекции на различных этапах лечения ишемии головного мозга все большее значение отводится воздействию на процессы нейропластичности и трофики в ЦНС. Именно с этим направлением фармакотерапии сегодня связывают перспективы фармакотерапии в восстановительный период ИИ [6, 8, 11].
Как известно, развитие ишемии запускает каскад биохимических реакций, вызывающих изменения нейронального пула, астроцитоз, микроглиальную активацию и соответствующие изменения трофического обеспечения. Восстановление поврежденных нейронов в течение первых нескольких дней в основном осуществляется за счет разрешения отека и/или реперфузии зоны ишемической полутени. В последующий период основная роль в реабилитации принадлежит непосредственно самому мозгу, обеспечивающему реорганизацию сохранившихся в поврежденной зоне элементов нервной системы. Это становится возможным благодаря развитию таких процессов, как нейротрофичность и нейропластичность [6]. Упомянутые процессы реализуются на различных уровнях организации ЦНС: молекулярном, клеточном, синаптическом, структурном, в последнем случае захватывая большие группы нейронов. Эти процессы происходят как в корковых отделах, так и в подкорковых структурах. Реорганизация коры головного мозга происходит в основном за счет механизма долговременной потенциации, обусловленной структурными изменениями мозга. При этом в коре реализуется процесс аксонального спрутинга, в основе которого лежит корковая активация не задействованных ранее горизонтальных связей, а также модуляция синаптической передачи. Кроме того, в экспериментальных исследованиях было показано, что ишемическое повреждение запускает нейрогенез и в пролиферативных зонах, в частности в зубчатой извилине гиппокампа, откуда эндогенные клетки-предшественники мигрируют в зоны поражения, способствуя реализации там реакций нейрогенеза и синаптогенеза, формированию сети дендритов и аксонов [23]. Однако физиологическая активация процессов эндогенной репарации и нейропластичности при ишемии в большинстве случаев оказывается недостаточной для восстановления функции пораженных областей, что отражается в формировании неврологического и когнитивного дефицита [13]. В то же время при достаточном уровне трофического обеспечения регресс неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга часто наблюдается даже при оста
вшемся морфологическом дефекте, изначально его вызвавшем, что свидетельствует о высокой приспособляемости мозга [3].
Таким образом, фармакологическое воздействие на процессы нейрогенеза, нейропластичности и трофики в зонах поражения представляется весьма перспективной стратегией нейропротекции в восстановительный период ИИ. Однако, как ни парадоксально, подавляющее большинство применяемых сегодня нейропротекторов либо вообще не обладают доказанными нейропластическими и нейротрофическими эффектами, либо их влияние (как в случае с препаратами нейропептидной природы) на упомянутые процессы является весьма неспецифическим и не затрагивает непосредственно фундаментальные молекулярно-нейрохимические механизмы и ультраструктурные сдвиги, лежащие в основе вышеуказанных пластических и трофических нарушений в пораженных зонах головного мозга.
Следует отметить, что традиционные подходы к созданию нейропротекторов на основе новых молекул, синтезируемых химическим путем, во многих случаях оказываются ограниченными с точки зрения сочетания новых механизмов действия, эффективности и безопасности, а потому и неудовлетворительными в клиническом аспекте.
Одно из принципиально иных направлений в разработке новых препаратов нейропротекторного действия, основывающееся на достижениях фитофармакологии, связано с развитием традиций восточной медицины и в частности Китая.
Достижения китайской медицины хотя и являются общеизвестными, до недавнего времени не ассоциировались с проблемой нейропротекции во многом в связи с отсутствием экспериментальных и клинических исследований, выполненных в соответствии с современными мировыми стандартами доказательной медицины. Однако последние экспериментальные исследования ряда препаратов китайской традиционной медицины, выполненные с применением самых современных молекулярно-биологических, нейрохимических и фармакологических подходов, а клинические — с соблюдением форматов международных стандартов клинических испытаний, позволили, в частности, обосновать целесообразность применения в неврологической практике в качестве нейропротектора инновационного средства, получившего название НейроЭйд (NeuroAid) или MLC 901.
В состав НейроЭйд входит 9 растительных компонентов, широко применяемых в различных сочетаниях в китайской медицине:
• корень астрагала перепончатого;
• корень и корневища шалфея многокорневищ­ного;
• корень красного пиона;
• корень лигустника чуанского;
• корень дудочника китайского;
• цветы сафлоры красильной;
• косточки персика;
• корень истода тонколистного;
• корневища аира Татаринова.
Вместе с тем именно данное сочетание определяет специфичность действия НейроЭйд как нейропротектора.
Все вышеупомянутые компоненты данного средства оптимально в фармакологическом отношении дополняют друг друга, позволяя реализовать его уникальные механизмы действия, направленные именно на процессы нейропластичности и трофического обеспечения в ЦНС.
Важнейшей стороной действия Нейро­Эйд является активация экспрессии ряда генов, ответственных за биосинтез ведущих белков — маркеров пластичности и трофических процессов в головном мозге.
К фундаментальным процессам, обеспечивающим функционирование ЦНС в условиях ишемии, относится активация нейрогенеза и синаптогенеза, подверженная, однако, весьма быстрому истощению, что непосредственно связано с формированием неврологического и когнитивного дефицита. Под влиянием НейроЭйд наблюдается активация процессов нейрогенеза в нейронах зубчатой извилины гиппокампа и коры путем стимуляции экспрессии одного из основных маркеров этого процесса — белка даблкортина (DBX) [12], а также активация процессов синаптогенеза путем стимуляции экспрессии синаптотагмина — белка синаптических пузырьков, участвующего в процессе синаптогенеза и функции синапсов [24]. Кроме того, НейроЭйд непосредственно влияет на молекулярные механизмы процессов спрутинга (как уже упоминалось выше — важнейшего механизма репаративных процессов в мозге в восстановительный период ИИ) путем стимуляции экспрессии GAP 43 — белка, определяющего рост аксонов, направление конуса роста и интенсивность межнейронных контактов [7].
Именно вышеуказанные эффекты НейроЭйд, с одной стороны, являются исключительно своеобразными, не свойственными ни одному из известных нейропротекторов, а с другой — в максимальной степени обеспечивающими восстановление функций мозга после ИИ.
Другим механизмом действия Нейро­Эйд, особенно значимым на более ранних стадиях ишемии, является антиапоптозное действие, в частности угнетение экспрессии Bax-протеина — белка-маркера апоптоза (активатора терминальных каспаз), активность которого резко повышается в условиях ишемии [9]; и активация протеинкиназы-В, играющей ведущую роль в преду­преждении развития реакций апоптоза [19].
Тесно связано с упомянутыми эффектами активирующее влияние НейроЭйд на синтез BDNF (brain-derived neurotrophic factor) — ведущего фактора защиты нейронов от реакций глутамат-­индуцированной эксайтотоксичности, а также играющего важную роль в процессах нейропластичности [16] и способствующего уменьшению размеров ишемического очага [21]. Данный эффект принципиально отличает НейроЭйд от широко применяемых с целью активации нейротрофических процессов препаратов нейропептидной природы, не влияющих на первичные молекулярно-биологические механизмы этих процессов.
Дополняет фармакологический «портрет» НейроЭйд наличие у него антиоксидантных и противовоспалительных свойств [18], расширяющих клинические возможности данного средства.
Таким образом, выявленные механизмы действия НейроЭйд позволяют говорить о нем, как о специ­фическом активаторе молекулярно-биологических процессов, лежащих в основе восстановления функций мозга после ишемического повреждения.
Клинические исследования НейроЭйд подтвердили его ожидаемую эффективность в самые различные сроки после ИИ — от 1 нед до 6 мес. Особый интерес представляют результаты большого многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования (605 пациентов, перенесших ИИ в сроки от 10 дней до 6 мес до исследования) [10]. Было выявлено, что в группе пациентов, получавших НейроЭйд в течение 1 мес, самостоятельное функционирование (нормальная речь + самообслуживание) достигалось в 2,4 раза чаще по сравнению с группой, получавшей традиционную терапию (при оценке по нормализованной субшкале CFS (Comprehensive Function Score) шкалы DTFR — Diagnostic Thera­peutic Effects of Apo­plexy), а выраженность двигательных нарушений уменьшалась на 25%. По­лу­ченные результаты связывают непосредственно с реализацией нейропластического и нейротрофического эффектов, преж­де всего во влиянии на двигательную сферу.
Вышеуказанные данные были подтверждены в другом исследовании при оценке влияния НейроЭйд на восстановление функций руки и ноги по шкале Фигль — Мюллера у пациентов, перенесших ИИ в сроки до 3 мес до исследования [17].
Следует отметить и о выявленной корреляции позитивных неврологических эффектов НейроЭйд (параметры шкалы Бартеля), и о его активирующем влиянии на скорость мозгового кровотока, то есть о сочетанных нейропластическом и вазотропном эффектах [22], проявляющихся при более длительных сроках терапии (в течение 3 мес).
Кроме того, НейроЭйд (3-месячный курс терапии) по сравнению с пирацетамом у пациентов в постинсультный период более выражено восстанавливал зрительную функцию (уменьшение выраженности диплопии и гомонимной гемианопсии) при инфаркте затылочной доли [15].
Таким образом, уже сегодня (а в настоящее время продолжаются долгосрочные многоцентровые исследования НейроЭйд [25]) можно говорить о целесообразности включения данного средства в схемы комплексной терапии пациентов в восстановительный период ИИ. Дополнительным аргументом в пользу такого утверждения служит и высокая безопасность НейроЭйд — ­отсутствие у него каких-либо значимых побочных эффектов в сравнении с плацебо, а также влияния на электрическую активность сердца, гематологические, биохимические и реологические показатели [14, 26]. Также обращает на себя внимание и отсутствие у НейроЭйд лекарственных взаимодействий со средствами конвенционной фармакотерапии (тромболитики, антиагреганты, антигипертензивные средства), что позволяет широко применять данное средство в условиях комбинированной терапии при ИИ.
С 2012 г. НейроЭйд доступен и в Украине в виде капсул по 0,4 г в упаковке по 60 или 180 капсул. Рекомендованный режим дозирования составляет 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 3 мес.
В итоге следует подчеркнуть значимость дальнейшей клинической апробации НейроЭйд у пациентов с различными клиническими вариантами течения ИИ, а также в различные сроки, что может стать важным этапом в отечественной ангио­неврологии и раскрыть новые возможности и подходы в стратегии нейропротекции.

Литература
1. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. — К., 2004. — 21 с.
2. Гехт А.Б., Гусев Е.И. Лечение больных c инсультом в восстановительный период // Doctor. — 2003; 3: 33–35.
3. Киспаева Т.Т., Грудень М.А., Черных Н.П. и др. Биохимические аспекты когнитивного дефицита при различных заболеваниях // Журн. неврол. и психиат. — 2008; 108 (11): 102–105.
4. Козелкин А.А., Дарий В.И., Шевченко Л.А. и др. Диагностики, лечение и профилактика мозговых инсультов / Метод. пособие. — Запорожье, 2006. — 152 с.
5. Міщенко Т.С. Епідеміологія неврологічних захворювань в Україні // НейроNews. — 2008; 3: 76–77.
6. Путилина М.В. Нейропластичность как основа ранней реабилитации пациентов после инсульта // Журн. неврол. и психиатр. — 2011; 12, вып. 2. Инсульт: 102–105.
7. Aigner L., Arber S., Kapfhammer J.P. et al. Overexpression of the neural growth­associated protein GAP­43 induces nerve sprouting in the adult nervous system of transgenic mice // Cell. — 1995; 83: 269–278.
8. Butefisch C.M. Plasticity in the human cerebral cortex: lessons from the normal brain and from stroke // Neuroscientist. — 2004; 10: 163–173.
9. Chan P.H. Mitochondria and neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia // Neurochem. Res. — 2004; 29: 1943–1949.
10. Chen C. Danqi Piantang Jiaonang (DJ), a traditional chinese medicine, in poststroke recovery // Stroke. — 2009; 40: 859–863.
11. Choop M. Stimulation of plasticity and functional recovery after stroke — cell­based and pharmacological therapy // Eur. Neurol. Rev. — 2011; 6: 97–100.
12. Couillard­Despres S., Winner B., Schaubeck S. et al. Doublecortin expression levels in adult brain reflect neurogenesis // Eur. J. Neurosci. — 2005; 21: 1–14.
13. Gan R., Lambert C., Lianting J. et al. Danqi Piantan Jiaonang does not modify hemostasis, hematology, and biochemistry in normal subjects and stroke patients // Cerebrovasc. Dis. — 2008; 25: 450–456.
14. Di Filippo M., Tozzi A., Costa C. et al. Plasticity and repair in the post­ischemic brain // Neuropharmacology. — 2008; 55: 353–362.
15. Ghandehari K., Mood Z.I., Ebrahimzadeh S. et al. NeuroAid (MLC 601) versus piracetam in the recovery of post­infarct homonymous hemianopsia // Neur. Regenerat. Res. — 2011; 6: 418–422.
16. Gorski J.A., Zeiler S.R., Tamowski S. et al. Brain­derived neurotrophic factor is required for the maintenance of cortical dendrites // J. Neurosci. — 2003; 23: 6856–6865.
17. Harandi A.A., Abolfazli R., Hatemian A. et al. Safety and efficacy of MLC601 in iranian patients after stroke: a double­blind, placebo­controlled clinical trial // Stroke Res. Treat. — 2011; ID 721613: 1–5.
18. Lee Y.S., Han O.K., Park C.W. et al. Pro­inflammatory cytokine gene expression and nitric oxide regulation of aqueous extracted Astragali radix in RAW 264,7 macrophage cells // J. Ethnopharmacol. — 2005; 100: 289–294.
19. Noshita N., Lewen A., Sugawara T. et al. Evidence of phosphorylation of Akt and neuronal survival after transient focal cerebral ischemia in mice // J. Cerebr. Blood Flow Metab. — 2001; 21: 1442–1450.
20. Sacco R.L. Risk factors, outcomes, and stroke subtypes for ischemic stroke // Neurology. — 1997: 49: 39–44.
21. Schabitz H., Sommer C., Zoder W. et al. Intravenous brain­derived neurotrophic factor reduces infarct size and counterregulates Bax and Bcl­2 expression after temporary focal ce­rebral ischemia // Stroke. — 2000: 31: 2212–2217.
22. Shahripour R.B., Shamsaei G., Pakdaman H. et al. The effect of NeuroAid (MLC601) on cerebral blood flow velocity in subjects’ post brain infarct in the middle cerebral artery territory // Eur. J. Int. Med. — 2011: 22: 509–513.
23. Sharp F.R., Liu J., Bernabeu R. Neurogenesis follo­wing brain ischemia // Brain Res. Dev. Brain Res. — 2002; 134: 23–30.
24. Sudhof T.C. The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein­protein interactions // Nature. — 1995; 375: 645–653.
25. Venketasubramanian N., Chen C.L.H., Gan R.N. et al. A double­blind, placebo­controlled, randomized, multicenter study to investigate CHInese Medicine NeuroAid Efficacy on Stroke recovery (CHIMES Study) // Int. J. Stroke. — 2009; 4: 54–60.
26. Young S.H.Y., Zhao Y., Koh A. et al. Safety profile of MLC601 (NeuroAid) in acute ischemic stroke patients: a Sin­gaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAid efficacy on stroke recovery study // Cerebrovasc. Dis. — 2010; 30: 1–6.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2012 Year

Contents Of Issue 7-8 (56-57), 2012

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Ещенко

  2. В.И. Маколкин

  3. І.М. Мелліна

  4. Т.В. Мироненко, О.А. Витаева, Н.В. Витаева

Contents Of Issue 3-4 (52-53), 2012

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. Д.О. Гонцарюк, Т.М. Христич, О.І. Федів та ін.

  4. Д.Д. Зербіно, Ю.І. Кузик

  5. Д.Д. Зербіно, Р.К. Жураєв, Ю.І. Кузик та ін.

  6. Р.К. Жураєв, О.В. Ольхова, Н.Б. Томащук

  7. Р.К. Жураєв

  8. О.В. Ольхова, Р.К. Жураєв

  9. Л.О. Тишко, Ю.І. Кузик

  10. О.В. Ольхова

  11. О.О. Зімба

  12. Т.М. Соломенчук, І.В. Білавка, І.М. Кравченко та ін.

Contents Of Issue 2-1, 2012

  1. В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  2. О.А. Галушко, П.Л. Шупика

  3. В.В. Мороз, І.І. Скорохода, О.А. Цімейко та ін.

  4. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  5. С.Г. Бурчинский

  6. А.В. Бильченко

Contents Of Issue 1-2 (50-51), 2012

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. В.Ю. Лишневская

  4. А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Л.В. Шаповалова

  5. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Ю.П. Гриценко и др.

  6. Т.В. Мироненко, А.М. Лошак, Л.В. Диденко

  7. Л.А. Шевченко