Article types:
Overview
Терапевтические подходы к применению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
В клинических исследованиях доказана эффективность фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1]. Основные клинические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) являются результатом ингибирования образования мощного вазоконстриктора ангиотензина II [2]. Продемонстрированы преимущества иАПФ в улучшении клинического течения ХСН независимо от степени ее тяжести [3–6]. Также иАПФ снижают смертность как при тяжелой [7], так и умеренной ХСН [8] и замедляют ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) после инфаркта миокарда (ИМ) [9].
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, БРА) являются важным классом антигипертензивных лекарственных средств, которые не только корректируют артериальное давление (АД), но и оказывают благоприятное влияние на клинические исходы [10] наряду с хорошим профилем переносимости и безопасности [11]. В данной статье с позиций доказательной медицины обсуждается роль БРА в лечении пациентов с ХСН.
Цели применения блокаторов рецепторов ангиотензина II при хронической сердечной недостаточности
Улучшение клинического состояния пациентов. Имеются доказательства того, что по сравнению с плацебо БРА улучшают клинические проявления ХСН у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ в случае применения вместо иАПФ [12–14]. Также существуют убедительные доказательства того, что БРА и иАПФ улучшают симптомы подобным образом [15]. Отмечено, что БРА улучшают клиническое состояние пациентов по сравнению с плацебо при добавлении к иАПФ [16], однако этот эффект незначительный. Так, необходимо пролечить примерно 20 пациентов для улучшения клинического состояния 1 пациента на один функциональный класс (ФК) по NYHA по сравнению с плацебо. Вместе с тем следует отметить, что повышение частоты побочных эффектов при лечении комбинацией БРА и иАПФ ограничивает благоприятное влияние на клинический статус пациентов.
Снижение частоты госпитализаций. Существуют убедительные доказательства того, что по сравнению с плацебо БРА снижают частоту госпитализаций по поводу СН в случае их назначения вместо иАПФ, а также уменьшают количество госпитализаций от всех причин [17, 18]. Причем снижение частоты госпитализаций при лечении БРА было подобно таковому при терапии иАПФ [19]. Также установлено, что при добавлении БРА к иАПФ наблюдается снижение частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН и госпитализаций от всех причин по сравнению с плацебо, а степень снижения также подобна эффекту, наблюдающемуся при лечении иАПФ; это указывает на то, что благоприятные эффекты такой комбинации суммируются [20]. В метаанализе отмечено, что комбинированная терапия снижает смертность от всех причин или госпитализации по поводу ХСН (соотношение шансов (СШ) 0,90 (от 0,82 до 0,99)) и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 20%, что ведет к уменьшению госпитализаций от всех причин [18].
Влияние БРА на госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ было менее выраженным и их применение не приводило к уменьшению госпитализаций от всех причин, оставляя некоторую неопределенность относительно истинного эффекта в этой подгруппе пациентов [21].
Снижение больших сердечно-сосудистых событий. В отличие от иАПФ [22] имеется мало данных о том, что БРА снижают риск развития ИМ. Этот вывод следует рассматривать с осторожностью с учетом способности БРА снижать смертность у пациентов с ХСН, часть из которых, вероятно, была сосудистого происхождения. Вполне возможно, что БРА и иАПФ оказывают аналогичное влияние на сосудистые события, но эффекты не являются аддитивными. Однако в исследованиях CHARM-Alternative снижения сосудистых событий не отмечено [17]. Было продемонстрировано, что БРА эффективны у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) относительно снижения инсульта, но они не снижают риск развития ИМ [10]. Вместе с тем при ХСН не отмечено снижения риска инсульта на фоне терапии БРА.
Снижение смертности. Имеются убедительные данные, подтверждающие, что применение БРА без иАПФ снижает смертность у пациентов с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ [17]. В метаанализе исследований по ХСН БРА снижали смертность на 20% по сравнению с плацебо (объединенное СШ 0,79 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,66 до 0,94), без учета различий по клиническим исходам). Эти данные оказались подобными эффекту иАПФ по сравнению с плацебо, полученном в метаанализе (СШ 0,83 (от 0,76 до 0,90)) [23]. Большая часть данных получена в исследованиях у пациентов с непереносимостью иАПФ. Тем не менее можно предположить, что у пациентов с непереносимостью иАПФ можно получить аналогичные преимущества, хотя требуется осторожность назначения данной группы препаратов в связи с отсутствием доказательств влияния на частоту коронарных событий в исследованиях по СН или АГ. Величина эффекта только аналогична наблюдаемой с иАПФ при применении БРА в высоких дозах или несколько меньше при их назначении в более низких дозах, чем при применении высоких доз иAПФ, хотя в исследованиях с различными режимами дозирования иАПФ не показано четкого дозозависимого эффекта относительно смертности. Кроме того, иАПФ находятся в невыгодном положении при сочетании с ацетилсалициловой кислотой и их преимущества могут быть большими при отмене последней [24].
В целом данные по применению БРА в комбинации с иАПФ свидетельствуют об отсутствии преимуществ в плане влияния комбинированной терапии на смертность по сравнению с терапией иАПФ (СШ 1,08 (от 0,62 до 2,60) в исследованиях по ХСН) [18]. Подобным образом, не отмечено преимуществ у пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ.
Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II
Противоречивые результаты вышеупомянутых исследований позволяют предположить, что не все БРА одинаково эффективны. Различия в режимах дозирования и других фармакологических свойствах между препаратами этой группы могут объяснить различия в их клинических эффектах. Так, кандесартан и валсартан имеют более высокую аффинность к AT1-рецепторам, чем лозартан [25]. Вместе с тем на биодоступность валсартана оказывает влияние прием пищи, в частности, биодоступность препарата снижается примерно на 40% при приеме препарата одновременно с едой. Лозартан является относительно слабым антагонистом AT1-ангиотензиновых рецепторов, однако образует активный метаболит, который вызывает выраженную блокаду AT1-рецепторов ангиотензина II [25]. Эти фармакологические различия могут иметь важное клиническое значение. Так, в исследованиях с измерением АД установлено, что применение валсартана в дозе 160 мг/сут или кандесартана в дозе 8 мг является более эффективным, чем лозартана в дозе 100 мг/сут [25]. Аналогично изменение эффективности различных БРА позволяет объяснить, почему в исследованиях CHARM и Val-HeFT, в которых применялись достаточно мощные БРА, наблюдалось уменьшение госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, тогда как в исследованиях ELITE-II и OPTIMAAL применение лозартана в низких дозах не имело существенных преимуществ над иАПФ. С другой стороны, изменение АД под влиянием БРА также может частично объяснить особенности их клинических эффектов [26]. В исследованиях ELITE-II, OPTIMAAL и VALIANT не отмечено преимуществ БРА над иАПФ и наблюдалось подобное снижение АД в обеих группах терапии. И, наоборот, в исследованиях CHARM-Added и Val-HeFT наблюдалось значительное снижение АД при добавлении БРА и этому соответствовало существенное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Таким образом, степень снижения АД под влиянием БРА у больных с ХСН может объяснить их некоторые клинические различия. Эта теория оценена в исследовании HEAAL (см. ниже), в котором лозартан в дозе 50 мг сравнивали с 150 мг/сут у пациентов с ХСН с непереносимостью иАПФ.
Дозирование блокаторов рецепторов ангиотензина у больных с хронической сердечной недостаточностью
Особо следует остановиться на вопросе выбора дозы БРА. Отмечено, что применение лозартана в низких дозах, который использовали в исследованиях ELITE II [19] и OPTIMAAL [27] (целевая доза 50 мг/сут) не оказалось столь же эффективным, как применение препарата сравнения каптоприла в высоких дозах. В то же время кандесартан в высоких дозах (целевая доза 32 мг 1 раз в сутки) или валсартан (титрование до 160 мг 2 раза в сутки) в исследованиях CHARM [28] и Val-HeFT [16] обеспечили достоверное снижение показателей смертности и заболеваемости. В связи с этим появилась гипотеза о том, что для получения благоприятного эффекта при ХСН (как при применении иАПФ) требуется применение БРА в высоких целевых дозах. В исследованиях у пациентов с ХСН показано дозозависимое действие БРА [29] (табл.1).
 |
В многоцентровом двойном слепом исследовании HEAAL (Heart failure End point evaluation with the Angiotensin II Antagonist Losartan) [32] проведено сравнение эффективности применения лозартана в высоких и низких дозах относительно влияния на клинические исходы у пациентов с ХСН и непереносимостью иАПФ. 3846 больных с ХСН II–IV ФК по NYHA с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ не более 40% и непереносимостью иАПФ были рандомизированы для приема лозартана в дозе 150 мг/сут (n = 1927) или 50 мг/сут (n = 1919). Первичной конечной точкой была смерть или госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН. Период наблюдения составил в среднем 4,7 года. Первичная конечная точка (смерть или госпитализация в связи с декомпенсацией СН) зарегистрирована у 828 (43%) пациентов в группе, получавшей лозартан в дозе 150 мг/сут, по сравнению с 889 (46%) пациентами в группе, получавшей 50 мг/сут препарата (соотношение риска 0,90; 95% ДИ от 0,82 до 0,99; р = 0,027). Из двух компонентов первичной конечной точки умерли 635 пациентов в группе, принимавшей лозартан в дозе 150 мг/сут, по сравнению с 665 пациентами в группе, получавшей препарат в дозе 50 мг/сут (соотношение риска 0,94; 95% ДИ от 0,84 до 1,04; р = 0,24) и 450 против 503 пациентов были госпитализированы в связи с декомпенсацией СН (соотношение риска 0,87, от 0,76 до 0,98, р = 0,025). Почечная недостаточность (n = 454 против 317), артериальная гипотензия (203 против 145) и гиперкалиемия (195 против 131) более часто наблюдали в группе, получавшей лозартан в дозе 150 мг/сут, чем в группе, получавшей препарат в дозе 50 мг/сут, но эти побочные эффекты не привели к значительно более частой отмене препарата в группе, получавшей лозартан в дозе 150 мг/сут. Таким образом, лозартан в дозе 150 мг/сут снижал частоту смерти и госпитализаций в связи с декомпенсацией у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ с непереносимостью иАПФ по сравнению с группой, получавшей препарат в дозе 50 мг/сут. Эти данные демонстрируют клинические преимущества применения БРА в высоких дозах.
Роль блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении хронической сердечной недостаточности
Роль БРА как эффективной альтернативы иАПФ в лечении пациентов с ХСН или систолической дисфункцией ЛЖ после острого ИМ (ОИМ) изучали в исследованиях Val-HeFT, CHARM-Alternative и VALIANT. Однако в двух исследованиях по ХСН участвовали пациенты с ранее установленной непереносимостью иАПФ. В этой группе больных препараты БРА снижали риск смерти от сердечно-сосудистых причин и показатель госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН. Лишь в одном исследовании ELITE-II проведено сопоставление БРА и иАПФ и продемонстрированы преимущества иАПФ по влиянию на выживаемость. Таким образом, иАПФ, по-прежнему, следует рассматривать как препараты выбора при ХСН, тогда как БРА показаны при непереносимости иАПФ (из-за кашля, сыпи или ангионевротического отека).
В соответствии с критериями включения в рандомизированные клинические исследования, БРА следует применять [33]:
• при ФВ ЛЖ ≤ 40%;
• в качестве альтернативы при умеренной и тяжелой ХСН (II–IV ФК по NYHA) у пациентов с непереносимостью иАПФ;
• у пациентов с персистирующим течением ХСН (II–IV ФК по NYHA) и неэффективной терапией иАПФ и b-адреноблокаторами.
Продемонстрировано, что валсартан является эффективным средством профилактики ХСН у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), не уступая по этому показателю иАПФ каптоприлу, что было подтверждено в крупном международном исследовании VALIANT [34] и при хронической ИБС вне зависимости от уровня АД, по результатам исследования JIKEI [35].
Лозартан в дозе 100 мг/сут может предупреждать развитие ХСН, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией [36], что обосновывает его применение для профилактики декомпенсации СН (степень доказательности В) [37].
В современных клинических рекомендациях БРА рассматриваются как обязательный класс препаратов для лечения ХСН только в тех случаях, когда иАПФ плохо переносятся. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) и Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов (АСС/АНА) препараты этой группы рекомендуют при наличии противопоказаний к назначению или непереносимости иАПФ (табл. 2) [38, 39].
 |
Однако в рекомендациях Европейского общества кардиологов назначение БРА рекомендуется при непереносимости иАПФ со степенью доказательности В, а в рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов — со степенью доказательности А (но и в тех, и в других это I класс рекомендаций) [38, 39]. Различия в трактовке степени доказательности обусловлены тем, что комитет по рекомендациям Европейского общества кардиологов принимает во внимание то, что имеется только одно специальное исследование с применением БРА у больных с непереносимостью иАПФ — СHARM (Candesartan in patients with CHF and reduced LV systolic function intolerant to ACE inhibitors) — и, соответственно, только один исследованный препарат — кандесартан. Американские рекомендации, по-видимому, считают данные ретроспективных анализов о влиянии валсартана у пациентов, не леченных иАПФ (ситуация, аналогичная той, что отмечается у больных с непереносимостью иАПФ), эквивалентными проспективным рандомизированным исследованиям. В целом это несоответствие большого влияния на лечение больных оказать не должно [41].
В Российских рекомендациях (2009) отмечается, что снижение риска смерти на фоне лечения кандесартаном в исследовании CHARM было очень близко к показателям, полученным в испытании SOLVD с иАПФ эналаприлом. Исходя из этого, комитет экспертов постулирует, что кандесартан (степень доказательности А, класс рекомендаций I) и валсартан (степень доказательности В) не уступают иАПФ и могут применяться для лечения ХСН «наравне с ними». Указывается, что, согласно результатам когортных исследований и данным последних метаанализов, БРА имеют «значительное преимущество» над иАПФ в лечении женщин, особенно при сочетании АГ и ХСН [37]. В документах Европейского общества кардиологов таких указаний нет [38]. Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация кардиологов отмечают, что иАПФ остаются препаратами выбора для лечения ХСН, но в настоящее время БРА могут быть для них хорошей альтернативой [36–39].
В соответствии с рекомендациями Ассоциации кардиологов Украины, БРА рекомендуются таким категориям больных с симптоматической ХСН и ФВ ЛЖ < 40–45% [42]:
1) пациентам с непереносимостью иАПФ (кашель или ангионевротический отек);
2) пациентам, получающим иАПФ, но не получающим b-адреноблокаторы вследствие противопоказаний к их назначению или их непереносимостью;
3) пациентам с ХСН III–IV, получающим иАПФ и b-адреноблокаторы и при этом не получающим антагонисты альдостерона. Комбинация иАПФ и БРА целесообразна лишь при возможности регулярного мониторирования содержания К+, креатинина плазмы крови и уровня АД.
При ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, по данным исследований с применением кандесартана [17] и ирбесартана [43], не отмечено влияния на заболеваемость и смертность. Вместе с тем при применении кандесартана у данной категории пациентов количество госпитализаций вследствие обострения ХСН достоверно уменьшалось [28].
Сложнее обстоит дело с назначением БРА больным, у которых сохраняются клинические проявления ХСН, несмотря на лечение иАПФ и b-адреноблокаторами. Эксперты Европейского общества кардиологов считают, что при этом показано добавление к терапии БРА (однако БРА противопоказаны при одновременном назначении иАПФ и антагонистов альдостерона) [27]. Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация кардиологов больше склоняются к мнению, что комбинация иАПФ и БРА неэффективна так как подобная терапия не улучшает прогноз, но повышает вероятность развития побочных эффектов. Так, тройная комбинация иАПФ, БРА и b-адреноблокаторов может приводить к чрезмерному снижению АД и реактивации нейрогуморальных систем, ответственных за прогрессирование ХСН [26]. Поэтому при хорошей переносимости комбинации иАПФ (БРА) + b-адреноблокатор в качестве третьего нейрогуморального модулятора лучше применять антагонист альдостерона, а не антагонист АТ1-ангиотензиновых рецепторов [26]. Существует лишь ограниченное количество данных, поддерживающих комбинированное применение БРА с иАПФ и антагонистом альдостерона, поэтому данный подход следует применять с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация кардиологов подчеркивают, что до получения дополнительной информации рутинно рекомендовать комбинацию трех ингибиторов РААС (иАПФ, БРА, антагонистов альдостерона) не следует [39].
Наиболее изученным БРА является кандесартан, целевая доза которого составляет 32 мг/сут, однако в этих условиях также может быть эффективным валсартан (160 мг 2 раза в сутки). У больных с постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ валсартан в дозе 160 мг 2 раза в сутки сопоставим с иАПФ по влиянию на выживаемость и другие клинические исходы. Вместе с тем относительно меньший опыт применения БРА по сравнению с иАПФ у этой группы пациентов и высокая стоимость БРА свидетельствуют о том, что иАПФ следует отдать предпочтение в качестве препаратов первой линии блокаторов РААС при этом показании.
Принципы назначения БРА [37, 39]:
• Перед назначением БРА необходимо определить функцию почек и уровень электролитов в сыворотке крови.
• Начальная доза: кандесартан 4 или 8 мг однократно в сутки или валсартан 40 мг 2 раза в сутки (табл. 3).
 |
• При исходной гипотензии (систолическое АД < 100 мм рт. ст.) терапию безопасно начинать с дозы кандесартана — 2 мг/сут, валсартана — 40 мг однократно в сутки.
• При остром ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ рекомендуемая начальная доза валсартана составляет 20 мг 2 раза в сутки. Лечение можно начинать при стабильной гемодинамике в первые 12 ч после ОИМ. При этом необходим тщательный контроль АД (возможность развития артериальной гипотензии), содержания калия в сыворотке крови (с целью выявления гиперкалиемии), а также состояния функции почек.
• Начальная доза лозартана для профилактики ХСН — 50 мг однократно в сутки, масимальная — 100 мг 1 раз в сутки.
• В течение первой недели от начала лечения провести контроль функции почек и уровня электролитов крови.
• Дозу БРА повышают через 2–4 нед от начала лечения. При стабильном АД и отсутствии осложнений возможно удвоение дозы препарата каждые 3–5 дней до достижения терапевтической; этого не стоит делать при гиперкалиемии и нарушении функции почек. Через 1 и 4 нед после повышения дозы необходимо повторно проверить функцию почек и уровень электролитов в сыворотке крови.
• При хорошей переносимости повышают дозу кандесартана до 32 мг 1 раз в сутки, валсартана — до 160 мг 2 раза в сутки или до максимально переносимых.
• Необходимо повторно проверить функцию почек и уровень электролитов крови через 1, 3 и 6 мес, и в последующем — каждые 6 мес.
Таким образом, БРА являются существенным шагом вперед в лечении ХСН. По влиянию на клиническое состояние, заболеваемость и смертность пациентов с ХСН, которые не переносят иАПФ или с противопоказаниями к назначению последних, БРА превосходят плацебо. Вполне вероятно, что в адекватных дозах БРА также эффективны, как иАПФ, но лучше переносятся. Однако не все преимущества иАПФ свойственны БРА (в частности, по влиянию на сердечно-сосудистые события), а активация брадикинин/простагландинового пути является важным механизмом в пользу иАПФ, хотя он потенциально ослабляется одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты. Представленные рекомендации по применению БРА у пациентов с ХСН, несомненно, будут способствовать повышению эффективности лечения и снижению частоты побочных эффектов терапии.
Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 432 с.
2. Клінічна фармакологія: підручник / Колектив авторів: за ред.. О.Я. Бабака, О.М. Біловола, І.С. Чекмана. — К.: Медицина, 2008. — 768 с.
3. Rucinska E.J. Enalapril in the treatment of congestive heart failure: effects on signs, symptoms and mortality // Acta Cardiol. — 1991; 46: 237–246.
4. Captopril Multicenter Research Group. A placebo-controlled trial of captopril in refractory chronic congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1983; 2: 755–763.
5. Zwehl W., Rucinska E.J. Long-term effects of lisinopril in patients with chronic heart failure: a multicenter placebo-controlled trial. In: Nicholls MG, ed. A Focus on the Clinical Effects of a Long-Acting ACE Inhibitor/Heart Failure. — New York, NY: Raven Press, 1990: 31–40.
6. Northridge D.B., Rose E., Raftery E.D. et al. A multicenter double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild chronic heart failure // Eur. Heart J. — 1993; 14: 403–409.
7. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure // N. Engl. J. Med. — 1987; 316: 1429–1435.
8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure // N. Engl. J. Med. — 1991; 325: 293–302.
9. Pfeffer M., Lamas G.A., Vaughan D.E. et al. Effect of capopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1988; 319: 80–86.
10. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002; 359: 995–1003.
11. Bloom B.S. Continuation of anti-hypertensive medication after 1 year of therapy // Clin. Ther. — 1998; 20: 671–681.
12. Crozier I., Ikram H., Awan N. et al. Losartan in heart failure: hemodynamic effects and tolerability // Circulation. — 1995; 91: 691–697.
13. Riegger G.A.J., Bouzo H., Petr P. et al. for the STRETCH Investigators. Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexetil // Circulation. — 1999; 100: 2224–2230.
14. Matsumori A. Assessment of Response to Candesartan in Heart Failure in Japan (ARCH-J) Study Investigators. Efficacy and safety of oral candesartan cilexetil in patients with congestive heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2003; 5: 669–677.
15. Lang R.M., Elkayam U., Yellen L.G. et al. on behalf of the Losartan Pilot Exercise Study Investigators. Comparative effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in patients with heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997; 30: 983–991.
16. Cohn J.N., Tognoni G. for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker Valsartan in chronic heart failure// N. Engl. J. Med. — 2001; 345 (23): 1667–1675.
17. Granger C.B., McMurray J.J.V., Yusuf S. et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial // Lancet. — 2003; 362: 772–776.
18. Cleland J.G.F., Freemantle N., Kaye G.C. et al. Clinical trials update from the American Heart Association: omega-3 fatty acids and arrhythmia risk in patients with an implantable defibrillators, ACTIV in CHF, VALIANT, the Hanover autologous bone marrow transplantation study, SPORTIF V, ORBIT and PAD and DEFINITE // Eur. J. Heart Fail. — 2004; 6: 109–115.
19. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effects of losartan versus captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: rationale, design and baseline characteristics of patients in the losartan heart failure survival study–ELITE II // J. Card. Fail. — 1999; 5: 146–154.
20. Carson P., Tognoni G., Cohn J.N. Effect of valsartan on hospitalization: results from Val-HeFT // J. Card. Fail. — 2003; 9: 164–171.
Полный список литературы, включающий 43 пункта, находится в редакции.
/thumbs/widget_PA_2012_09-10_55d1a9e07b550e2f4eaafc72b941bc7f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_07-08_1fcb86c0033c9fbcde5abc20798e1972.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_05-06_4e19d559f0f26b2be02fb1a08f26e9ae.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_03-04_b40925d5186998567e787db215cb5835.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_01-02_7aa35ca222abafc65d62cde86b468aac.jpg)
