Article types: Workshop

Клинические симптомы сердечной недостаточности: фокус на быструю утомляемость

И.И. Князькова, д.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета А.Н. Беловол, Харьковский национальный медицинский университет А.И. Цыганков, ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины»
Опорными точками в постановке диагноза хронической сердечной недостаточности (СН) являются: 1) характерные симптомы СН или жалобы больного; 2) результаты физикального обследования (осмотр, пальпация, аускультация) или клинические признаки; 3) данные объективных (инструментальных) методов обследования (табл.).

klinicheskiesimptomiserdechnoin1.jpg

Значимость симптомов и клинических признаков чрезвычайно велика, поскольку именно они заставляют врача подозревать наличие у больного СН.
Быстрая утомляемость является одним из отличительных признаков СН и наблюдается у большинства пациентов. Она приводит к значительному ограничению физической активности и ухудшает качество жизни. Этот симптом появляется независимо от этио­логии СН и является важным при определении тяжести состояния. Вместе с тем быструю утомляемость сложно оценить количественно и бывает трудно отличить от одышки – другого характерного симптома СН. Быстрая утомляемость является очень субъективной жалобой, не имеющей единого объективного критерия оценки. Кроме того, появление этого симптома может быть мультифакториальным. В качестве этио­логической причины должны быть рассмотрены не только снижение сердечного выброса, но и другие факторы, такие как нейроэндокринные изменения, депрессия, нарушения сна, побочные эффекты терапии и другие сопутствующие заболевания.

Снижение сердечного выброса

Независимо от этиологии СН определяется как неспособность сердца обеспечить адекватное снабжение кислородом органов и тканей для удовлетворения потребностей организма. Это относится и к отдыху, и к активному состоянию и приводит к выраженной вазоконстрикции, а также перемещению крови к жизненно важным органам от периферических структур. С учетом этого есть смысл говорить о том, что быстрая утомляемость при СН является вторичной по отношению к недостаточно адекватной перфузии скелетных мышц, доставке кислорода и последующему анаэробному метаболизму. Вместе с тем только снижения сердечного выброса недостаточно для объяс­нения быстрой утомляемости у пациентов с СН.
Одышка, или ощущение затрудненного дыхания, является, пожалуй, наиболее распространенной жалобой у больных с СН. Классическим объяснением служит теория тяжелой СН. При СН возникает повышение внутрисердечного давления, что приводит к возрастанию давления в легочных венах и альвеолах. В результате происходит увеличение ригидности альвеол и снижение их растяжимости, уменьшаются площадь газообмена и сопротивление потоку воздуха, что способствует ощущению одышки.
Проблема разграничения одышки и быстрой утомляемости при тяжелой и прогрессирующей СН заключается в ряде совпадений. Часто отсутствуют клинически значимые различия между пациентами с одышкой и быстрой утомляемостью или обоими симптомами, хотя их восприятие явно отличается. Мониторинг гемодинамики при нагрузочных пробах может демонстрировать одинаковые результаты, однако больные при этом предъявляют различные жалобы [2, 3]. Кроме того, разные нагрузочные пробы могут вызывать различные симптомы, несмотря на аналогичную нагрузку и сходные показатели гемодинамики [4]. Протокол постепенно возрастающей нагрузки приводит к большей утомляемости, тогда как протокол быстро возрастающей нагрузки способствует появлению в качестве основной жалобы диспноэ.
Недостаточное объяснение быстрой утомляемости исключительно на основании низкого сердечного выброса было также продемонстрировано и в других исследованиях. Венозное содержание кислорода в венах рабочих мышц практически не изменялось в ряде случаев, несмотря на утомляемость. Кроме того, нормализация сердечного выброса с помощью медикаментозной терапии, в частности при применении инотропных средств, оказалась недостаточной для уменьшения некоторых симптомов [5]. Эти данные подтверждают, что ряд симптомов является результатом нарушения потребления кислорода, а не его доставки.
Низкий сердечный выброс и уменьшение кровотока оказывают существенное влияние на состояние пациента в покое, что также может объяснить быструю утомляемость. Артериальная гипотония способствует появлению нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы. Снижение почечной перфузии приводит к повышению уровня азота мочевины крови и стимулирует секрецию антидиуретического гормона. Уремия и гипонатриемия (предвестники неблагоприятного прогноза [6]) также могут вызывать появление слабости и быстрой утомляемости. Длительная почечная недостаточность приводит к снижению уровня эритропоэтина и анемии. У пациентов с длительным анамнезом СН анемия может быть вторичной по отношению к имеющимся хроническим заболеваниям. Правожелудочковая недостаточность через механизм подъема давления в правом предсердии приводит к венозному застою, отеку слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может способствовать появлению чувства усталости, анорексии, развитию мальабсорбции или дисфункции печени. Вторичная по отношению к венозному застою в легких гипоксия, наблюдающаяся при декомпенсации СН, также может вызывать быструю утомляемость в покое или при минимальной физической нагрузке.

Нарушение функции периферических мышц

У больных с СН отмечается ухудшение функционального состояния периферических мышц. Атрофия, недостаточное питание, снижение перфузии, нейрогормональные и иммунологические изменения способствуют нарушению мышечной функции, что приводит к появлению мышечной усталости и снижению переносимости физических нагрузок. Эти эффекты возникают как в скелетных, так и в дыхательных мышцах и могут быть частично уменьшены с помощью постепенных тренировок.
Атрофия мышц выявляется у больных с кахексией и реже встречается у остальных пациентов. Вместе с тем с помощью магнитно-резонансной томографии и индекса креатинина (отношение суточной экскреции креатинина, измеряемой в граммах, к росту в сантиметрах) установлено уменьшение мышечной массы у пациентов с СН по сравнению с контрольной группой [7]. Кроме того, в образцах биопсии мышечной ткани продемонстрирована атрофия отдельных волокон [8]. Степень атрофии ассоциируется с величиной потребления кислорода (VO2), что свидетельствует о ее участии в сложном механизме нарушения переносимости физических нагрузок. Данные о снижении силы периферических мышц при СН подтверждают возможность появления нарастающей слабости. Вместе с тем оценка мышечной выносливости позволила установить появление быстрой утомляемости при повторных сокращениях и поддержании физической активности [8].
У пациентов с СН гистологическое исследование мышечной ткани продемонстрировало значительные изменения. Так, отмечено увеличение доли волокон II типа в основном вследствие уменьшения количества волокон I типа, которые ассоциируются с выносливостью [9, 10]. При исследовании митохондрий установлено снижение их плотности, уменьшение площади поверхности крист и контрастирования на цитохромоксидазу [11]. Эти результаты указывают на снижение окислительного метаболизма и, соответственно, уменьшение аэробного обмена веществ. Также отмечается снижение внутриклеточного содержания липидов и гликогена, что свидетельствует об уменьшении запасов энергии [9, 12].
Оценка метаболизма фосфата и рН мышц с помощью магнитно-резонансной томографии также подтверждает тенденцию к увеличению анаэробного или гликолитического метаболизма [13, 14]. Необходимо добавить к этому, что ранее в клинических исследованиях у больных с СН в скелетной мускулатуре было установлено более низкое, чем в норме, содержание креатинфосфата в состоянии мышечного покоя наряду с более выраженным снижением отношения АТФ/неорганический фосфат после окончания нагрузочных тестов. После нагрузки восстановление креатинфосфата у больных с СН также замедляется. Продемонстрировано, что при прогрессирующей СН рН мышц снижается на всех уровнях нагрузки в отличие от лиц контрольной группы, у которых снижение не происходит до максимально переносимой нагрузки. Кроме того, при СН более быстро образуется и секретируется лактат [15-17]. Эти метаболические процессы нормализуются не сразу после восстановления адекватного кровотока и требуют времени для реверсирования.
Предполагается, что нервная система при активации мышц интактна и не связана с появлением мышечной усталости. Отсутствие нарушений моторной стимуляции, передачи сигналов и нервно-мышечной передачи указывает на то, что проблема находится только в мышцах. Важно, однако, что афферентные нервные волокна, которые берут начало в мышцах, могут обнаруживать мышечные аномалии и передавать сигналы в центральную нервную систему, что приводит к ощущению усталости и одышки (эргорефлекс).
Расстройства функциональной активности мышц также могут способствовать слабости и быстрой утомляемости. Предполагается, что нарушение баланса натрия и калия, влияющего на деполяризацию, способствует укорочению потенциала действия. При длительной нагрузке мышечная слабость может развиваться вторично по отношению к изменениям транспорта кальция (высвобождение и повторный захват) [18].
Постепенные нагрузки и тренировки имеют большое значение при лечении СН. Многочисленные исследования, включающие клинические, биохимические и клеточные аспекты, продемонстрировали значительное снижение распространенности мышечной патологии, улучшение переносимости нагрузок и уменьшение утомляемости у пациентов с СН, которым проводился курс дозированных физических нагрузок. Следует отметить, что эти исследования выполнялись на фоне медикаментозной терапии и продолжались не менее 3 нед. Также показано, что после прекращения тренировок происходит регресс и снова наблюдается ограничение физической активности независимо от центральной гемодинамики [19, 20].
Повышение переносимости физических нагрузок сопровождалось снижением частоты сердечных сокращений, уменьшением восприятия утомляемости и одышки. При этом с физиологической точки зрения происходит улучшение поглощения О2 и снижение образования лактата [20]. Замедляется достижение анаэробного порога, наблюдается увеличение окислительной способности и активности цитохромоксидазы, повышение синтеза АТФ и скорости восстановления креатинфосфата [19, 21]. При гистологическом исследовании отмечено увеличение доли волокон I и II типов, уменьшение атрофии волокон и увеличение мышечной массы [22]. На уровне сосудов кровоток в мышцах, подвергшихся физическим тренировкам, увеличивается.
Изменения, которые происходят в периферических мышцах у пациентов с СН, также наблюдаются в дыхательной мускулатуре. Так, при атрофии повышается образование лактата и гипоксия мышц. Работа диафрагмы и легочная вентиляция ухудшаются [23]. Предполагается, что механизмы развития подобны таковым в других мышечных регионах. Важно отметить, что благоприятное влияние физических тренировок, отмеченное в периферических мышцах, также наблюдается в дыхательных мышцах.

Сосудистые нарушения

Как было отмечено выше, снижение сердечного выброса сопровождается увеличением вазоконстрикции, направленной на поддержание кровотока и давления в жизненно важных органах. Нормальный ответ на нагрузку включает увеличение сердечного выброса и вазодилатацию. При СН обе реакции снижаются, структурные изменения в периферических мышцах сопровождаются уменьшением кровотока, а усталость, появляющаяся при физических нагрузках, может быть отчасти результатом неадекватного кровотока (и, следовательно, снабжения кислородом и питательными веществами) в скелетных мышцах.
Предполагается, что развитие вазоконстрикции при СН обусловлено двумя основными механизмами: эндотелиальной дисфункцией и нейрогормональной активацией. Вышеупомянутые изменения, по-видимому, тесно связаны со снижением стимуляции секреции оксида азота эндотелиальными клетками и повышением уровня фактора некроза опухоли a (ФНО-a) [24]. Предполагается, что ФНО-a увеличивает проницаемость эндотелия, вызывает изменения клеточных структур, а также снижает экспрессию конститутивной синтетазы оксида азота [25]. В некоторой степени эндотелиальная функция может улучшаться при проведении физических тренировок [26]. Нейрогормональная активация при СН включает активацию симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и стимуляцию секреции вазопрессина.
Применение вазодилататоров для увеличения мышечного кровотока приводит к незначительным изменениям. При этом более выраженное действие отмечается не при однократном, а при длительном приеме [27]. Более благоприятные эффекты при длительной терапии вазодилататорами, вероятно, об­условлены структурными изменениями сосудов, которые не могут быть преодолены в острой ситуации. Кроме того, восстановление кровотока до нормальных уровней не обязательно приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке или уменьшению мышечной усталости. Таким образом, для объяс­нения этих симптомов одной вазоконстрикции недостаточно.

Нейрогуморальные изменения

Известно, что при СН наблюдается значительная нейрогормональная активация. Повышенные уровни катехоламинов участвуют в вазоконстрикции и ремоделировании левого желудочка. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы обусловливает задержку натрия и воды и вазоконстрикцию. Вазопрессин вызывает вазоконстрикцию, однако приводит также к задержке свободной воды и потенциально – к гипонатриемии. Все эти эффекты могут вызывать быструю утомляемость посредством электролитных нарушений, дальнейшего уменьшения сердечного выброса, снижения кровотока в скелетных мышцах, почечной недостаточности и других механизмов.
Продемонстрировано, что уровни ФНО-a значительно повышаются при СН. Содержание ФНО-a коррелирует с прогнозом и тяжестью гемодинамических нарушений и повышается с увеличением класса тяжести хронической СН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) [28]. Установлено, что ФНО-a при инфузии экспериментальным животным может индуцировать СН (прямым способом через воздействие на кальций и косвенно посредством изменения образования оксида азота), стимулирует апоптоз и активацию ренин-ангиотензиновой системы и вызывает эндотелиальную дисфункцию [29-33]. В одной из гипотез рассматривается его потенциальная роль в развитии идиопатической/индуцированной вирусами кардиомиопатии. При этом образование и секреция ФНО-a стимулируется репликацией вирусов. Вместе с тем патогенетическая роль ФНО-a в этом процессе окончательно не определена и требует дальнейших исследований.
У ряда пациентов с СН отличительной характеристикой является прогрессия кахексии, уменьшение мышечной массы и тощей массы тела, исчезновение подкожного жира и костной ткани [34, 35]. У них отмечается большая слабость, анемия и отсутствие аппетита, быстрее развивается усталость, а прогноз хуже, чем у лиц без кахексии, независимо от возраста, фракции выброса левого желудочка, величины максимального потребления кислорода, уровня натрия и класса тяжести по классификации NYHA [36]. В исследовании, включавшем пациентов с СН и кахексией, отмечено, что смертность при наблюдении в течение 18 мес составляет 50% [37]. При этом повышение содержания ФНО-a в сыворотке крови наблюдается в основном у больных с кахексией [38, 39]. Предполагается, что ФНО-a оказывает прямое катаболическое действие и другие косвенные эффекты через кортизол, обладающий катаболическим влиянием, уровень которого также повышается у пациентов с СН и кахексией [40]. У экспериментальных животных имплантация в скелетную мышцу опухоли, продуцирующей ФНО-a, приводит к потере массы этой мышцей, в то время как имплантация в головной мозг вызывает анорексию [41]. Индукция апоптоза под действием ФНО-a также может играть определенную роль в развитии кахексии. Вместе с тем ФНО-a и кортизол могут быть не единственными факторами, индуцирующими кахексию. Так, у больных с СН и кахексией обычно повышенные уровни адреналина и норадреналина могут способствовать переходу к катаболическому состоянию [42]. Также активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, однако ее значение в этиологии кахексии неизвестно.
Наличие кахексии, нейрогормональной и цитокиновой активации подчеркивает значение нескольких важных аспектов в терапии пациентов с СН. Проблема питания, требующая помощи диетологов и анализа побочных эффектов лекарственных средств, которые влияют на прием пищи (тошнота и рвота при большом количестве препаратов, действие ингибиторов АПФ на вкусовые качества), должна рассматриваться у всех пациентов. Выполнение рутинных нагрузок, возможно, с помощью врачей лечебной физкультуры может уменьшить атрофию, снизить уровни нейрогормонов и улучшить периферический кровоток. Теоретически ряд лекарственных средств (антагонисты ФНО-a, гормон роста, анаболические стероиды и другие) может противодействовать катаболическим процессам, наблюдающимся у многих больных с СН, однако в этом направлении необходимы дальнейшие исследования.

Депрессия

Депрессия является психическим расстройством (как нозология, так и синдром) и относится к патологии аффективной сферы. С учетом генеза выделяют эндогенные, соматогенные (симптоматические), психогенные, в т.ч. ятрогенные, нозогенные (реакция на болезнь) формы депрессии. Депрессивный синдром характеризуется триадой расстройств: снижением настроения, психической и физической активности, нарушением соматического тонуса [43]. Симптоматология депрессии еще более разно­образна и представлена различными неприятными телесными расстройствами вплоть до ощущения полного бессилия, а также изменением настроения от легкой грусти до выраженной тоски, трудностями концентрации внимания и симптомами депрессивной деменции при тяжелой форме. При этом продолжительность жалоб составляет не менее 2 нед, их возникновение не связано с органической патологией или вторично по отношению к тяжелым психологическим травмам.
В исследованиях установлено, что повышенная утомляемость встречается у большинства пациентов с депрессией. При этом распространенность последней среди больных с СН составляет 13-35% [44-46]. Продемонстрировано, что депрессия более часто выявляется у пациентов с СН, чем при других заболеваниях сердца [47], таких как стабильная стенокардия напряжения. При СН депрессия диагностируется чаще у женщин (так же как и в популяции в целом) [48]. Потенциальным объяснением более высокой распространенности депрессии среди женщин может быть тот факт, что у мужчин прослеживается тенденция к лучшей переносимости ее симптомов.
Нет сомнения, что депрессия играет важную роль в общем состоянии здоровья и уровне удовлетворенности жизнью. СН вызывает физический и эмоциональный стресс как у больного, так и у членов его семьи и может в значительной степени изменять качество жизни. В исследовании K. Dracup et al. [47], включавшем 134 пациента с СН, установлено, что депрессия в наивысшей степени влияла на качество жизни, причем даже больше, чем одышка, отеки или физические ограничения, хотя каждый из этих симптомов непосредственно связан с депрессией. Более того, у пациентов, которым была выполнена трансплантация сердца, наблюдалось значительное улучшение состояния в отличие от лиц, отказавшихся от такого вида лечения, у которых сохранялась выраженная депрессия.
Предполагается, что депрессия у больных с СН оказывает влияние на восприятие, в частности ограничивает его. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при депрессии пациенты оценивают свое состояние значительно хуже, чем при ее отсутствии, хотя объективные доказательства (VO2 при проведении проб с нагрузкой или инвазивное мониторирование гемодинамики) указывают на небольшое различие в переносимости нагрузки между этими двумя группами больных. Кроме того, предполагается существование взаимосвязи между степенью тяжести СН по классификации NYHA (в соответствии с которой быстрая утомляемость является одним из основных ее симптомов) и депрессией [45].
Во многих исследованиях было показано, что у больных с СН и депрессией наблюдается более высокий уровень смертности, чем у лиц без депрессии [45, 49]. Точные причины такой закономерности неизвестны, однако существует ряд теорий для объяснения этого явления. Так, предполагается, что депрессия вторична по отношению к основным нейрогормональным сдвигам (дефицит серотонина, допамина), вызывающим со стороны центральной нервной системы эффекты депрессии и поддерживающим СН [50]. Другие авторы полагают, что пациенты с депрессией хуже соблюдают врачебные назначения, вследствие чего снижаются эффективность лечения и выживаемость. Третьи считают, что лица с депрессивными расстройствами часто имеют другие факторы риска, повышающие уровень смертности, такие как курение и употребление алкоголя, недостаточное питание и отсутствие физических нагрузок.
Ключом к лечению депрессии у больных с СН (или пациентов с другой патологией) является проведение тщательного опроса, включающего оценку настроения, аппетита, определение интересов, наличия нарушений сна, степени усталости и состояния физической активности. Так, пациенты могут чувствовать себя значительно лучше, зная, что все их жалобы и потребности учтены. Важным является проявление внимания к проблемам пациента. Психологическая помощь больным с СН может быть более важной, чем любой антидепрессант. Наконец, не следует сводить к минимуму жалобы: они могут быть ключом к основным проблемам.
Учитывая эти аспекты, обоснованным является назначение антидепрессантов. В целом большинство пациентов с СН хорошо переносят ингибиторы обратного захвата серотонина. Побочные эффекты антидепрессантов встречаются редко, однако они могут варьировать у разных препаратов (например бессонница, сонливость и импотенция). Велбутрин относительно безопасен для больных с СН. Данный препарат снижает тягу к курению, что может быть особенно полезным для курящих пациентов. Трициклические антидепрессанты обычно не применяют в связи с их потенциальными побочными эффектами (тахикардия, удлинение QRS и QT на электрокардиограмме, кардиодепрессивный эффект), однако их могут рекомендовать в случае недостаточной эффективности назначенной терапии.

Нарушения сна

У многих больных с СН выявляют нарушения сна. Если пациенты и не отмечают указанных расстройств, то члены их семей часто предъявляют такие жалобы. Ночи зачастую проводятся в беспокойном состоянии с частыми пробуждениями или сокращением стадии глубокого сна. Это неизбежно приводит к дневной сонливости и быстрой утомляемости.
Пациенты с СН вследствие венозного застоя в легких принимают положение ортопноэ и предъявляют жалобы на пароксизмальную ночную одышку. Вследствие этого они проводят ночь сидя в кровати на подушках или спят в кресле в положении, как правило, неудобном для адекватного отдыха. В этих условиях более агрессивное лечение, особенно диуретиками в дневное время, а также использование функциональной кровати могут обеспечить облегчение состояния пациента на некоторое время.
Еще одной важной жалобой в ночное время у больных с СН является никтурия. В случае если в течение дня пациент находится в вертикальном положении и проявляет активность, отмечается констрикция почечных сосудов, что ограничивает образование мочи. Во время отдыха, когда пациент принимает положение лежа на спине, наблюдается уменьшение вазоконстрикции, увеличение почечного кровотока и образования мочи. К улучшению состояния приводит применение диуретиков. Большинство больных с СН принимают мочегонные средства. Одним пациентам необходим прием петлевых диуретиков 2 раза в сутки, при этом эффекты второй дозы могут отодвигаться на ночное время. У других – при применении мочегонных средств, таких как метолазон, гидрохлортиазид однократно в день, эффект длится всю ночь. Результатом является несколько походов в ванную комнату в ночное время и прерванный сон.
Возможно, одним из наиболее интересных аспектов СН является ее связь с нарушениями дыхания во время сна, синдромом ночного апноэ. Исследования, проведенные в последние 10 лет, показали, что до 40-50% пациентов с СН страдают нарушениями дыхания во время сна и синдромом ночного апноэ независимо от этиологии СН [51, 52]. Показано, что синдром ночного апноэ наблюдается при систолической и диастолической дисфункции и является независимым фактором риска смерти и повышения частоты предсердных и желудочковых аритмий [51, 53, 54]. Синдром ночного апноэ определяется в зависимости от количества периодов апноэ или гипопноэ во время сна (индекс апноэ-гипопноэ) и проявляется в учащении эпизодов пробуждения, гипоксии, гиперкапнии и артериальной гипертензии. Большинство исследователей используют значение индекса апноэ-гипопноэ 10-20 приступов за 1 ч сна для выделения пациентов с синдромом ночного апноэ. Сон больных с синдромом ночного апноэ существенно нарушается. Они проводят больше времени на ранних, менее глубоких стадиях сна (стадии 1 и 2), и меньше – на 3-й и 4-й стадиях (REM-фаза) [55]. Следовательно, после пробуждения утром в связи с уменьшением времени качественного сна они отмечают быструю утомляемость и сонливость. Механизм взаимосвязи между СН и синдромом ночного апноэ, по-видимому, довольно сложный и поддерживается, вероятно, благодаря существованию замкнутого цикла событий. Общим связующим звеном между ними является симпатическая активация и повышение уровней катехоламинов [56, 57]. СН стимулирует симпатическую нервную систему в результате снижения сердечного выброса и артериальной гипотензии, тогда как синдром ночного апноэ повышает активность этой системы при повторных пробуждениях и десатурации. Это ведет к увеличению посленагрузки, уменьшению сердечного выброса, гипоксии и ишемии миокарда в результате повторяющихся приступов апноэ.
Кроме того, у пациентов с СН возможно наличие гиперчувствительности к изменениям концентрации СО2, происходящим во время сна [58, 59]. Состояние сна влияет на реакции, возникающие при активации центральных и периферических хеморецепторов вследствие гипоксии и гиперкапнии, а также на центральные регуляторные механизмы. Центральные хеморецепторы ствола мозга являются ведущей точкой обратной связи, регулирующей дыхание. В норме небольшие колебания содержания СО2 стимулируют изменение дыхания и вентиляцию с целью вернуть уровень к исходным значениям. Во время сна средний уровень СО2 имеет тенденцию к повышению, несколько превышая исходные значения. Предполагается, что при СН эти небольшие колебания стимулируют гипервентиляцию, что приводит к значительному снижению концентрации СО2, которое, в свою очередь, вызывает апноэ. Уровень СО2 затем начинает снова повышаться, и процесс повторяется.
Существует прямое и косвенное лечение синдрома ночного апноэ. С целью улучшения дыхания и вентиляции были изучены различные виды терапии. Продемонстрировано, что респираторные стимуляторы теофиллин и диамокс снижают индекс апноэ-гипопноэ и уменьшают длительность десатурации, однако данные о влиянии на клинические симптомы отсутствуют [60, 61]. В исследованиях показано, что оксигенотерапия через носовые катетеры в ночное время приводит к снижению индекса апноэ-гипо­пноэ, чувствительности нервных клеток дыхательного центра к действию СО2 и сонливости в дневное время, а также способствует улучшению толерантности к физической нагрузке [62-64]. Кроме того, такая терапия хорошо переносится большинством пациентов.
Специфическим методом лечения синдрома ночного апноэ является применение прибора, создающего в дыхательных путях больного постоянное положительное давление воздуха как на выдохе, так и на вдохе. В мировой медицинской литературе закрепилось название этого метода СРАР-терапия по начальным буквам словосочетания Continuous Positive Airway Pressure (постоянное положительное давление в дыхательных путях) [65]. Поток воздуха в данном случае играет роль своеобразной «шины», которая не дает стенкам глотки спадаться во время вдоха [66]. Такой вид лечения приводит к увеличению сатурации O2, значительному снижению повышенных уровней CO2 во время апноэ и индекса апноэ-гипопноэ [53]. Отмечено снижение сердечного ритма и посленагрузки, а такаже улучшение функции дыхательных мышц [67]. При использовании СРАР-терапии наблюдается существенный рост фракции выброса левого желудочка, снижение степени митральной регургитации и улучшение гемодинамики, а также снижение содержания катехоламинов и предсердного натрийуретического пептида в крови [56, 68]. В первую же ночь лечения этим методом при подборе адекватного давления воздуха исчезают такие симптомы, как храп, повышенная двигательная активность, ночной энурез и никтурия [65]. Продолжение лечения приводит к уменьшению дневной сонливости, психической напряженности, исчезновению утренней головной боли и симптомов депрессии, улучшению памяти, концентрации внимания [69, 70] и устранению одышки [67].
Непрямое лечение синдрома ночного апноэ включает базисную терапию СН. Показано, что прием ингибиторов АПФ приводит к снижению индекса апноэ-гипопноэ и улучшению клинических симптомов [71], однако данных по применению диуретиков и дигоксина недостаточно. Особый интерес представляют эффекты b-адреноблокаторов при СН. С учетом их воздействия на симпатическую нервную систему представляется важным исследование влияния этого класса лекарственных средств на течение синдрома ночного апноэ. В большинстве исследований, продемонстрировавших улучшение при синдроме ночного апноэ на фоне лечения (СРАР-терапии, оксигенотерапии, приема ингибиторов АПФ), большая часть пациентов не принимала b-адреноблокаторы. Возможно, их применение позволит улучшить эффективность терапии. Наконец, доказано, что хирургическое лечение улучшает состояние при синдроме ночного апноэ. В исследованиях отмечено, что у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца, наблюдалось уменьшение или устранение нарушений дыхания и выраженное улучшение клинических симптомов [72]. Другие хирургические вмешательства, направленные на коррекцию или улучшение течения основного заболевания, приведшего к СН, как, например, аортокоронарное шунтирование или протезирование клапана, также могут быть весьма полезными.

Побочные эффекты терапии

Перечень лекарственных средств, принимаемых пациентом с СН, как правило, длинный. В большинстве случаев в любой период времени он включает от двух до семи препаратов для лечения СН, а остальные медикаменты назначают для купирования коморбидных состояний. Во время терапии в случае развития побочных эффектов возможно применение еще одного препарата для их устранения. Кроме того, следует учитывать потенциальное взаимодействие препаратов, назначаемых пациенту с СН. Это требует учета всех возможных взаимодействий и последствий.
Многие лекарственные средства, применяемые для лечения СН, могут приводить к появлению быстрой утомляемости вследствие различных механизмов. Быстрая утомляемость отмечается при артериальной гипотонии, брадикардии, депрессии центрального происхождения, ухудшении сердечного выброса, гиповолемии, электролитных нарушениях или депрессии в результате приема большого количества таблеток и их побочных эффектов.
Препараты с вазодилатирующими свойствами, в частности ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и гидралазин, могут вызывать выраженные эффекты у пациентов с СН даже в низких дозах. Лечение ингибиторами АПФ, возможно, необходимо будет прервать у 4-5% больных вследствие артериальной гипотонии, утомляемости и головокружения [73]. Они также могут вызывать выраженную почечную недостаточность, которая может приводить к уремии, быстрой утомляемости и слабости. По этим причинам лечение следует начинать с низких доз с последующим постепенным их повышением при одновременном тщательном контроле функции почек и электролитов. Подобные эффекты свойственны антагонистам рецепторов ангиотензина II. Также сообщается о способности этой группы лекарственных средств вызывать сонливость, спутанность сознания, депрессию, утомляемость. Среди побочных эффектов гидралазина следует отметить волчаночноподобный синдром, депрессию, значительную артериальную гипотонию и анемию, которые могут приводить к выраженной утомляемости.
Хорошо известно, что применение b-адреноблокаторов может быть причиной утомляемости у многих больных, которым они назначаются. Механизмы развития утомляемости, как правило, многочисленны. У ряда пациентов возникает выраженная брадикардия или другие нарушения сердечной проводимости, что может привести к артериальной гипотонии и снижению сердечного выброса. У больных с СН начало терапии b-адреноблокаторами может вызывать угнетение контрактильности миокарда и возможное ухудшение состояния с соответствующими симптомами. Прямые эффекты b-адреноблокаторов на центральную нервную систему, которые развиваются у 1-2% больных, включают депрессию, утомляемость и нарушения сна [73]. Несмотря на то, что длительный прием b-адреноблокаторов у больных с СН продемонстрировал существенные преимущества по влиянию на уровень смертности и заболеваемости, их первоначальные эффекты на сердечную функцию могут быть трудно преодолимыми и требовать терпения, времени, настойчивости и корректировки приема других препаратов.
Диуретики занимают важное место в лечении большинства пациентов с СН, значительно уменьшая одышку и периферические отеки, однако при этом они могут приводить к изменениям в организме, обусловливающим утомляемость [74]. Петлевые диуретики могут вызывать выраженную дегидратацию, гиповолемию, артериальную гипотонию, почечную недостаточность и электролитные нарушения (гипокалиемию, гипомагниемию, гипернатриемию), а прием каждого из них в свою очередь приводит к выраженной утомляемости. Другие эффекты включают мышечную боль и слабость, вялость и сонливость. Хотя спиронолактон и метолазон не являются мощными мочегонными средствами, в комбинации с петлевыми диуретиками они могут значительно усиливать мочегонное действие и повышать возможность появления вышеперечисленных эффектов. Также известно, что спиронолактон может вызывать сонливость, спутанность сознания и слабость. И, наконец, все диуретики могут приводить к никтурии, ограничению сна в ночное время и чрезмерной дневной сонливости и усталости [75]. Небольшие изменения в режиме приема мочегонных средств могут обеспечить уменьшение никтурии и улучшение сна в ночное время.
Большинство пациентов хорошо переносят дигоксин. При строгом контроле электролитов сыворотки крови и корректировке дозировки препарата в соответствии с состоянием функции почек побочные эффекты возникают редко, а токсическое действие дигоксина, как правило, является исключением. Однако у пациентов с СН при наличии быстрой утомляемости, усталости, тошноты, брадикардии или жалоб со стороны глаз необходима регистрация электрокардиограммы и определение уровня дигоксина в сыворотке крови, чтобы исключить наличие токсических эффектов [74]. Как и другие лекарственные средства, применяемые при СН, дигоксин может вызвать определенные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, в частности апатию и психоз.

Сопутствующие заболевания

Быстрая утомляемость – сложный симптом. Она не является конкретной жалобой и может возникнуть в результате многочисленных патологических процессов заболевания. Отклонения практически в каждой системе органов могут привести к быстрой утомляемости, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. У многих пациентов с СН также наблюдаются сопутствующие заболевания, которые следует учитывать. У типичного больного с СН часто имеют место анемия, сахарный диабет, депрессия, хроническое обструктивное заболевание легких и/или почечная недостаточность. Такой пациент, возможно, также относится к группе повышенного риска развития некоторых опухолевых патологий из-за возраста или может быть подвержен инфекции в силу возраста или хронического заболевания.
Ниже приведены наиболее частые причины быстрой утомляемости:
• СН;
• депрессия;
• нарушения сна;
• побочные эффекты лечения;
• анемия;
• почечная недостаточность;
• дисфункция печени;
• заболевания щитовидной железы;
• заболевания легких;
• сахарный диабет;
• инфекция;
• патология соединительной ткани;
• алкоголизм;
• голодание;
• физическая детренированность;
• синдром хронической усталости.
Несмотря на потенциально сложную ситуацию, в большинстве случаев неизменным остается подход к оценке состояния пациента, включающий жалобы, подробный анамнез, а также полное физикальное обследование с изучением психического статуса. Это обеспечивает большую часть информации, необходимой для постановки диагноза, или дает возможность обозначить план дальнейшей лабораторной диагностики.

Литература

1. Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (второй пересмотр). – М., 2011. –78 с.
2. Lipkin D.P., Poole-Wilson P.A. Symptoms limiting exercise in chronic heart failure. Br Med J Clin Res Ed 1986; 292: 1030, 1031.
3. Clark A.L., Sparrow J.L., Coats A.J. Muscle fatigue and dyspnoea in chronic heart failure: two sides of the same coin? Eur Heart J 1995; 16: 49-52.
4. Lipkin D.P., Canepa-Anson R., Stephens M.R. et al. Factors determining symptoms in heart failure: comparison of fast and slow exercise tests. Br Heart J 1986; 55: 439-445.
5. Mancini D.M., Schwartz M., Ferraro N. et al. Effect of dobutamine on skeletal muscle metabolism in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1990; 65: 1121-1126.
6. Panciroli C., Galloni G., Oddone A. et al. Prognostic value of hyponatremia in patients with severe chronic heart failure. Angiology 1990; 41: 631-638.
7. Mancini D.M., Walter G., Reichek N. et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle metabolism in heart failure. Circulation 1992; 85: 1364-1373.
8. Minotti J.R., Pillay P., Oka R. et al. Skeletal muscle size: relationship to muscle function in heart failure. J Appl Physiol 1993; 75: 373-381.
9. Lipkin D.P., Jones D.A., Round J.M. et al. Abnormalities of skeletal muscle in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 1988; 18: 187-195.
10. Mancini D.M., Coyle E., Loggan A. et al. Contribution of intrinsic skeletal muscle changes to 31P NMR skeletal muscle metabolic abnormalities in patients with chronic heart failure. Circulation 1989; 80: 1338-1346.
11. Drexler H., Riede U., Munzel T. et al. Alterations of skeletal muscle in chronic heart failure. Circulation 1992; 85: 1751-1759.
12. Sullivan M.J., Green H.J., Cobb F.R. Skeletal muscle biochemistry and histology in ambulatory patients with long-term heart failure. Circulation 1990; 81: 518-527.
13. Massie B.M., Conway M., Yonge R. et al. 31P nuclear magnetic resonance evidence of abnormal skeletal muscle metabolism in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1987; 60: 309-315.
14. Wilson J.R., Fink L., Maris J. et al. Evaluation of energy metabolism in skeletal muscle of patients with heart failure with gated phosphorus-31 nuclear magnetic resonance. Circulation 1985; 71: 57-62.
15. Wilson J.R., Martin J.L., Schwartz D. et al. Exercise intolerance in patients with chronic heart failure: role of impaired nutritive flow to skeletal muscle. Circulation 1984; 69: 1079-1087.
16. Weber K.T., Janicki J.S. Lactate production during maximal and submaximal exercise in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 717-724.
17. Sullivan M.J., Higginbotham M.B., Cobb F.R. Increased exercise ventilation in patients with chronic heart failure: intact ventilatory control despite hemodynamic and pulmonary abnormalities. Circulation 1988; 77: 552-559.
18. Lunde P.K., Verburg E., Vollestad N.K. et al. Skeletal muscle fatigue in normal subjects and heart failure patients. Is there a common mechanism? Acta Physiol Scand 1998; 162: 215-228.
19. Minotti J.R., Johnson E.C., Hudson T.L. et al. Skeletal muscle response to exercise training in congestive heart failure. J Clin Invest 1990; 86: 751-758.
20. Meyer K., Schwaibold M., Westbrook S. et al. Effects of short-term exercise training and activity restriction on functional capacity in patients with severe chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1996; 78: 1017-1022.
21. Hambrecht R., Niebauer J., Fiehn E. et al. Physical training in patients with stable chronic heart failure: effects on cardiorespiratory fitness and ultrastructural abnormalities of leg muscles. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1239-1249.
22. Belardinelli R., Georgiou D., Scocco V. et al. Low intensity exercise training in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 975-982.
23. Mancini D.M., Henson D., La Manca J. et al. Respiratory muscle function and dyspnea in patients with chronic congestive heart failure. Circulation 1992; 86: 909-918.
24. Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease. Annu Rev Cell Biol 1993; 9: 317-343.
25. Linke A., Schoene N., Gielen S. et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: systemic effects of lower-limb exercise training. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 392-397.
26. Hambrecht R., Fiehn E., Weigl C. et al. Regular physical exercise corrects endothelial dysfunction and improves exercise capacity in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2709-2715.
27. Jeserich M., Pape L., Just H. et al. Effect of long-term angiotensin-converting enzyme inhibition on vascular function in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1995: 76: 1079-1082.
28. Kapadia S.R., Yakoob K., Nader S. et al. Elevated circulating levels of serum tumor necrosis factor-alpha in patients with hemodynamically significant pressure and volume overload. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 208-212.
29. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumour necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 347: 1151-1155.
30. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 716-724.
31. Kubota T., Miyagishima M., Frye C.S. et al. Overexpression of tumor necrosis factor alpha activates both anti- and pro-apoptotic pathways in the myocardium. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 1331-1344.
32. Agnoletti L., Curello S., Bachetti T. et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor alpha. Circulation 1999; 100: 1983-1991.
33. Dalla Libera L., Sabbadini R., Renken C. et al. Apoptosis in the skeletal muscle of rats with heart failure is associated with increased serum levels of TNF-alpha and sphingosine. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 1871-1878.
34. Anker S.D., Ponikowski P.P., Clark A.L. et al. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in the wasting syndrome of chronic heart failure. Eur Heart J 1999; 20: 683-693.
35. Anker S.D., Clark A.L., Texeira M.M. et al. Loss of bone mineral in patients with cachexia due to chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83: 612-615, A10.
36. Anker S.D., Swan J.W., Volterrani M. et al. The influence of muscle mass, strength, fatigability and blood flow on exercise capacity in cachectic and non-cachectic patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 259-269.
37. Anker S.D., Coats A.J. Cachexia in heart failure is bad for you. Eur Heart J 1998; 19: 191-193.
38. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323: 236-241.
39. McMurray J., Abdullah I., Dargie H.J. et al. Increased concentrations of tumour necrosis factor in «cachectic» patients with severe chronic heart failure. Br Heart J 1991; 66: 356-358.
40. Anker S.D., Clark A.L., Kemp M. et al. Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 997-1001.
41. Tracey K.J., Morgello S., Koplin B. et al. Metabolic effects of cachectin/tumor necrosis factor are modified by site of production. Cachectin/tumor necrosis factorsecreting tumor in skeletal muscle induces chronic cachexia, while implantation in brain induces predominantly acute anorexia. J Clin Invest 1990; 86: 2014–2024.
42. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-534.
43. Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders: DSM-IV. American Psychiatric Association, Washington, DC: 1994. – Р. 358.
44. Koenig H.G. Depression in hospitalized older patients with congestive heart failure. Gen Hosp Psychiatry 1998; 20: 29-43.
45. Murberg T.A., Bru E., Srebak S. et al. Depressed mood and subjective health symptoms as predictors of mortality in patients with congestive heart failure: a two-years follow- up study. Int J Psychiatry Med 1999; 29: 311-326.
46. Freedland K.E., Carney R., Rich M.W. et al. Depression in elderly patients with congestive heart failure. J Geriatric Psychiatry 1991; 24: 59-71.
47. Dracup K., Walden J.A., Stevenson L.W. et al. Quality of life in patients with advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 1992; 11: 273-279.
48. Murberg T.A., Bru E., Aarsland T. et al. Functional status and depression among men and women with congestive heart failure. Int J Psychiatry Med 1998; 28: 273-291.
49. Vaccarino V., Kasi S.V., Abramson J. et al. Depressive symptoms and risk of functional decline and death in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 199-205.
50. Guiry E., Conroy R.M., Hickey N. et al. Psychological response to an acute coronary event and its effect on subsequent rehabilitation and lifestyle change. Clin Cardiol 1987; 10: 256-260.
51. Javaheri S., Parker T.J., Liming J.D. et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Types and their prevalences, consequences, and presentations. Circulation 1998; 97: 2154-2159.
52. Javaheri S., Parker T.J., Wexler L. et al. Occult sleep-disordered breathing in stable congestive heart failure. Ann Intern Med 1995; 122: 487-492.
53. Chan J., Sanderson J., Chan W. et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in diastolic heart failure. Chest 1997; 111: 1488-1493.
54. Burgess K.R. Central sleep apnoea and heart failure (part II). Respirology 1998; 3: 1-11.
55. Hanly P., Zuberi-Khokhar N. Daytime sleepiness in patients with congestive heart failure and Cheyne-Stokes respiration. Chest 1995; 107: 952-958.
56. Naughton M.T., Benard D.C., Liu P.P. et al. Effects of nasal CPAP on sympathetic activity in patients with heart failure and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 473-479.
57. Bradley T.D., Floras J.S. Pathophysiologic and therapeutic implications of sleep apnea in congestive heart failure. J Card Fail 1996; 2: 223-240.
58. Javaheri S. A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 949-954.
59. Wilcox I., McNamara S.G., Dodd M.J. et al. Ventilatory control in patients with sleep apnoea and left ventricular dysfunction: comparison of obstructive and central sleep apnoea. Eur Respir J 1998; 11: 7-13.
60. Javaheri S., Parker T.J., Wexler L. et al. Effect of theophylline on sleep-disordered breathing in heart failure. N Engl J Med 1996; 335: 562-567.
61. DeBacker W.A., Verbraecken J., Willemen M. et al. Central apnea index decreases after prolonged treatment with acetazolamide. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 87-91.
62. Franklin K.A., Eriksson P., Sahlin C. et al. Reversal of central sleep apnea with oxygen. Chest 1997; 111: 163-169.
63. Javaheri S., Ahmed M., Parker T.J. et al. Effects of nasal O2 on sleep-related disordered breathing in ambulatory patients with stable heart failure. Sleep 1999; 22: 1101-1106.
64. Andreas S., Clemens C., Sandholzer H. et al. Improvement of exercise capacity with treatment of Cheyne-Stokes respiration in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1486-1490.
65. Sullivan C.E., Issa F.G., Berthon-Jones M. et al. Treatment of obstructive sleep apnea by continuous positive airway pressure applied trough the nares. Lancet 1981; 1: 862-865.
66. Вейн A.M., Елигулашвили Т.С., Полуэктов М.Г. Синдром апноэ во сне и другие расстройства дыхания, связанные со сном: клиника, диагностика, лечение. –М.: Эйдос Медиа, 2002. – С. 1-310.
67. Granton J.T., Naughton M.T., Benard D.C. et al. CPAP improves inspiratory muscle strength in patients with heart failure and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 277-282.
68. Tkacova R., Rankin F., Fitzgerald F.S. et al. Effect of continuous positive airway pressure on mitral regurgitant fraction and atrial natriuretic peptide in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 739-745.
69. Bearpark H., Grunstein R., Touyz S. et al. Cognitive and psychological dysfunction in sleep apnea: Reversal by nasal continuous positive airway pressure. Sleep Resp 1987; 16: 303.
70. Findley L.J., Fabricio M.J., Knight H. et al. Driving simulator performance in patients with sleep apnea. Am Rev Resp Dis 1989; 140: 529-530.
71. Walsh J.T., Andrews R., Starling R. et al. Effects of captopril and oxygen on sleep apnoea in patients with mild to moderate congestive cardiac failure. Br Heart J 1995; 73: 237-241.
72. Skobel E., Kaminski R., Breuer C. et al. (Remission of nocturnal pathological respiratory patterns after orthotopic heart transplantation. A case report and overview of current status of therapy). Med Klin 2000; 95: 706-711.
73. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин и др.; под общ. ред. Е.И.Чазова, Ю.Н. Беленкова. – Литера, 2005. – 972 с.
74. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А.Г. Гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – 1648 с.
75. Мареев В.Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т.2. – № 1. – С. 11-20.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2013 Year

Contents Of Issue 3 (62), 2013

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  2. С.М. Стаднік

  3. Е.А. Широков

  4. В.Н. Минеев, В.И. Трофимов, Е.А. Бручкус и др.

  5. О.А. Глиняна

Contents Of Issue 2 (61), 2013

  1. Д.Д. Иванов

  2. С.М. Стаднік

  3. Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, И.А. Комиссаренко

  4. Н.В. Стуров

  5. С.О. Дикуха

  6. Т.В. Мироненко, О.Ю. Рыбалка, Е.Г. Леонова

  7. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  8. Н.А. Кравчун

Contents Of Issue 1 (60), 2013

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Ещенко

  2. И.И. Князькова

  3. М.Р. Кузнецов, С.В. Родионов, А.О. Вирганский и др.

  4. И.И. Князькова, А.Н. Беловол, А.И. Цыганков