1. Синдром внезапной смерти при мозговых инсультах

   Т.В. Мироненко, Л.В. Яковлева, Р.В. Канивец

2. Руководство ACCF/AHA по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (2013)*

3. Эффективная антигипертензивная терапия у пациентов высокого риска с диабетической нефропатией

4. 29 жовтня – Всесвітній день боротьби з інсультом

5. Кратал – ефективна і безпечна складова лікування серцево-судинних захворювань

6. Лечение стабильной стенокардии напряжения: место бета-адреноблокаторов

   И.И. Князькова

7. Гігантоклітинний артеріїт: сучасний стан проблеми

   Д.Д. Зербіно

8. Клеточные, молекулярные и структурные механизмы ремоделирования левого желудочка при сердечной недостаточности

   А.Н. Беловол, И.И. Князькова

9. Кинути палити: від паліатив до реальних результатів

Диабетическая нефропатия является причиной около 50% новых случаев конечной стадии хронической болезни почек в США. По мере прогрессирования этой патологии у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го или 2-го типа показательным является увеличение соотношения альбумин/креатинин в моче (UACR), которое достигает уровня ≥ 33,9 мг/моль. Часто встречающаяся АГ у лиц с диабетической нефропатией трудно поддается контролю. Гипотензивная терапия способствует снижению выраженности альбуминурии и сохранению функции почек у таких больных, а ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) усиливает эти эффекты. Cнижение систолического АД (САД) < 140 мм рт. ст. ассоциируется с благоприятным влиянием на почки. В действующих руководствах рекомендовано назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в максимальной дозе, а также комбинированный прием препаратов этих двух классов для снижения АД < 130/80 мм рт. ст. Этот рекомендованный уровень АД является результатом ретроспективного анализа рандомизированных клинических исследований с применением блокаторов РААС у пациентов с диабетической нефропатией (Bakris G.L. et al., 2003; Berl T. et al., 2005). В этих исследованиях у большинства участников не удалось достигнуть данного рекомендуемого уровня АД, и до сих пор остается неясным практическое выполнение этой задачи.

На практике прием иАПФ или БРА в максимальных дозах может быть весьма сложной задачей по причине возможных побочных эффектов, таких как повышение уровня сывороточного креатинина, гиперкалиемия или кашель. Таким образом, адекватный контроль АД с минимальными нежелательными эффектами лечения у лиц с диабетической нефропатией остается трудновыполнимой задачей.

Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности антигипертензивной терапии препаратом из группы иАПФ лизиноприлом в максимальной дозе у пациентов с диабетической нефропатией и изучении возможности достижения целевых уровней АД с использованием данного режима.

В данной статье описывается начальная фаза одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования для проверки гипотезы о том, что у пациентов с СД и соотношением UACR ≥ 33,9 мг/ммоль, несмотря на лечение максимальными дозами иАПФ, добавление либо БРА, либо антагониста минералокортикоидных рецепторов уменьшает альбуминурию на 30%. После начальной фазы исследования пациенты, у которых суточная доза лизиноприла составляла 80 мг, в дальнейшем были рандомизированы на 3 группы. В первую группу входили больные, дополнительно получавшие лозартан; во вторую – спиронолактон; в третью – плацебо.

Основными критериями для включения пациентов в начальную фазу исследования были:

• наличие СД 1-го или 2-го типа;

• САД в положении сидя ≥ 130 мм рт. ст. или ниже этого уровня при контролируемой медикаментозно АГ;

• величина UACR ≥ 33,9 мг/моль, несмотря на прием иАПФ в течение 3 мес и более.

Основными критериями исключения были следующие:

• уровень сывороточного креатинина > 265 мкмоль/л у женщин и > 354 мкмоль/л у мужчин;

• наличие вторичной АГ;

• уровень калия > 5,5 ммоль/л;

• концентрация гликозилированного гемоглобина (HbA1c) > 11%;

• инсульт или инфаркт миокарда, перенесенный в течение одного года перед исследованием;

• процедура коронарной реваскуляризации в прошедшие 6 мес;

• сердечная недостаточность;

• прогнозируемая потребность в диализе в течение 12 мес.

Во время скринингового визита пациентам измеряли уровень АД, проводили забор крови на общий клинический, биохимический анализ, липидную панель, уровень HbA1c. Также определяли концентрацию альбумина и креатинина в моче. Из 235 человек в начальную стадию исследования были включены 128 пациентов, которым был назначен лизиноприл в суточной дозе от 20 до 80 мг. Затем у всех у них дозу препарата титровали до 80 мг/сут. При необходимости (для достижения целевого уровня САД < 130 мм рт. ст.) больные дополнительно принимали тиазидные или петлевые диуретики, b- и a-адреноблокаторы, центральные агонисты a₂-адренорецепторов и вазодилататоры. Кроме того, всем участникам исследования была назначена специальная диета: потребление соли до 4 г/сут, калия – 0,8 ммоль/кг/сут, суточное поступление белка с пищей – 0,8 г/кг.

Пациентов с персистирующей гиперкалиемией > 5,5 ммоль/л, несмотря на диету и коррекцию дозы диуретика, регрессию альбуминурии в нормоальбуминурию, или с гипотензией (САД < 100 мм рт. ст.) в дальнейшую стадию испытания (рандомизацию) не включали.

В начальном периоде исследования целевым уровнем САД было его значение < 130 мм рт. ст. на фоне приема лизиноприла в максимальной дозе (80 мг/сут), достигнутой к моменту рандомизации. Еженедельно больные посещали врача для измерения уровня АД, анализа схем лечения и проверки соблюдения диетических рекомендаций, определения уровня креатинина и калия в крови. При необходимости нефролог назначал дополнительный антигипертензивный препарат. Повышенный уровень калия ≥ 5,0 ммоль/л корригировали либо диетой, либо изменением схем лечения. При гиперкалиемии ≥ 5,5 ммоль/л больные получали полистиролсульфонат натрия перорально. Лица с персистирующей гиперкалиемией были исключены из дальнейшего исследования.

Первичной конечной точкой в данном анализе было среднее изменение уровня САД с момента скринингового посещения до визита рандомизации. Ориентируясь на заранее определенный уровень целевого САД 130 мм рт. ст., авторы сравнили пациентов, которые достигли этого уровня, с теми, кто такового не достиг. Также были проанализированы результаты участников исследования, достигших уровня САД ≤ 140 мм рт. ст. по сравнению с теми, у которых значение САД на период рандомизации соответствовало ≥ 140 мм рт. ст. Для пациентов-гипертоников без СД рекомендуемый уровень САД – 140 мм рт. ст. Доказано, что у пациентов с СД поддержание АД на этом уровне снижает риск кардиоваскулярных событий.

Вторичный анализ включал оценку изменений показателя UACR в динамике с момента скрининга до визита рандомизации.

Среди 235 обследованных 128 – были включены в начальную фазу, и 81 из них соответствовал критериям, необходимым для включения в фазу рандомизации. Причинами, которые на позволяли продолжать исследование у пациентов (фаза рандомизации), были следующие: регрессия альбуминурии в микро- и нормоальбуминурию (n = 16), гиперкалиемия (n = 6), низкое АД (n = 3), несоответствие критериям включения (n = 4), тяжелая сопутствующая патология (n = 7), отказ от участия в исследовании (n = 7), потеря контакта (n = 1), отсутствие комплаенса (n = 1), завершение начальной фазы исследования (n = 2). Из всех участников испытания 47% – составляли мужчины. Продолжительность начальной фазы варьировала от 22 до 101 дня (в среднем 35 дней). Длительность заболевания СД составляла от 1 года до 40 лет.

В течение начальной стадии исследования 72% участников достигли уровня САД < 130, а 88% – < 140 мм рт. ст., среднее значение которого было равно 124 (от 118 до 134) мм рт. ст. У 20 пациентов отмечено некоторое повышение уровня САД в начальной фазе исследования. У 13 из них во время первого визита в начальной фазе испытания показатель САД соответствовал < 130 и у 18 – < 140 мм рт. ст.

Согласно результатам исследования, у 128 участников, прошедших начальную фазу, отмечено статистически достоверное снижение среднего уровня САД – со 144 (135-158) мм рт. ст. в период скрининга до 133 (123-144) мм рт. ст. на момент рандомизации. У 81 пациента, принимавшего лизиноприл в максимальной дозе (80 мг/сут), средний уровень САД снизился со 142 мм рт. ст. с момента скрининга до  122 мм рт. ст. в конце начальной фазы. Таким образом, у 42% больных на момент рандомизации удалось достигнуть целевого уровня САД < 130 мм рт. ст. (таблица).

Таким образом, снижение уровня САД в среднем составило 15, ДАД – 14%. Авторы отметили, что изменения показателей как САД, так и ДАД были более выраженными у тех пациентов, у которых удалось достичь целевого уровня САД < 130 мм рт. ст. по сравнению с остальными.

Между этими группами больных не было выявлено различий по возрасту, полу, величине индекса массы тела, в показателях функции почек и суточной экскреции натрия с мочой на момент рандомизации.

У 57% пациентов, получавших лизиноприл в дозе 80 мг/сут, удалось достичь уровня САД < 140 мм  рт. ст., средний показатель которого снизился со 142 (от 129 до 155) мм рт. ст. в период скрининга до 124 (от 116 до 130) мм рт. ст. к моменту рандомизации. У 35 из 81 участника исследования, у которых при рандомизации величина САД составляла ≥ 140 мм рт. ст., средний уровень его снизился со 153 (от 142 до 162) мм рт. ст. на момент скрининга до 146 (142-153) мм рт. ст. в конце начальной фазы. Авторы отметили, что изменения как систолического так и диастолического компонентов АД были более выраженными у тех больных, у которых удалось достигнуть целевого уровня САД < 140 мм рт. ст.

Пациенты в период начальной фазы исследования получали лизиноприл в дозе 80 мг/сут, а также при необходимости – диуретики и b-адреноблокаторы как дополнительные антигипертензивные препараты. К моменту рандомизации они принимали от одного до шести препаратов (в среднем три).

Средняя величина UACR, составлявшая 206,8 (от 107,0 до 384,5) мг/ммоль во время скрининга, снизилась на 47%, т.е. до 112,7 (51,9-210,5) мг/ммоль к моменту рандомизации. Ученые отмечают, что снижение UACR коррелировало с изменениями и САД, и ДАД. Тенденция к снижению уровней как САД, так и UACR прослеживалась в период титрации дозы лизиноприла до 80 мг/сут.

Дальнейшие результаты исследования, начиная с периода рандомизации, по поводу дополнительного приема лозартана, спиронолактона или плацебо представлены в других публикациях (Mehdi U. et al., 2009). Основным его итогом было снижение альбуминурии на 34% в группе спиронолактона, на 16,8% – в группе лозартана по сравнению с теми, кто получал плацебо. При этом отмечено достоверное снижение показателей АД во всех трех исследуемых группах без значимых различий между ними.

Суточный уровень экскреции натрия с мочой никак не коррелировал с уровнем или изменениями САД. Вместе с тем отмечена значимая положительная взаимосвязь между уровнем экскреции натрия и показателями ДАД на момент рандомизации, а также с его изменениями в период исследования.

Основной новизной данного исследования является тот факт, что назначение препарата иАПФ в максимальной дозе в комбинации с диуретиками, a- и a-адреноблокаторами является безопасным и эффективным для снижения АД у пациентов с диабетической нефропатией. Такой режим позволил достичь снижения уровня САД < 130 мм рт. ст. у 72% из 128 пациентов, включенных в начальную фазу исследования, и более чем у 40% из 81, – продолживших рандомизацию. Около 88% участников испытания в начальном периоде и 57% продолживших рандомизацию добились снижения уровня САД < 140 мм  рт. ст. Именно этот показатель является целевым для пациентов в общей популяции, а у больных с диабетической нефропатией ассоциируется с улучшением состояния почек.

Авторы данного исследования отмечают, что несмотря на проведенные рандомизированные клинические испытания, оптимальный уровень АД для предупреждения кардиоваскулярных событий и прогрессирования снижения функции почек у лиц с диабетической нефропатией не был точно установлен. Основные результаты этих исследований касались эффективности препаратов групп иАПФ и БРА у таких пациентов. В качестве первичной конечной точки испытаний фиксировали сочетание конечной стадии хронической болезни почек, удвоение уровня креатинина в крови или смерть. Способность данных препаратов ингибировать РААС является их преимуществом независимо от наличия антигипертензивного действия.

Несмотря на существующие конкретные рекомендации по контролю АД, множество проведенных исследований свидетельствует о трудности достижения этих целей в клинической практике. Так, исследование по оценке национального здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES), проведенное в 1999-2000 гг., показало, что среди пациентов с СД 51,4% страдают АГ, 85,2% из которых принимают антигипертензивные препараты. При этом только у 35,8% лиц удавалось достигнуть уровня АД < 130/80 мм рт. ст. У больных с диабетической нефропатией отмечена сложность в достижении целевого уровня САД даже при регулярных визитах в специализированные клиники (Joss N., Ferguson C. et al., 2004). Во многих исследованиях, в которых оценивали эффективность применения иАПФ и БРА у пациентов с диабетической нефропатией, достигнутое среднее значение САД составляло > 140 мм рт. ст., хотя и целевые уровни его были выше, чем в данном исследовании.

В клиническом испытании с применением ирбесартана у больных с диабетической нефропатией после двух лет лечения уровень АД соответствовал 140/77; 141/77 и 144/80 мм рт. ст. у лиц, принимающих ирбесартан, амлодипин и плацебо. В исследовании Reduction of Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) средние показатели АД в группе лозартана и плацебо составили 140/74 и 142/74 мм рт. ст. cоответственно.

Следует отметить, что ограничение потребления соли оказывает существенное влияние на величину UACR. Так, увеличение потребления хлорида натрия повышает, а сокращение – снижает UACR. Кроме того, повышенное потребление соли препятствует реализации антипротеинурического эффекта иАПФ. В данном исследовании не отмечена корреляция между суточной экскрецией натрия и достигнутым уровнем АД и UACR. Также не выявлена связь между степенью контроля гликемии и UACR, о существовании которой было сделано предположение ранее (Krolevski A., 2005).

В проведенном исследовании продемонстрировано, что антигипертензивная терапия, включающая назначение лизиноприла в максимальной дозе, является безопасной и эффективной для достижения целевого уровня АД у пациентов высокого риска с диабетической нефропатией. Кроме того, значительное снижение уровня САД ассоциировалось с большей редукцией UACR. В действующих руководствах четко указано, что лица с диабетической нефропатией должны получать препараты, ингибирующие РААС. Таким образом, больным с диабетической нефропатией необходимо стремиться назначать иАПФ в максимальных дозах и при необходимости дополнять другими антигипертензивными препаратами, имея в виду, что рекомендованный целевой уровень АД 130/80 мм рт. ст. является достижимым.