Article types:
Overview
Клинико-фармакологические подходы к применению антагонистов кальция в терапии артериальной гипертензии и ассоциированных состояний *
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) прочно удерживают первое место среди всех причин смертности в экономически развитых странах, являясь одной из наиболее распространенных патологий среди хронических неинфекционных заболеваний. Тем не менее со второй половины ХХ в. в странах Западной Европы и Северной Америки наблюдается устойчивое снижение смертности от ССЗ. Эта тенденция отмечается в последние годы и в странах Восточной Европы
[1, 2]. В Российской Федерации от ССЗ умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения.
По данным обследования [4] более 14 тыс. лиц обоего пола старше 15 лет, распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди женщин составила 41,1%, среди мужчин – 39,3%. АГ часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную, трудовую и творческую активность, усугубляя социально-экономические проблемы в обществе [1-4].
В настоящее время под термином «артериальная гипертензия» подразумевают синдром повышения артериального давления (АД) при гипертонической болезни и симптоматических АГ. Необходимо подчеркнуть, что смысловой разницы в терминах «гипертония» и «гипертензия» практически нет. Как следует из этимологии этих слов, hyper (от греч. «над», «сверх») – приставка, указывающая на превышение нормы; слова tensio (лат.) и tonos (греч.) переводятся как «напряжение». Таким образом, термины «гипертензия» и «гипертония», по сути, обозначают одно и то же – «сверхнапряжение». Термин «гипертоническая болезнь», предложенный
Г.Ф. Лангом в 1948 г., соответствует употребляемому в других странах понятию «эссенциальная гипертензия». Диагноз АГ устанавливается, если повышение АД выше 140/90 мм рт. ст. регистрируется по крайней мере при двух повторных визитах к врачу после первоначального обследования.
Выделяют следующие стадии АГ (ВОЗ 1978, 1993):
• I стадия – объективные проявления поражения органов-мишеней отсутствуют;
• II стадия – выявляется поражение органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка, ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий или атеросклеротические бляшки, небольшое повышение концентрации креатинина крови
(115-133 мкмоль/л у мужчин и 107-124 мкмоль/л у женщин);
• III стадия – ассоциированные клинические состояния, свидетельствующие о возможности их осложненного течения при повышении АД. К ним относятся цереброваскулярные болезни (ишемический и геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки), заболевания сердца (инфаркт миокарда [ИМ], стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность), почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность), периферических артерий (расслаивающая аневризма аорты), гипертоническая ретинопатия (кровоизлияния или экссудат, отек соска зрительного нерва) и др.
Согласно МКБ-10 выделяются:
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертония.
• I11 Гипертензивная болезнь сердца (гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца).
• I12 Гипертензивная (гипертоническая) болезнь с преимущественным поражением почек.
• I13 Гипертензивная (гипертоническая) болезнь с преимущественным поражением сердца и почек.
• I15 Вторичная гипертония.
Клиническая картина
Вначале заболевание протекает бессимптомно. При повышении АД могут появляться боли в области сердца ноющего характера, головная боль, головокружение, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, у некоторых пациентов возникают носовые кровотечения. Сердце расширяется влево и вниз за счет гипертрофии и дилатации левого желудочка. Отмечается акцент II тона над аортой. АГ постепенно приводит к развитию диастолической дисфункции сердца, сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатии. Для поздних стадий болезни характерно развитие осложнений в виде инсультов, приступов стенокардии, снижения зрения, слепоты и др.
Для стратификации риска необходимо оценить его факторы, поражение органов-мишеней или ассоциированных клинических состояний (табл. 1). Оценку риска проводят с учетом пола, возраста, курения, уровня систолического АД (САД) и концентрации холестерина.
 |
Диагностика
Диагностика основывается на выявлении повышения АД (> 140/90 мм рт. ст.) и исключении вторичного характера АГ при других заболеваниях. Для АГ характерно поражение органов-мишеней. Поражение сердца можно диагностировать с помощью объективных методов (смещение левой границы сердца влево, акцент II тона на аорте), ЭКГ и ЭхоКГ. Осмотр глазного дна проводят с целью диагностики гипертонической ангиопатии или ангиосклероза сетчатки. Повышение концентрации креатинина свидетельствует о поражении почек.
В последние годы все чаще осуществляют суточное мониторирование АД. О наличии АГ свидетельствует среднесуточное АД ? 130/80 мм рт. ст. по данным суточного мониторирования АД. В норме степень снижения АД в ночные часы составляет 10-20% (тип «dipper»). У больных АГ чаще выявляются типы «non-dipper» (незначительное ночное снижение АД) и «night-peaker» (ночное повышение АД).
Также дополнительно могут проводиться УЗИ почек и надпочечников, брахиоцефальных и почечных артерий; рентгенография органов грудной клетки; определение лодыжечно-плечевого индекса; скорости пульсовой волны (показатель ригидности магистральных артерий); количественная оценка протеинурии.
При осложненной АГ и подозрении на ее вторичный характер необходимы оценка состояния головного мозга, миокарда, почек, магистральных артерий; выявление вторичных форм АГ – определение в крови концентрации альдостерона, кортикостероидов, активности ренина; уровня катехоламинов и их метаболитов в суточной моче и/или в плазме крови; брюшная аортография; компьютерная томография или магнитно-резонансная томография надпочечников, почек и головного мозга.
Лечение
Целью лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности, что предполагает не только коррекцию уровня АД, но и устранение обратимых факторов риска, а также уменьшение степени поражения органов-мишеней. Следует стремиться к стабилизации АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей (< 140/90 мм рт. ст.). У пациентов молодого и среднего возраста, а также у больных сахарным диабетом (СД) уровень АД не должен превышать 130/85 мм рт. ст.
При 1-й степени АГ с низким риском начинают проводить терапию немедикаментозными методами. Уменьшение употребления соли с 10 до 4,5 г/сут позволяет снизить уровень САД на 4-6 мм рт. ст. Уменьшение избыточной массы тела на 10 кг приводит к снижению АД на 5-20 мм рт. ст. Рекомендуется ограничение приема алкогольных напитков, повышение физической активности, отказ от курения, лечение хронических заболеваний, являющихся причиной вторичной АГ, исключение воздействия профессиональных вредностей (вибрация, шум, ультразвук, ртуть, свинец) [2, 3].
Общепризнано, что выбор медикаментозного препарата для начальной терапии АГ должен быть индивидуализированным с учетом факторов риска, поражения органов-мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 2). В настоящее время основными фармакологическими группами лекарственных средств с доказанным антигипертензивным эффектом являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, диуретики, b-адреноблокаторы. При этом выбор применяемой группы лекарственных средств и препарата определяется конкретной клинической ситуацией, клинико-фармакологической характеристикой препарата, наличием сопутствующих заболеваний и осложнений при АГ.
 |
Исходя из профиля безопасности и доказанной эффективности, препаратами выбора при АГ являются антагонисты кальция – группа лекарственных средств, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 1970-х годов и к настоящему времени приобрели такую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди лекарственных средств, использующихся для лечения ССЗ [4, 5]. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция (не только в терапии АГ, но и в лечении стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза), с другой стороны – относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно малым числом вызываемых ими побочных эффектов.
Классификация
Родоначальником антагонистов кальция является ипровератрил (верапамил), синтезированный в начале 1960-х годов в Германии. В конце 1960-х годов Fleckenstein описал механизм его действия, тогда же новая группа лекарственных препаратов получила название «антагонисты кальция». В 1969 г. был синтезирован нифедипин, чуть позже появился дилтиазем [6, 7].
Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре выделяют дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил).
Антагонисты кальция различаются также по продолжительности действия:
• короткое – антагонисты кальция I поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем);
• пролонгированное:
– препараты II поколения – специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени;
– препараты III поколения – амлодипин, лацидипин.
Особое место среди антагонистов кальция занимает амлодипин, представитель III поколения препаратов, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, успешно прошедший всестороннее изучение во многих клинических исследованиях, отличающийся оптимальным соотношением стоимости и эффективности (табл. 3) [5].
 |
Амлодипин – антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда III поколения – блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющий эффект. Амлодипин обладает длительным действием, что позволяет применять его 1 раз в сутки, эффективно снижает АД, не влияя на частоту сокращений сердца (ЧСС) у больных АГ. Применяется также в лечении пациентов со стенокардией напряжения, в т.ч. при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, обладая небольшим количеством побочных эффектов. Амлодипин используют в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами.
Клиническая фармакокинетика
При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20-21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95-98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6-12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связывающих участков рецепторов.
Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% – в неизмененном виде и около 60% – в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35-50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается через 7-8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных СД, а также бронхиальной астмой (БА) и подагрой.
Клиническая фармакодинамика
Влияние амлодипина на АД и ЧСС (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как САД, так и диастолического АД (ДАД).
В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки. Амплодипин блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в сердечную и гладкую мышцы. Механизм антигипертензивного действия амлодипина объясняется прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин, исрадипин, нитрендипин).
В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема – дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин) в незначительной степени оказывают влияние на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Амлодипин приводит к плавному снижению АД без изменения ЧСС, является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладает сбалансированным нормализующим влиянием на NO-систему, что дополнительно снижает риск кардиоваскулярных осложнений.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия антагонистов кальция проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усилением или снижением) и усилением кардиодепрессивного действия (снижением сократимости миокарда, замедлением проведения по проводящим путям и т.д.). Какой-либо корректировки дозы препарата не требуется при одновременном применении тиазидных диуретиков, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ. При одновременном назначении амлодипина с b-адреноблокаторами отмечается благоприятное влияние на уровень АД. В исследовании J.B. Schwartz проводили оценку влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменения равновесной концентрации дигоксина (steady-state), а также АД и ЧСС при совместном применении препаратов.
Известно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают прогипертензивным действием, снижают эффективность применения антигипертензивных препаратов [3, 5, 46]. При совместном приеме НПВП и антигипертензивных средств предпочтение следует отдавать амлодипину – препарату антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в гипотензивном действии которых не участвуют напрямую эффекты простагландинов, и при необходимости – комбинации антагониста кальция с мочегонными препаратами для предотвращения задержки натрия и воды у «сольчувствительных» гипертоников. Амлодипин совместим с основными группами гипотензивных средств (диуретики, ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы), нитратами и гипогликемическими препаратами. Средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов), амиодарон, хинидин могут усиливать действие амлодипина.
Амлодипин в терапии АГ
Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими антагонистами кальция. Так, в исследовании Watts et al. [8] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). В исследовании АССТ [9] проводили изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц европеоидной и негроидной расы.
В исследовании L.D. Horwitz et al. [10] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 нед снижение САД составило 13,1 мм рт. ст., ДАД – 12,2 мм рт. ст., а в исследовании G. Habeler et al. [11] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес САД снизилось на 30,5 мм рт. ст., ДАД – на 20,7 мм рт. ст.
Амлодипин эффективен в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз в сутки) [12-14].
Так, в исследовании A. Ferrucci et al. [12] показано, что амлодипин статистически достоверно снижает величину утреннего подъема АД в сравнении с нифедипином GITS (динамика показателя суточного мониторирования АД) через 12 нед лечения (рис.).
 |
В исследовании F.H. Leenen et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных значений даже на 2-е сутки после отмены препарата [15]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее повышение дозы при неполном контроле уровня АД [16]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза-концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении в положении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст. при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [17].
Однократный пропуск суточной дозы амлодипина не приводит к утрате терапевтического действия, накопленного за предыдущие недели лечения. Так, через 48 ч после приема последней дозы амлодипина было отмечено лишь незначительное повышение АД [5]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о низкой вероятности развития синдрома отмены на фоне применения амлодипина и повышает безопасность лечения.
Выраженный антигипертензивный эффект амлодипина доказан в таких значимых исследованиях, как TOMHS, ALLHAT, VALUE, PREVENT. Так, в исследовании TOMHS, в котором сравнивали эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой АГ, показано, что при одинаковой эффективности с b-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и b-адреноблокаторами [18] амлодипин обеспечивает наилучшую приверженность пациентов к лечению.
В исследование ALLHAT была убедительно доказана эффективность и безопасность амлодипина у больных АГ по сравнению с диуретиком и ингибитором АПФ. Результаты исследования VALUE, в которое были включены 15 245 пациентов с АГ старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [19], продемонстрировали, что амлодипин обладает выраженным гипотензивным эффектом.
В соответствии с Национальными рекомендациями по лечению артериальной гипертензии (2004), а также согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии/Европейского общества кардиологов (2007), антагонисты кальция особенно показаны при сочетании АГ с вазоспастической стенокардией, поражением периферических артерий, СД, БА или ХОБЛ, у больных пожилого возраста с АГ и при систолической АГ (табл. 4).
 |
АГ и ишемическая болезнь сердца
У пациентов c сочетанным течением АГ и ИБС стабильного течения (стабильная стенокардия напряжения, перенесенный ИМ) оправданным является назначение монотерапии b-адреноблокатором или комбинированного лечения, включающего b-адреноблокатор и дигидропиридиновый антагонист кальция. При противопоказаниях к применению b-адреноблокаторов и, соответственно, невозможности использования их в терапии данной патологии (БА, ХОБЛ, хронический пылевой бронхит, хронический токсический бронхит, атриовентрикулярная блокада II-III степени, тяжелые заболевания периферических артерий) первостепенное значение в лечении АГ у этих больных приобретают дигидропиридиновые антагонисты кальция, обладающие выраженным антиангинальным эффектом.
Доказано, что антагонисты кальция являются препаратами выбора для лечения пациентов с АГ и вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала). Также, несомненно, важны при лечении больных АГ и ИБС антиатерогенные свойства антагонистов кальция: эти препараты стабилизируют клеточные мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. Кроме того, антагонисты кальция, блокируя кальциевые каналы тромбоцитов, уменьшают их агрегацию. Антиатерогенное действие этой группы лекарственных средств обеспечивается их антипролиферативными (уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижают высвобождение факторов роста и синтез коллагена) и антиоксидантными (уменьшают продукцию супероксида и перекисное окисление липидов) свойствами.
Антиангинальный эффект амлодипина максимален у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [20]. Кроме того, амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [21-25]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [26]. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, повышение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.
Эффективность амлодипина при ИБС доказана также в исследовании PREVENT, в котором данный препарат назначали больным ИБС в течение 3 лет и изучали его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [27, 28]. Так, оценивали изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо-медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. В исследовании приняли участие 825 пациентов с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС. Больные получали амлодипин в дозе 5 мг, которую при хорошей переносимости повышали до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо-медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция между степенью утолщения интимо-медиального слоя сонных артерий и частотой развития ИМ и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% – для амлодипина и 83% – для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось в 2 раза реже, чем в группе плацебо.
Антиангинальное действие амлодипина подтверждено результатами многоцентрового исследования Circadian Anti-ishemia Program in Europe (CAPE), проводившегося в 10 европейских странах [29]. В исследование САРЕ, которое длилось 8 нед, было включено 315 больных с хронической стабильной стенокардией (три и более приступа стенокардии в неделю, четыре и более эпизода ишемии или 20 мин и более – время депрессии сегмента ST при 48-часовом мониторировании), получавших амлодипин (202) или плацебо (113). Пациенты в течение 4 нед принимали по 5 мг препарата в сутки, последующие 4 нед – по 10 мг/сут.
Результаты исследования свидетельствуют, что амлодипин достоверно снижает частоту депрессии сегмента ST (амлодипин – на 60%, плацебо – на 44%; p = 0,025), частоту приступов стенокардии (на 70 и 44% соответственно; p = 0,0001) и необходимость в приеме нитроглицерина (на 67 и 22% соответственно; р = 0,0006) [29]. Частота побочных реакций при приеме амлодипина и плацебо достоверно не различалась.
Таким образом показано, что амлодипин значительно снижает частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитропрепаратов.
В исследование CAMELOT вошел 1991 пациент. Все участники длительно страдали ИБС без сопутствующей АГ и с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях [31]. В ходе исследования на фоне современной терапии (ацетилсалициловая кислота, b-адреноблокаторы, статины) больные дополнительно стали получать либо амлодипин (5-10 мг/сут), либо эналаприл (10-20 мг/сут), либо плацебо.
Цель исследования CAMELOT состояла в изучении влияния антигипертензивной терапии на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС. Конечными точками были: смерть, обусловленная сердечными и сосудистыми причинами, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. Продолжительность исследования составила 2 года.
Об эффективности использования амлодипина в исследовании CAMELOT свидетельствует такой важный с позиций доказательной медицины показатель, как ЧБНЛ – число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход.
При оценке основного комбинированного показателя частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности от них показатель ЧБНЛ составил 16, т.е. для предотвращения данных клинических исходов у одного больного амлодипин следует назначать в течение 2 лет 16 больным.
У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт. ст. на фоне приема амлодипина отмечено снижение АД на 5/3 мм рт. ст. Кроме того, при лечении амлодипином по сравнению с плацебо отмечалось существенное снижение частоты выполнения реваскуляризации миокарда – на 27,4%, госпитализаций по поводу усиления стенокардии – на 42,2%, несмертельного ИМ – на 26%, а также инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения – на 50,4% [32].
При этом улучшение клинических исходов за счет применения амлодипина выявлялось на фоне оптимальной коррекции гиперлипидемии (исходная концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности – 2,59 ммоль/л) и высокой частоты использования ацетилсалициловой кислоты, статинов и b-адреноблокаторов (у 95; 83 и 76% больных соответственно) [32].
Таким образом, следует считать оправданным назначение препарата длительного действия амлодипина в клинической ситуации, подразумевающей сочетание АГ и ИБС (стабильной стенокардии), с целью профилактики ангинальных приступов, при вазоспастической стенокардии и безболевой ишемии миокарда. При этом амлодипин может использоваться как в виде монотерапии (обычно при противопоказаниях к применению b-адреноблокаторов), так и в комбинации с b-адреноблокаторами.
АГ и хроническая сердечная недостаточность
При наличии АГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), несомненно, препаратами выбора являются ингибиторы АПФ (при плохой переносимости лечения – антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) в комбинации с диуретиками и b-адреноблокаторами. Если на фоне комбинированной терапии ингибитором АПФ, диуретиком и b-адреноблокатором не удается достичь целевых значений АД, то в этой клинической ситуации в схему лечения следует добавить дигидропиридиновый антагонист кальция (амлодипин).
В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения амлодипина в терапии ХСН (исследование PRAISE) [33]. Кроме того, в метаанализе, проведенном R.A. Kloner et al. [34], показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС были значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
АГ и сахарный диабет
Сочетание СД с АГ является достаточно неблагоприятной клинической ситуацией, так как наличие СД у больных АГ значительно увеличивает число сердечно-сосудистых осложнений и повышает смертность. При лечении АГ у пациентов с СД оптимальный антигипертензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых показателей АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным [5]. Амлодипин, относясь к группе дигидропиридиновых антагонистов кальция, является препаратом выбора для лечения пациентов с АГ и СД, поскольку он не только обладает высокой антигипертензивной активностью, но и оказывает выраженное нефропротективное (уменьшает микроальбуминурию, замедляет прогрессирование диабетической нефропатии) и благоприятное метаболическое действие, в то время как другие антигипертензивные препараты (диуретики, b-адреноблокаторы, прежде всего неселективные) ухудшают липидный профиль, усиливают инсулинорезистентность, тем самым усугубляя имеющиеся при СД метаболические расстройства.
Доказано, что дигидропиридиновые антагонисты кальция не оказывают отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмен, что особенно важно при лечении больных АГ, многие из которых имеют подобные нарушения. Так, результаты исследования Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) убедительно показали, что комбинация амлодипин + ингибиторы АПФ оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация b-адреноблокатор + диуретик как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [35, 36].
В большом исследовании ALLHAT [37] с участием 33 357 больных (средний возраст – 67 лет, 35% – представители негроидной расы, 19% – европеоидной, 36% – страдающие СД) показатели АД в группах пациентов, где базовыми препаратами были амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет от начала лечения были практически одинаковыми. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться.
В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения антагонистом кальция верапамилом в комбинации с ингибитором АПФ риск развития СД был достоверно ниже по сравнению с пациентами, получавшими атенолол в комбинации с диуретиком [38]. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных СД 2-го типа. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией так же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора для таких пациентов [32, 39].
АГ и заболевания почек
Общепризнано, что АГ является фактором, способствующим прогрессированию хронической почечной недостаточности (ХПН), независимо от ее генеза. Особое внимание следует уделять нефропротекции при диабетической нефропатии. Необходимо добиваться жесткого контроля целевых показателей АД (АД < 130/80 мм рт. ст.) и уменьшения протеинурии. Для снижения протеинурии препаратами выбора являются ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ. Для достижения целевого уровня АД при поражениях почек, как правило, необходима комбинированная терапия с добавлением петлевого диуретика (при нарушении азотовыделительной функции почек), а также антагониста кальция. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о положительном влиянии амлодипина на почечную гемодинамику: происходит увеличение почечного кровотока и повышение скорости клубочковой фильтрации, снижается сопротивление сосудов почек [40].
В исследовании AASK у больных АГ, осложненной ХПН, показано нефропротективное действие амлодипина [41]. Данный препарат эффективно снижает АД у пациентов с АГ и заболеванием почек, потенцирует антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, увеличивает почечный плазмоток, натрийурез и диурез [42].
АГ и сопутствующее бронхообструктивное заболевание
Достаточно частой является клиническая ситуация сочетания АГ с каким-либо бронхообструктивным заболеванием (БА, ХОБЛ, хронический пылевой бронхит, хронический токсический бронхит и т.д.). В этой клинической ситуации, несомненно, предпочтительным является применение антагонистов кальция. Пациентам с бронхообструктивными заболеваниями противопоказаны b-адреноблокаторы из-за их способности вызывать бронхоконстрикцию, бронхоспазм. Ингибиторы АПФ могут привести к усилению кашля у данной категории больных (сам по себе кашель – один из самых распространенных побочных эффектов при применении ингибиторов АПФ), что ухудшает переносимость антигипертензивной терапии и может привести к отказу от лечения, несоблюдению врачебных рекомендаций. Амлодипин у пациентов с синдромом бронхиальной обструкции не только эффективно снижает уровень АД, но и вызывает дилатацию сосудов малого круга кровообращения, уменьшая выраженность легочной гипертензии. Кроме того, амлодипин обладает умеренным бронходилатирующим действием (за счет прямого влияния на гладкие мышцы бронхов), что приводит к нормализации вентиляционно-перфузионных отношений у этих больных [43].
АГ у больных пожилого возраста
Достаточно большую часть пациентов с АГ составляют лица пожилого возраста. Согласно результатам рандомизированных исследований, антигипертензивная терапия снижает риск сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь мозгового инсульта и ИБС), а также смертность у пожилых больных АГ [22]. У лиц с АГ старше 60 лет антигипертензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, ограничивающей их способность к самообслуживанию и увеличивающей расходы на лечение и уход за пациентом [44].
Наиболее частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. Доказана высокая эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция при лечении данной формы АГ у лиц пожилого возраста, уменьшение гипертрофии и улучшение диастолической функции левого желудочка [45]. Важно и то, что гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки) у пожилых пациентов, принимающих амлодипин. При анализе данных суточного мониторирования АД у этих больных было доказано мягкое гипотензивное действие амлодипина, достаточное по длительности, перекрывающее возможные перепады АД в ранние утренние часы. Амлодипин позволяет упростить лечение пожилых пациентов, сводя к минимуму число применяемых препаратов и кратность их приема.
Список использованной литературы
1. Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation. – 1985. – Vol. 61. – P. 1179-1182.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации // Кардиоваск. тер. и проф. – 2008.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2011. – 478 с.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2001. – № 2. – С. 3-7.
5. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция // Consilium Medicum. – 2004. – № 6. – С. 5.
6. Fleckenstein A. et al. Uterus relaxation by highly potent Ca plus, plus–antagonistic inhibitors of electro–mechanical coupling such as Isoptin (verapamil, iproveratril), compound D 600 and Segontin (prenylamine Experiments on the isolated virgin rat uterus // Klin Wochenschr. – 1971. – Vol. 49 (1). – Р. 32-41.
7. Toyo-Oka T., Nayler W. Third generation calcium entry blockers // Blood Press. – 1996. – Vol. 5 (4). –
Р. 206-208.
8. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring // Blood Press. – 1998. – Vol. 7 (1). – Р. 25-30.
9. Kloner R.A. et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine // Am. J. Card. – 1996. – Vol. 77. – Р. 713-722.
10. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension // Am J Hypertens. – 1997. – Vol. 10 (11). – Р. 1263-1269.
11. Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension // J Natl Med Assoc. – 1995. – Vol. 87 (7). – Р. 485-488.
12. Ferrucci A. et al. 24–hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS // Clin Drug Invest. – 1997. – Vol. 13. – Suppl 1. – Р. 67-72.
13. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients // Blood Press Monit. – 1998. – Vol. 3 (1). – Р. 17-25.
14. Leenen F.H. et al. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half–life // British J Clin Pharmacol. – 1996. – Vol. 41 (2). – Р. 83-88.
15. Hayduk K. et al. Is initial dose titration of amlodipine worthwhile in patients with mild to moderate hypertension? // Current Med Res Opinion. – 1999. – Vol. 15 (1). – Р. 39-45.
16. Williams D.M. et al. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. – 1988. – Vol. 28 (11). – Р. 990-998.
17. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study // J Cardiovasc Pharmacol. – 1999. – Vol. 33 (1). – Р. 135-139.
18. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – Р. 698-706.
19. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – Р. 2022-2031.
20. Petkar S. et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris // Indian Heart J. – 1994. – Vol. 46 (2). – Р. 85-88.
21. Steffensen R. et al. Effects of amlodipine and isosorbide dinitrate on exercise–induced and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris // Cardiovasc Drug Ther. – 1997. – Vol. 11 (5). – Р. 629-635.
22. Van Kham et al. Amlodipine versus diltiazem controlled release as monotherapy in patients with stable coronary artery disease // Current Ther Res Clin Exp. – 1998. – Vol. 59 (3). – Р. 139-148.
23. Knight C.J. et al. Amlodipine versus diltiazem as additional antianginal treatment to atenolol // Am J Cardiol. – 1998. – Vol. 81 (2). – Р. 133-136.
24. Hall R.J. A multicentral study comparing the efficacy and tolerability of nisoldipine coat–core and amlodipine in patients with chronic stable angina // Current Ther Res Clin Exp. – 1998. – Vol. 59 (7). – Р. 483-497.
25. Rinaldi C.A. et al. Randomized, double–blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise–induced myocardial stunning // Circulation. – 1998. – Vol. 98 (8). – Р. 749–756.
26. Golgsmith S.R. Effect of amlodipine and felodipine on sympathetic activity and baroreflex function in normal humans // Am J Hypertens. – 1995. – Vol. 8 (9). – Р. 902-908.
27. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators // Circulation. – 2000. – Vol. 102 (13). – Р. 1503-1510.
28. Pitt B., Byington R., Furberg C. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – Р. 1503-1510.
29. Deanfield J., Detry J.M., Lichtlen P.R. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double–blind circadian anti–ischemia program in Europe (CAPE Trial) // J Am Coll Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – Р. 1460-1467.
30. Hall R.J. A multicentral study comparing the efficacy and tolerability of nisoldipine coat–core and amlodipine in patients with chronic stable angina // Current Ther Res Clin Exp. – 1998. – Vol. 59 (7). – Р. 483-497.
31. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – Р. 2217-2226.
32. De Champlain J. et al. Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients // J Hypertens. –1998. – Vol. 16 (11). – Р. 1357-1369.
33. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure // N Engl J Med. – 1996. – Vol. 335. – Р. 1107-1114.
34. Kloner R.A. et al. Safety of long–acting dihydropyridine calcium channel blockers in hypertensive patients // Am J Cardiol. – 1998. – Vol. 81 (2). – Р. 163-169.
35. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – Р. 895-906.
36. The CAFE Investigators, for the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure–Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. – March 7, 2006. – Vol. 113. – Р. 1213-1225.
37. Maior Outcomes in High–Risk Hypertensive Patients Randomised to Angiotensin–Converting Ensyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA, December 18, 2002. – Vol. 288. – № 23. – Р. 2981-2998.
38. Pepine C., Handberg E.M., Cooper–de Hoff RM. et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. – 2003. – Vol. 290. – Р. 2805-2816.
39. Doggrell S.A. Has the controversy over the use of calcium channel blockers in coronary artery disease been resolved? // Expert Opin Pharmacother. – 2005. –
Vol. 6 (5). – Р. 831-834.
40. Epstein M. Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus, 2002. – Р. 293-313.
41. Lea J., Green T., Hebert L. et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end–stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165 (8). – Р. 947-953.
42. Ruggeneti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – Р. 1601-1608.
43. Williams D.O., Barnes P.J., Vickers H.P. et al. Effect of nifedipine on bronchomotor tone and histamine reactivity in asthma // BMJ. – 1981. – Vol. 282. – Р. 348.
44. Преображенский Д.В., Стеценко Т.М., Колпакова Е.В. и др. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста: распространенность, особенности патогенеза и лечения // Consilium Medicum. – 2005. –
№ 7 (12).
45. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Систолическая артериальная гипертония у пожилых // РМЖ. – 1997. – № 5 (20). – С. 28-36.
46. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. – 2000. – № 10. – С. 52-55.
* Статья впервые опубликована в журнале «Русский медицинский журнал. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Избранные лекции для семейных врачей», 2012, № 20. Печатается с сокращениями.
/thumbs/widget_PA_2013_04_07ca3443cd2d51e106831c4ad520f663.jpg)
/thumbs/widget_PA_2013_03_941572ffe56fa5fd8704cde4ae6a0b5b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2013_02_1c8cacad65e63318092efa13bb4b82be.jpg)
/thumbs/widget_PA_2013_01_d0c8622092fd1d38d2b675bc8a97e57d.jpg)
