Article types:
Lecture
Роль С-реактивного білка в розвитку хронічної запальної реакції, атеросклерозу, інсулінорезистентності у хворих із поєднанням атеросклерозу та хронічного панкреатиту
В останні роки увагу дослідників привертає роль запалення в патогенезі багатьох неінфекційних захворювань внутрішніх органів як у формуванні хронічної запальної реакції, так і в розвитку синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ). Інформативними маркерами ССЗВ в організмі є білки гострої фази запалення. Основна біологічна і життєво важлива роль С-реактивного білка (СРБ), як і всіх білків гострої фази, — стимуляція імунних реакцій.
Історія вивчення ролі таких білків розпочалася у 1930 р. з відкриття В. Тіллетом і Т. Френсісом СРБ, який належить до життєво важливого сімейства білків — пентраксинів і є a2-глобуліном. Молекула СРБ складається з 5 однакових субодиниць, нековалентно пов’язаних між собою [8].
За фізико-хімічними властивостями і специфічними особливостями пентамера його можна вважати вектором, який здатен активувати функції всіх клітин сполучної тканини і безпосередньо здійснювати біологічну функцію запалення [11].
Синтез СРБ запускається і контролюється відповідним рядом медіаторів (анафілотоксинами, глюкокортикоїдами) і, в першу чергу, цитокінами. Кожен із цитокінів виконує свою функцію, унікальну і незалежну. Відомо, що цитокіни — це первинні активатори певних генів, які починають діяти при запаленні, а глюкокортикоїди виступають у ролі модуляторів дії цитокінів. Активовані цитокіни (інтерлейкін-1 (IL-1), фактор некрозу опухолі a (TNF-a), IL-6 та інтерферони), підсилюючи продукцію глюкокортикоїдів, зумовлюють лейкоцитоз, сприяють збільшенню швидкості осідання еритроцитів, підвищенню температури тіла, активації каскадів комплементу та коагуляції, зниженню концентрації заліза та цинку в сироватці крові [22].
Промотор гена СРБ містить регуляторні елементи, які взаємодіють з інтерлейкінами. Регуляція синтезу білка відбувається як на рівні транскрипції, так і на післятрансляційному етапі [32]. У разі запалення, інфекції або ушкодження СРБ синтезується гепатоцитами під дією цитокінів «першого покоління» — ІL-1, ІL-6, які мають прозапальні властивості та здатні активувати систему нуклеарного фактора транскрипції — NF-kb.
СРБ виконує відразу кілька функцій: медіаторну, транспортну, імуномодулюючу. Крім того, активує систему комплементу, фібриноген і систему коагуляції, блокує продукцію медіаторів запалення за рахунок зв’язування фосфоліпідів мембран, бере участь у реалізації функцій імунокомпетентних клітин — стимулює захват макрофагами ліпопротеїнів, посилює адгезію лейкоцитів до ендотелію, тобто регулює запальний каскад [1]. Завдяки тому, що концентрація CРБ при запаленні підвищується більше ніж у 10, а інколи і в 100 разів, а також завдяки прямому зв’язку між змінами рівня CPБ і тяжкістю та динамікою клінічних проявів, СРБ є найбільш специфічним і чутливим клініко-лабораторним індикатором запалення та некрозу, який отримав широке застосування для моніторингу та контролю ефективності лікування бактеріальних і вірусних інфекцій, хронічних запальних, онкологічних захворювань, ускладнень у хірургії та гінекології тощо [6].
Підвищення рівня білка починається через 3–6 год після змін у гомеостазі. Крім того, функції синтезу і секреції СРБ здійснюють мононуклеарні клітини периферичної крові (моноцити, лімфоцити), що активуються ліпополісахаридами грамнегативних бактерій, ІL-1, ІL-6, TNF-a [18]. Але на відміну від цитокінів, які живуть короткий час і для яких характерні добові коливання, рівні СРБ стабільні через довготривалий період виведення цього білка з організму.
Невелика кількість СРБ, яка постійно циркулює в крові, не розглядається в якості специфічного маркера запального процесу, оскільки цитокінам, крім індукції синтезу білків гострої фази, властиві функції, не пов’язані з гострим запаленням. Так, установлено, що активація комплементу, моноцитів, стимулювання експресії молекул адгезії (sICAM-1, sVCAM-1, Е-селектину) на поверхні ендотелію, зв’язування і модифікація ліпопротеїнів низької густини, що відбуваються за участю СРБ, є ознаками початкової стадії ушкодження стінки судин і виникнення ендотеліальної дисфункції.
Вважається, що СРБ є багатофункціональним гострофазовим білком, який відіграє важливу роль у захисті організму від чужорідних агентів при запаленні, некрозі та аутоімунних процесах. Участь СРБ в аутоімунних процесах реалізується шляхом зв’язування з лігандами (фібронектином, ліпопротеїнами низької густини), що забезпечує екранування аутоантигенних детермінант або їхнє руйнування, яке супроводжується втратою антигенних властивостей. Відповідно, він здатен зв’язувати широкий спектр лігандів — компонентів мікроорганізмів, токсинів, часточок ушкоджених тканин, не допускаючи їхнього поширення. Внаслідок цього система комплементу активується класичним шляхом, стимулюючи процеси фагоцитозу і видаляючи шкідливі продукти. СРБ у значній кількості поглинається нейтрофілами, в яких при протеолізі у фагосомах виділяються імуноактивні низькомолекулярні пептиди, які модулюють різні функції не тільки нейтрофілів, а й макрофагів. Тому на сьогодні в літературі наявні дані про можливість локального синтезу СРБ активованими клітинами: макрофагами, ендотеліоцитами [7, 9]. Характерно, що прозапальний вплив СРБ на моноцити більш виражений, ніж на нейтрофіли.
Виявлені дві основні форми макрофагів — вільні та фіксовані. Припускають, що вільні макрофаги дифузно розсіяні у всіх тканинах, де в більшості випадків вони стають фіксованими і можуть мати певні функціональні властивості, регулюючи імунні та неспецифічні захисні реакції. З огляду на загальнобіологічну функцію СРБ, можна вважати закономірним безпосереднє виявлення його у вогнищах ураження локально. Так, під час імуногістохімічних досліджень матеріалів аутопсій хворих із гострим інфарктом міокарда (ІМ) поряд з активованими компонентами комплементу був виявлений СРБ як в інфарктній зоні, стінках коронарних судин, так і в атеросклеротичних бляшках [19].
Доведений факт позитивного зв’язку між накопиченням CPБ у крові та активацією коагуляційної системи, що є важливою ланкою у виникненні та розвитку не тільки гострого запального процесу при багатьох захворюваннях внутрішніх органів, у тому числі при хронічному панкреатиті [5], але й ускладнень ішемічної хвороби серця (ІХС) [12]. Зокрема СРБ стимулює звільнення з моноцитів тканинного фактора, що ініціює коагуляцію та нейтралізує тромбоцит-активуючий фактор. Загалом ці явища сприяють тромбоутворенню. Показано, що підвищення рівня фібриногену (Fg) та прозапальних цитокінів у гострій фазі запалення відбувається при нестабільній стенокардії, спричиненій аневризмою.
Отже, згідно із сучасними поглядами, СРБ є не лише чутливим маркером запалення, а й відіграє важливу роль у патогенезі та прогресуванні процесів судинного ураження, виникнення та дестабілізації атеросклеротичних бляшок і тромботичної оклюзії судин. За даними K. Yasojima та співавторів [37], рівень СРБ в атеромах у 7 разів перевищував його концентрацію в печінці. Високий вміст цього білка було виявлено і в тканинах аневризми аорти [36]. Таким чином, установлено, що безпосередньою причиною тромбозу коронарних артерій є гостре локальне запалення.
Установлено також зв’язок між вмістом високочутливого СPБ (вч-СРБ) та активністю фібринолітичних ензимів: у донорів базальний рівень вч-СPБ корелював із ферментативною активністю плазміногену (t-PA) та потенційною активністю плазміногену Pg (Pn). У хворих до лікування лише потенційна активність плазміногену Pg (Pn), а після лікування — лише активність інгібітору активатора плазміногену (РАІ-1) корелювали з рівнем СPБ [22]. Залишається питання — як саме впливає прозапальне середовище (стан плазми крові) на функціональну активність фібринолітичних ензимів. Не виключено, що зміна рН чи редокс-гомеостазу, накопичення продуктів протеолізу та/або окиснення білків і ліпідів можуть пригнічувати здатність фібринолітичної системи підтримувати достатню тромболітичну ефективність [12]. Такий ефект притаманний, зокрема, продуктам деградації фібрину (збільшення яких також має місце при загостренні хронічного панкреатиту, хронічного рецидивуючого панкреатиту), які зв’язують певну кількість простагландинів (Pg) та виводять його із кров’яного русла [22]. Подібний механізм може бути єдиним як для перебігу хронічного панкреатиту, так і у разі поєднаного його перебігу з ІХС за наявності серцевої недостатності.
Таким чином, опосередкований моноцитами вплив СРБ не є локально обмеженим, а може мати системний характер. Дослідження останніх 10 років засвідчують участь СРБ у патогенезі патологічних станів, пов’язаних із внутрішньосудинним запаленням та ендотеліальною дисфункцією. Слід відзначити, що системне запалення сьогодні обговорюється і як чинник, що пов’язує традиційні фактори ризику дисфункції судинного ендотелію (індекс маси тіла, тютюнопаління тощо), інсулінорезистентності.
За результатами багаточисельних досліджень було встановлено, що визначення базового рівня СРБ має прогностичне значення: підвищення концентрації вч-CPБ у подальшому асоційоване з розвитком атеросклерозу, артеріальної гіпертензії, ІХС, а також діабету у практично здорових осіб [12]. Рівень СРБ разом із традиційними факторами ризику за сучасними поглядами трактуються як незалежні предиктори захворювань та їх ускладнень [21]. Для цього потрібні конформаційні зміни в структурі СРБ і саме це супроводжується руйнуванням як ендотеліоцитів, так і кардіоміоцитів, а звідси — ураженням серця, судин, легень та інших органів, у тому числі органів травлення (шлунка, кишечнику, печінки і підшлункової залози) [20, 29].
До того ж установлено, що для активації ендотеліальних клітин необхідним є перехід пентамерного СРБ у його мономерні форми (м-СРБ, яка складається з вільних мономерів). Мономерна форма прискорює агрегацію тромбоцитів і секрецію серотоніну, модулює метаболізм арахідонової кислоти, стимулює вихід інтерлейкінів. У культурі ендотеліальних клітин артерій людини саме м-СРБ зумовлює швидке підвищення концентрації компонентів запальної відповіді [26]. Патогенетичний зв’язок між початковими процесами внутрішньосудинного запалення та ендотеліальною дисфункцією вивчений недостатньо, однак роль СРБ в ушкодженні судинної стінки і маркера вказаних змін очевидна. Існують дані про підвищення рівня СРБ у хворих із граничними параметрами вазомоторної функції ендотелію, що засвідчують участь цього білка у патогенезі ураження органів-мішеней на ранній стадії артеріальної гіпертензії та про опосередковані механізми, що підтверджують зв’язок процесів внутрішньосудинного запалення й ендотеліальної дисфункції.
Отже, гострофазова відповідь формується як неспецифічна тимчасова реакція організму на відповідний стимул, як аварійний засіб, призначений для мобілізації спеціалізованих систем захисту. Після залучення імунних механізмів, здатних забезпечити ефективніший та потужніший захист організму, вмикаються системи гальмування гострофазової відповіді, спрямовані на ліквідацію (або нормалізацію кількості, концентрації) ініціаторів білків гострої фази. Зокрема, IL-1 та IL-6 через гіпофізарно-адреналову систему задіяні в регуляції викиду прозапального адренокортикотропного гормону. Продукування кортизолу, яке починається згодом, є зворотним негативним регулятором, який інгібує експресію цих цитокінів та забезпечує протизапальний ефект. Саме тому нормальна гострофазова відповідь триває недовго (до кількох днів). Проте, якщо причини її ініціації та підтримки не ліквідовані (зокрема, відбувається деструкція тканин чи не до кінця спрацьовують механізми репарації), гостре запалення може трансформуватися у хронічне.
Пролонгуючим фактором для гострофазової відповіді може стати, зокрема, оксидативний стрес, який не тільки супроводжує розвиток процесу запалення, але й може бути задіяним у механізмах його автопідтримки. У таких умовах рівень білків гострої фази залишається підвищеним протягом тривалого часу. Наприклад, у більшості пацієнтів із перенесеним ІМ їх рівень залишався стабільно підвищеним упродовж усього періоду спостереження (до 6 років). Запалення є важливою патогенетичною ланкою таких захворювань, як гострий ІМ, атеросклероз, інсульт, артеріальна гіпертензія [2]. Спостерігається позитивна кореляція рівня медіаторів запалення з ризиком первинного та рекурентного ІМ (з летальними наслідками) [22].
Хронізація запалення, таким чином, пов’язана з послідовністю подій, які розвиваються під час гострофазової відповіді. Зокрема, температурна реакція, набряк, продукція активних форм кисню додатково змінюють стан ендотеліальних клітин, стимулюючи їх до розвитку процесу запалення. Це спосіб ампліфікації локального запалення із залученням імунних клітин — макрофагів, поліморфно-ядерних лейкоцитів, лімфоцитів, які мігрують у місця ушкодження внаслідок хемоатрактивної дії продуктів цитолізу [2]. Потужними хемоатрактантами є також тромбін [31] та окиснені ліпопротеїни низької густини — маркери ушкодження плазматичних мембран клітин [12]. Одночасно активується система гемостазу in situ, оскільки уражені клітини судинного ендотелію вивільняють тканинний фактор, а дегранульовані поліморфно-ядерні лейкоцити — лізосомальні ферменти (протеази та тканинний калікреїн). Важливим джерелом білків системи гемостазу є активовані тромбоцити [5]. Однак головним способом підтримки рівня цих білків у крові під час запалення залишається їх біосинтез у гепатоцитах із подальшою секрецією у кров. Безпосереднім індуктором, здатним одночасно підвищувати рівень транскрипції кількох білків гострої фази запалення, є IL-6 [2]. Кооперативність його дії зумовлює так званий IL-6-реагувальний елемент (IL-6-RE, IL-6 response element), виявлений у промоторній ділянці структури генів СРБ, a2-макроглобуліну, гаптоглобіну та двох із трьох генів фібриногену (Fg), які відповідають за синтез a- та b-ланцюгів.
Дані літературних джерел вказують на участь вищої нервової системи (ВНС) у запуску синтезу СРБ. Зв’язок ВНС і процесів неспецифічного запалення (в якості імунного механізму запальної відповіді на ушкодження) продемонстровані на великому клінічному матеріалі H. Kon та співавторів (2006). При обстеженні 823 випадково обраних пацієнтів за допомогою методу оцінки варіабельності ритму серця вони виявили значно вищий рівень вч-CPБ у групі осіб із найнижчим коефіцієнтом варіації інтервалу R–R. Отримані результати засвідчили наявність внутрішньосудинного запалення, напряму асоційованого зі зниженням активності парасимпатичної ВНС. На думку авторів, подібні фактори створюють передумови для взаємодії запальних клітин, спричиняючи розвиток атеросклерозу і кардіоваскулярної патології [17].
Згідно з концепцією атерогенезу, атеросклероз є довготривалим мляво протікаючим хронічним запаленням в інтимі судин. У зв’язку з цим активно вивчається значення визначення вч-CPБ як прогностичного маркера розвитку серцево-судинних захворювань і ускладнень (при чому, чим його вміст більший, тим вища вірогідність серцево-судинної катастрофи) [9]. Малоактивне запалення (за змінами вч-CPБ) дає змогу прогнозувати ризик розвитку атеросклеротичних ускладнень (гострого ІМ, інсульту). Крім того, за результатами великих епідеміологічних досліджень, вч-CPБ має значення і для оцінки ризику артеріальної гіпертензії в осіб із нормальним артеріальним тиском [24].
Американська кардіологічна асоціація (American Heart Association) рекомендує такі критерії оцінки співвідношення рівня вч-CPБ і кардіоваскулярного ризику: < 1 мг/л — ризик низький; 1–3 мг/л — ризик середній; > 3 мг/л — ризик високий [37]. Незалежні експерти вважають, що цей тест можна використовувати у всіх практично здорових дорослих пацієнтів із метою виокремлення групи ризику для проведення профілактичного лікування ускладнень при ІХС, у тому числі серцевої недостатності [25]. Дозовані фізичні навантаження, нормалізація маси тіла і деякі варіанти дієти сприяють зниженню рівня вч-CPБ і зменшенню ризику розвитку серцево-судинної патології та інсулінорезистентності [29]. У клінічних дослідженнях часто вказується, що фізична активність позитивно впливає на лікування синдрому інсулінорезистентності [27].
Основу резистентності до інсуліну становить активація окиснення жирних кислот моноцитами за наявності нормального рівня глюкози в цитозолі та блокади ліполізу. Це відбувається при активації біологічної функції адаптації, біологічної реакції стресу і підвищенні у міжклітинному середовищі рівня неетерифікованих жирних кислот (клітини пасивно поглинають їх і одразу окиснюють), а також при порушенні функції травлення, тобто при високому вмісті пальмітинової жирної кислоти, реакції переносу до клітин жирних кислот і блокаді апоЕ/В 100-ендоцитоза. Крім того, цей процес відбувається й при запаленні, синтезі ліпідпересувного СРБ, який як вектор переносить жирні кислоти від міоцитів до інтерстиціальних клітин, що реалізують ССЗВ [27].
При цьому існує вірогідність того, що підвищення притоку жирних кислот до клітин пухкої сполучної тканини (яка реалізує біологічну функцію запалення) для отримання енергії може слугувати узагальнюючим імуномодулюючим фактором. Такий механізм підвищує активність усіх клітин пухкої сполучної тканини, і в тому числі зумовлює зміни у міокарді при кожному загостренні захворювань або активації атеросклеротичного процесу, спричиняючи серцеву недостатність.
О.В. Коркушко та співавтори (2010) показали, що саме підвищення активності симпатичної і зниження активності парасимпатичної нервової системи притаманні особам похилого віку і характеризують стан стресу, що негативно відображається на діяльності серцево-судинної системи, призводячи до ішемії міокарда, артеріальної гіпертензії, зниженню толерантності до глюкози [13, 34]. Виявлені зміни засвідчують, що в осіб похилого віку з порушеною толерантністю до вуглеводів переважно знижується парасимпатичний вплив на серцево-судинну діяльність. Щодо симпатичної ланки, то її висока активність має негативне прогностичне значення у пацієнтів із ожирінням [16].
Таким чином, можна вважати, що одним із важливих механізмів порушення толерантності до вуглеводів у таких хворих є дисбаланс двох відділів автономної нервової системи. Дисбаланс автономної регуляції призводить не тільки до порушень вуглеводного обміну з розвитком інсулінорезистентності, але й в подальшому до змін у ліпідному обміні [35].
Крім того, встановлено зв’язок між ожирінням, інсулінорезистентністю та активністю ферментів печінки [14].
Так, у чоловіків без діабету рівень гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), а не аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази зворотно пов’язаний із чутливістю до інсуліну незалежно від абдомінального ожиріння та є чутливішим маркером інсулінорезистентності в них, водночас як у жінок рівень ГГТ позитивно корелює зі співвідношенням окружність талії/стегон, але не з чутливістю до інсуліну. Виявлені гендерні особливості вказують, що ГГТ може бути маркером акумуляції жиру печінкою, а диференціація за статтю вказує, що розподіл жиру може бути важливим фактором розвитку жирової печінки у жінок [23].
Відома важливість гіперглікемії у розвитку інсулінорезистентності, яка спочатку спричиняє компенсаторну гіперінсулінемію, що підвищує засвоєння глюкози периферичними тканинами і знижує утворення глюкози печінкою. [15]. У подальшому в разі прогресування інсулінорезистентності бета-клітини підшлункової залози продукують недостатню кількість інсуліну для її компенсації. Такий відносний дефіцит інсуліну в свою чергу підвищує рівень глікемії. При виснаженні резервних можливостей бета-клітин підшлункової залози гіперінсулінемія призводить до підвищення рівня вільних жирних кислот і глюкози, збільшуючи інсулінорезистентність і зумовлюючи дефіцит внутрішньоклітинної глюкози [28]. При цьому відбувається перехід на альтернативний енергетичний субстрат — жирні кислоти і збільшується продукція глюкози в печінці. Але збільшення продукції вільних жирних кислот ще більшою мірою знижує засвоєння глюкози [4].
Доведено, що гіперглікемія і гіперінсулінемія є факторами, які впливають на дисфункцію ендотеліальних клітин через активацію симпатичної нервової системи, підвищення синтезу простагландинів, ендотеліну-1, ангіотензинперетворювального ферменту в разі підвищення активності протеїнкінази С у цих клітинах [35].
Існують дві точки зору на причини дисфункції ендотелію у разі інсулінорезистентності [30]. Автори, які дотримуються однієї точки зору, вважають, що дисфункція ендотелію є вторинною щодо інсулінорезистентності, тобто вона є наслідком таких факторів, як гіперглікемія, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія. Інші автори вважають, що дисфункція ендотелію є не наслідком, а причиною розвитку інсулінорезистентності та пов’язаних із нею гіперглікемією, гіпертензією, дисліпідемією [4].
Молекулярно-генетичні дослідження поліморфізму генів, які беруть участь у регуляції вуглеводного метаболізму, привели до глибшого розуміння механізмів розвитку метаболічного синдрому та інших хвороб [33]. Так, зміни активності пероксисомальних проліфератор-активуючих рецепторів (peroxisome proliferators-activated receptor — PPAR-a, PPAR-b, PPAR-g) внаслідок природного поліморфізму і зовнішніх факторів, а також рівня споживання жирів мають пряме відношення до розвитку ожиріння, цукрового діабету і серцево-судинних захворювань [10]. Можливість активації PPAR низькомолекулярними ліпідами дає змогу ефективно втручатися у перебіг цих хвороб. Успіхи у вивченні фізіології та патології PPAR дають підстави вважати, що цей напрям є одним із найперспективніших у контролі над розвитком атеросклерозу, есенціальної артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2-го типу [3]. Ці рецептори є транскрипційними факторами з родини ядерних гормональних рецепторів, які не лише скеровують активність багатьох генів і є центральними регуляторами ліпідного та вуглеводного обміну, розвитку і диференціації жирової тканини, але й модуляторами експресії генів у багатьох тканинах — адипоцитах, епітеліальних клітинах, гладеньких м’язах, ендотелії судин і макрофагах. О.Я. Бабак та співавтори (2010) продемонстрували, що мутації гена PPAR-g призводять до змін у вуглеводному та ліпідному обміні в основному у разі впливу генотипів Pro-Pro гена PPAR-g. Було зроблено висновок, що одним із аспектів формування інсулінорезистентності є зниження експресії генів сімейства ядерних рецепторів PPAR, особливо типу PPAR-g, які контролюють регуляцію диференціювання адипоцитів і сприяють депонуванню жирних кислот, підвищують експресію гена лептину, гена транспортера глюкози, які знижують резистентність до інсуліну, що дуже важливо у патогенезі та прогнозуванні перебігу таких станів. Проте у пацієнтів із генотипом Pro-Pro встановлена вища атерогенність плазми крові зі зниженням рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини та підвищенням загального холестерину, що є причинами розвитку атеросклерозу. Важливим також є те, що ізоформи PPAR-g-1 і PPAR-g-2 можуть впливати і на гемодинамічні фактори, сприяючи ризику ураження серцево-судинної системи, в тому числі розвитку хронічної серцевої недостатності.
Отже, особливості запальної відповіді на ушкодження (в тому числі й хронічної запальної) залежать від інтенсивності реагування ІL-6 і СРБ, тісно пов’язані з типом цитокінового каскаду, реагуванням системи комплементу і клітинного імунітету, реакцією гемостазіологічної системи, особливостями ліпідного обміну й інсулінорезистентністю, які сприяють розвитку атеросклерозу, атеротромбозу (через розвиток ендотеліальної дисфункції), станом генної регуляції цих процесів, оксидативним стресом, а також функціонуванням підшлункової залози (її ендо- та екзокринного апаратів), печінки при ІХС у разі синдрому серцевої недостатності, але патогенетичні механізми розвитку цих процесів при хронічному панкреатиті із поєднанням хронічної серцевої недостатності залишаються недостатньо вивченими.
Литература
1. Авдеев С.Н. С-реактивный белок — новый или старый маркер бронхолегочных инфекций / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008; 4: 26–32.
2. Андрушко І.І. Рівні С-реактивного білка та інтерлейкіну-6 у здорових осіб та у хворих на ішемічну хворобу серця / І.І. Андрушко // Бук. мед. вісник. — 2008; 12 (3): 12–17.
3. Бабак О.Я. Вплив поліморфізму генів PPAR-гамма на клінічні вияви хвороби у пацієнтів з інсулінорезистентністю та артеріальною гіпертензією / О.Я. Бабак, Г.Д. Фадєєнко, Н.В. Ярмиш [та ін.] // Укр. терапевт. журн. — 2010; 2: 35–38.
4. Броновец И.Н. Метаболический синдром и его лечение / И.Н. Броновец // Здравоохранение. — 2003; 6: 36–40.
5. Бурдули Н.М. Агрегационные свойства тромбоцитов у больных хроническисм панкреатитом и возможности коррекции их нарушений / Н.М. Бурдули, С.К. Гутнова // Клин. лаб. диагностика. — 2009; 4: 19–20.
6. Вельков В.В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной лабораторной диагностике / В.В. Вельков // Лаб. діагностика. — 2010; 2 (52): 39–76.
7. Вельков В.В. С-реактивний білок в лабораторній діагностиці гострого запалення і оцінці ризику судинної патології / В.В. Вельков // Лаб. діагностика. — 2007; 4 (42): 53–68.
8. Вельков В.В. С-реактивный белок — «золотой маркер», многозначительный и незаменимый. Новое в клинической лабораторной диагностике атерогенеза: С-реактивный белок, холестерины, аполипопротеины / В.В. Вельков, — Пущино, 2005. — 110 с.
9. Глушко Л.В. С-реактивний білок: діагностичні та прогностичні перспективи визначення в плазмі/сироватці крові й інших біологічних рідинах організму / Л.В. Глушко, Н.М. Коваль, Н.М. Павелко // Клінічна імунологія. Алергологія. Інсектологія. — 2010; 7: 58–61.
10. Зиммет И. Диабет и кардиоваскулярная медицина: эпидемиологические, молекулярне аспекты и влияние окружающей среды / И. Зиммет, Керр-Байлес, К. Уалдер, Г. Джовет // Діабет і серце. — 2009: 1 (127): 49–55.
11. Игнатова М.Б. Клинико-диагностическое значение С-реактивного белка как маркера системного воспалительного ответа при беременности (обзор литературы) / М.Б. Игнатова, Г.В. Сердюк, А.П. Момот, Е.Н. Воробьева // Клин. лаб. диагностика. — 2009; 6: 3–8.
Повний список літератури, який включає 37 пунктів, знаходиться в редакції.
/thumbs/widget_PA_2012_09-10_55d1a9e07b550e2f4eaafc72b941bc7f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_07-08_1fcb86c0033c9fbcde5abc20798e1972.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_05-06_4e19d559f0f26b2be02fb1a08f26e9ae.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_03-04_b40925d5186998567e787db215cb5835.jpg)
/thumbs/widget_PA_2012_01-02_7aa35ca222abafc65d62cde86b468aac.jpg)
