Article types: Foreign experience

Эффективная антигипертензивная терапия у пациентов высокого риска с диабетической нефропатией

Артериальная гипертензия (АГ) у пациентов, страдающих диабетической нефропатией, – широко распространенное состояние, значительно усугубляющее течение и прогноз заболевания. Это объясняется более трудным контролем артериального давления (АД), быстрым прогрессированием на этом фоне почечной недостаточности и значительным повышением риска кардиоваскулярных событий. Предлагаем вашему вниманию обзор результатов исследования, проведенного P.N. Van Buren et al. касательно эффективной и безопасной антигипертензивной терапии у таких больных.

Диабетическая нефропатия является причиной около 50% новых случаев конечной стадии хронической болезни почек в США. По мере прогрессирования этой патологии у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го или 2-го типа показательным является увеличение соотношения альбумин/креатинин в моче (UACR), которое достигает уровня ≥ 33,9 мг/моль. Часто встречающаяся АГ у лиц с диабетической нефропатией трудно поддается контролю. Гипотензивная терапия способствует снижению выраженности альбуминурии и сохранению функции почек у таких больных, а ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) усиливает эти эффекты. Cнижение систолического АД (САД) < 140 мм рт. ст. ассоциируется с благоприятным влиянием на почки. В действующих руководствах рекомендовано назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в максимальной дозе, а также комбинированный прием препаратов этих двух классов для снижения АД < 130/80 мм рт. ст. Этот рекомендованный уровень АД является результатом ретроспективного анализа рандомизированных клинических исследований с применением блокаторов РААС у пациентов с диабетической нефропатией (Bakris G.L. et al., 2003; Berl T. et al., 2005). В этих исследованиях у большинства участников не удалось достигнуть данного рекомендуемого уровня АД, и до сих пор остается неясным практическое выполнение этой задачи.
На практике прием иАПФ или БРА в максимальных дозах может быть весьма сложной задачей по причине возможных побочных эффектов, таких как повышение уровня сывороточного креатинина, гиперкалиемия или кашель. Таким образом, адекватный контроль АД с минимальными нежелательными эффектами лечения у лиц с диабетической нефропатией остается трудновыполнимой задачей.
Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности антигипертензивной терапии препаратом из группы иАПФ лизиноприлом в максимальной дозе у пациентов с диабетической нефропатией и изучении возможности достижения целевых уровней АД с использованием данного режима.

Материалы и методы исследования

В данной статье описывается начальная фаза одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования для проверки гипотезы о том, что у пациентов с СД и соотношением UACR ≥ 33,9 мг/ммоль, несмотря на лечение максимальными дозами иАПФ, добавление либо БРА, либо антагониста минералокортикоидных рецепторов уменьшает альбуминурию на 30%. После начальной фазы исследования пациенты, у которых суточная доза лизиноприла составляла 80 мг, в дальнейшем были рандомизированы на 3 группы. В первую группу входили больные, дополнительно получавшие лозартан; во вторую – спиронолактон; в третью – плацебо.
Основными критериями для включения пациентов в начальную фазу исследования были:
• наличие СД 1-го или 2-го типа;
• САД в положении сидя ≥ 130 мм рт. ст. или ниже этого уровня при контролируемой медикаментозно АГ;
• величина UACR ≥ 33,9 мг/моль, несмотря на прием иАПФ в течение 3 мес и более.
Основными критериями исключения были следующие:
• уровень сывороточного креатинина > 265 мкмоль/л у женщин и > 354 мкмоль/л у мужчин;
• наличие вторичной АГ;
• уровень калия > 5,5 ммоль/л;
• концентрация гликозилированного гемоглобина (HbA1c) > 11%;
• инсульт или инфаркт миокарда, перенесенный в течение одного года перед исследованием;
• процедура коронарной реваскуляризации в прошедшие 6 мес;
• сердечная недостаточность;
• прогнозируемая потребность в диализе в течение 12 мес.
Во время скринингового визита пациентам измеряли уровень АД, проводили забор крови на общий клинический, биохимический анализ, липидную панель, уровень HbA1c. Также определяли концентрацию альбумина и креатинина в моче. Из 235 человек в начальную стадию исследования были включены 128 пациентов, которым был назначен лизиноприл в суточной дозе от 20 до 80 мг. Затем у всех у них дозу препарата титровали до 80 мг/сут. При необходимости (для достижения целевого уровня САД < 130 мм рт. ст.) больные дополнительно принимали тиазидные или петлевые диуретики, b- и a-адреноблокаторы, центральные агонисты a2-адренорецепторов и вазодилататоры. Кроме того, всем участникам исследования была назначена специальная диета: потребление соли до 4 г/сут, калия – 0,8 ммоль/кг/сут, суточное поступление белка с пищей – 0,8 г/кг.
Пациентов с персистирующей гиперкалиемией > 5,5 ммоль/л, несмотря на диету и коррекцию дозы диуретика, регрессию альбуминурии в нормоальбуминурию, или с гипотензией (САД < 100 мм рт. ст.) в дальнейшую стадию испытания (рандомизацию) не включали.
В начальном периоде исследования целевым уровнем САД было его значение < 130 мм рт. ст. на фоне приема лизиноприла в максимальной дозе (80 мг/сут), достигнутой к моменту рандомизации. Еженедельно больные посещали врача для измерения уровня АД, анализа схем лечения и проверки соблюдения диетических рекомендаций, определения уровня креатинина и калия в крови. При необходимости нефролог назначал дополнительный антигипертензивный препарат. Повышенный уровень калия ≥ 5,0 ммоль/л корригировали либо диетой, либо изменением схем лечения. При гиперкалиемии ≥ 5,5 ммоль/л больные получали полистиролсульфонат натрия перорально. Лица с персистирующей гиперкалиемией были исключены из дальнейшего исследования.
Первичной конечной точкой в данном анализе было среднее изменение уровня САД с момента скринингового посещения до визита рандомизации. Ориентируясь на заранее определенный уровень целевого САД 130 мм рт. ст., авторы сравнили пациентов, которые достигли этого уровня, с теми, кто такового не достиг. Также были проанализированы результаты участников исследования, достигших уровня САД ≤ 140 мм рт. ст. по сравнению с теми, у которых значение САД на период рандомизации соответствовало ≥ 140 мм рт. ст. Для пациентов-гипертоников без СД рекомендуемый уровень САД – 140 мм рт. ст. Доказано, что у пациентов с СД поддержание АД на этом уровне снижает риск кардиоваскулярных событий.
Вторичный анализ включал оценку изменений показателя UACR в динамике с момента скрининга до визита рандомизации.

Результаты исследования

Среди 235 обследованных 128 – были включены в начальную фазу, и 81 из них соответствовал критериям, необходимым для включения в фазу рандомизации. Причинами, которые на позволяли продолжать исследование у пациентов (фаза рандомизации), были следующие: регрессия альбуминурии в микро- и нормоальбуминурию (n = 16), гиперкалиемия (n = 6), низкое АД (n = 3), несоответствие критериям включения (n = 4), тяжелая сопутствующая патология (n = 7), отказ от участия в исследовании (n = 7), потеря контакта (n = 1), отсутствие комплаенса (n = 1), завершение начальной фазы исследования (n = 2). Из всех участников испытания 47% – составляли мужчины. Продолжительность начальной фазы варьировала от 22 до 101 дня (в среднем 35 дней). Длительность заболевания СД составляла от 1 года до 40 лет.
В течение начальной стадии исследования 72% участников достигли уровня САД < 130, а 88% – < 140 мм рт. ст., среднее значение которого было равно 124 (от 118 до 134) мм рт. ст. У 20 пациентов отмечено некоторое повышение уровня САД в начальной фазе исследования. У 13 из них во время первого визита в начальной фазе испытания показатель САД соответствовал < 130 и у 18 – < 140 мм рт. ст.
Согласно результатам исследования, у 128 участников, прошедших начальную фазу, отмечено статистически достоверное снижение среднего уровня САД – со 144 (135-158) мм рт. ст. в период скрининга до 133 (123-144) мм рт. ст. на момент рандомизации. У 81 пациента, принимавшего лизиноприл в максимальной дозе (80 мг/сут), средний уровень САД снизился со 142 мм рт. ст. с момента скрининга до  122 мм рт. ст. в конце начальной фазы. Таким образом, у 42% больных на момент рандомизации удалось достигнуть целевого уровня САД < 130 мм рт. ст. (таблица).

effektivnayaantigipertenzivnaya1.jpg

Таким образом, снижение уровня САД в среднем составило 15, ДАД – 14%. Авторы отметили, что изменения показателей как САД, так и ДАД были более выраженными у тех пациентов, у которых удалось достичь целевого уровня САД < 130 мм рт. ст. по сравнению с остальными.
Между этими группами больных не было выявлено различий по возрасту, полу, величине индекса массы тела, в показателях функции почек и суточной экскреции натрия с мочой на момент рандомизации.
У 57% пациентов, получавших лизиноприл в дозе 80 мг/сут, удалось достичь уровня САД < 140 мм  рт. ст., средний показатель которого снизился со 142 (от 129 до 155) мм рт. ст. в период скрининга до 124 (от 116 до 130) мм рт. ст. к моменту рандомизации. У 35 из 81 участника исследования, у которых при рандомизации величина САД составляла ≥ 140 мм рт. ст., средний уровень его снизился со 153 (от 142 до 162) мм рт. ст. на момент скрининга до 146 (142-153) мм рт. ст. в конце начальной фазы. Авторы отметили, что изменения как систолического так и диастолического компонентов АД были более выраженными у тех больных, у которых удалось достигнуть целевого уровня САД < 140 мм рт. ст.
Пациенты в период начальной фазы исследования получали лизиноприл в дозе 80 мг/сут, а также при необходимости – диуретики и b-адреноблокаторы как дополнительные антигипертензивные препараты. К моменту рандомизации они принимали от одного до шести препаратов (в среднем три).
Средняя величина UACR, составлявшая 206,8 (от 107,0 до 384,5) мг/ммоль во время скрининга, снизилась на 47%, т.е. до 112,7 (51,9-210,5) мг/ммоль к моменту рандомизации. Ученые отмечают, что снижение UACR коррелировало с изменениями и САД, и ДАД. Тенденция к снижению уровней как САД, так и UACR прослеживалась в период титрации дозы лизиноприла до 80 мг/сут.
Дальнейшие результаты исследования, начиная с периода рандомизации, по поводу дополнительного приема лозартана, спиронолактона или плацебо представлены в других публикациях (Mehdi U. et al., 2009). Основным его итогом было снижение альбуминурии на 34% в группе спиронолактона, на 16,8% – в группе лозартана по сравнению с теми, кто получал плацебо. При этом отмечено достоверное снижение показателей АД во всех трех исследуемых группах без значимых различий между ними.
Суточный уровень экскреции натрия с мочой никак не коррелировал с уровнем или изменениями САД. Вместе с тем отмечена значимая положительная взаимосвязь между уровнем экскреции натрия и показателями ДАД на момент рандомизации, а также с его изменениями в период исследования.

Обсуждение

Основной новизной данного исследования является тот факт, что назначение препарата иАПФ в максимальной дозе в комбинации с диуретиками, a- и a-адреноблокаторами является безопасным и эффективным для снижения АД у пациентов с диабетической нефропатией. Такой режим позволил достичь снижения уровня САД < 130 мм рт. ст. у 72% из 128 пациентов, включенных в начальную фазу исследования, и более чем у 40% из 81, – продолживших рандомизацию. Около 88% участников испытания в начальном периоде и 57% продолживших рандомизацию добились снижения уровня САД < 140 мм  рт. ст. Именно этот показатель является целевым для пациентов в общей популяции, а у больных с диабетической нефропатией ассоциируется с улучшением состояния почек.
Авторы данного исследования отмечают, что несмотря на проведенные рандомизированные клинические испытания, оптимальный уровень АД для предупреждения кардиоваскулярных событий и прогрессирования снижения функции почек у лиц с диабетической нефропатией не был точно установлен. Основные результаты этих исследований касались эффективности препаратов групп иАПФ и БРА у таких пациентов. В качестве первичной конечной точки испытаний фиксировали сочетание конечной стадии хронической болезни почек, удвоение уровня креатинина в крови или смерть. Способность данных препаратов ингибировать РААС является их преимуществом независимо от наличия антигипертензивного действия.
Несмотря на существующие конкретные рекомендации по контролю АД, множество проведенных исследований свидетельствует о трудности достижения этих целей в клинической практике. Так, исследование по оценке национального здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES), проведенное в 1999-2000 гг., показало, что среди пациентов с СД 51,4% страдают АГ, 85,2% из которых принимают антигипертензивные препараты. При этом только у 35,8% лиц удавалось достигнуть уровня АД < 130/80 мм рт. ст. У больных с диабетической нефропатией отмечена сложность в достижении целевого уровня САД даже при регулярных визитах в специализированные клиники (Joss N., Ferguson C. et al., 2004). Во многих исследованиях, в которых оценивали эффективность применения иАПФ и БРА у пациентов с диабетической нефропатией, достигнутое среднее значение САД составляло > 140 мм рт. ст., хотя и целевые уровни его были выше, чем в данном исследовании.
В клиническом испытании с применением ирбесартана у больных с диабетической нефропатией после двух лет лечения уровень АД соответствовал 140/77; 141/77 и 144/80 мм рт. ст. у лиц, принимающих ирбесартан, амлодипин и плацебо. В исследовании Reduction of Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) средние показатели АД в группе лозартана и плацебо составили 140/74 и 142/74 мм рт. ст. cоответственно.
Следует отметить, что ограничение потребления соли оказывает существенное влияние на величину UACR. Так, увеличение потребления хлорида натрия повышает, а сокращение – снижает UACR. Кроме того, повышенное потребление соли препятствует реализации антипротеинурического эффекта иАПФ. В данном исследовании не отмечена корреляция между суточной экскрецией натрия и достигнутым уровнем АД и UACR. Также не выявлена связь между степенью контроля гликемии и UACR, о существовании которой было сделано предположение ранее (Krolevski A., 2005).

Выводы

В проведенном исследовании продемонстрировано, что антигипертензивная терапия, включающая назначение лизиноприла в максимальной дозе, является безопасной и эффективной для достижения целевого уровня АД у пациентов высокого риска с диабетической нефропатией. Кроме того, значительное снижение уровня САД ассоциировалось с большей редукцией UACR. В действующих руководствах четко указано, что лица с диабетической нефропатией должны получать препараты, ингибирующие РААС. Таким образом, больным с диабетической нефропатией необходимо стремиться назначать иАПФ в максимальных дозах и при необходимости дополнять другими антигипертензивными препаратами, имея в виду, что рекомендованный целевой уровень АД 130/80 мм рт. ст. является достижимым.

Обзор подготовила Мария Арефьева

По материалам: P.N. Van Buren, B. Adams-Huet, R.D. Toto Effective Antihypertensive Strategies for High-Risk Patients With Diabetic Nephropathy // J Investig Med. 2010; 58(8): 950-956

Our journal in
social networks:

Issues Of 2013 Year

Contents Of Issue 3 (62), 2013

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  2. С.М. Стаднік

  3. Е.А. Широков

  4. В.Н. Минеев, В.И. Трофимов, Е.А. Бручкус и др.

  5. О.А. Глиняна

Contents Of Issue 2 (61), 2013

  1. Д.Д. Иванов

  2. С.М. Стаднік

  3. Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, И.А. Комиссаренко

  4. Н.В. Стуров

  5. С.О. Дикуха

  6. Т.В. Мироненко, О.Ю. Рыбалка, Е.Г. Леонова

  7. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  8. Н.А. Кравчун

Contents Of Issue 1 (60), 2013

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Ещенко

  2. И.И. Князькова

  3. М.Р. Кузнецов, С.В. Родионов, А.О. Вирганский и др.

  4. И.И. Князькова, А.Н. Беловол, А.И. Цыганков