Розділи: Огляд |

Комплексная нейропротекция: оптимизация лечения ишемического инсульта

сторінки: 22-25

В течение последних десятилетий на фоне роста распространенности сосудистых заболеваний отмечается повышение частоты случаев острого нарушения мозгового кровообращения. Согласно результатам международных эпидемиологических исследований, в мире ежегодно от инсульта умирают приблизительно 6 млн человек. По данным ВОЗ, инсульт остается второй по частоте причиной смертности и главной причиной инвалидизации населения. Лишь около 20 % выживших больных возвращаются к прежней трудовой деятельности. В структуре общей заболеваемости мозговым инсультом 80 % составляет ишемическая форма.

Каскад ишемического поражения мозга

вверх

Головной мозг человека, составляя примерно 2 % от массы тела, потребляет 20 % всего поступающего в организм кислорода и 17 % глюкозы. Расходование резервного кислорода головного мозга в случае прекращения его поступления завершается в течение 10-12 с. Потеря сознания наступает через 5-7 с после «выключения» кровообращения в мозге. Если продолжительность тотальной ишемии головного мозга не превышает 100 с, сознание возвращается без признаков поражения нервной системы. Необратимые изменения клеток коры мозга наступают при отсутствии кровоснабжения > 5 мин, клеток среднего мозга – 10 мин, продолговатого мозга – 20-25 мин. При длительности ишемии > 5 мин последующая перфузия не приводит к восстановлению кровотока, так как развивается блок капиллярного отдела микроциркуляторного русла вследствие изменения эндотелия и выраженного отека глии (феномен отсутствия капиллярной перфузии, или невосстановленного кровотока). Существует прямая зависимость между длительностью тотальной ишемии и размером поражения площади мозга с невосстановленным кровотоком: через 7,5 мин поражается 10 % поверхности мозга, через 15 мин – 50 % [1].

Рисунок. Формирование инфаркта мозга на фоне снижения церебрального кровотока [2]

Последствия циркуляторной ишемии мозга, степень ее повреждающего действия также напрямую зависят от длительности снижения церебральной гемодинамики (рисунок). При снижении кровотока < 20 мл/100 г ткани в минуту происходит формирование очагового некроза мозга. В течение нескольких часов центральный инфаркт (ядро) окружен ишемизированной, но структурно сохранной тканью (с уровнем кровотока > 20 мл/100 г/мин), так называемой зоной ишемической полутени, или пенумбры. Нейроны в области пенумбры становятся чувствительными к любому дальнейшему снижению перфузионного давления, вызванному вторичной гиповолемией (после неоправданной дегидратации) или некорректной гипотензивной терапией. За счет зоны пенумбры может происходить либо постепенное увеличение размеров инфаркта, либо уменьшение вторичного повреждения головного мозга.

В случае цереброваскулярной катастрофы вышеизложенные факты обусловливают необходимость проведения экстренных терапевтических мероприятий. Терапевтическое окно, в пределах которого лечебные мероприятия, направленные на спасение тканей в зоне ишемической полутени, могут оказаться максимально эффективными, составляет 3-6 ч.

На сегодняшний день установлено, что формирование ишемического каскада повреждения мозга происходит в несколько последовательных этапов:

  • снижение мозгового кровотока;
  • глутаматная эксайтотоксичность;
  • повышение уровня внутриклеточного кальция;
  • активация кальцийзависимых ферментов: повышение концентрации внутриклеточного кальция способствует активации мембранных фосфолипаз, что приводит к разрушению фосфолипидных структур мембран и высвобождению свободных жирных кислот;
  • повышение синтеза активных форм кислорода и развитие оксидативного стресса;
  • митохондриальная дисфункция;
  • экспрессия генов раннего реагирования, локальная воспалительная реакция, апоптоз нейронов.

Разрушение мембран вызывает изменение деятельности рибосом и нарушение синтеза белка, значительно снижающее адаптационно-компенсаторные возможности нейронов и усугубляет нейрометаболические расстройства. Нарушение функции клеточных мембран вследствие воздействия фосфолипаз приводит к повышенному проникновению натрия и жидкости в клетку – возникает отек мозга.

Принципы инфузионной терапии ишемического инсульта

вверх

Современные представления о механизмах развития ишемического инсульта позволили выделить два основных направления патогенетической терапии: улучшение перфузии ткани мозга и нейропротекцию. Доказано, что при отсутствии адекватной терапии в течение каждых 10 мин ишемии гибнут приблизительно 2 млн нейронов. Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтического воздействия. Чем раньше начато это лечение, тем больше шансов на успех, тем меньше степень поражения вещества мозга.

Из-за сложности процессов ишемического каскада (в частности многовекторного действия некоторых соединений) становится маловероятной результативность любого средства, влияющего только на одно из его звеньев. Медикаментозное лечение острого ишемического инсульта включает базисную и специфическую терапию. Базисная терапия состоит из мероприятий по поддержке функций дыхания и кровообращения, коррекции метаболических и волемических нарушений, контроля артериального давления. Основной целью интенсивной терапии является предупреждение гипоксии и связанного с ней увеличения повреждения головного мозга. Неотъемлемым условием адекватного транспорта кислорода к тканям является поддержание оптимальных параметров водно-­электролитного баланса и реологических свойств крови, что достигается с помощью инфузионной терапии [3].

Целью инфузионной терапии у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения является достижение гемодилюции; поддержание адекватного церебрального перфузионного давления не ниже 70 мм рт. ст. для устранения ишемии и гипоксии нейронов; коррекция электролитных нарушений, в первую очередь гипонатриемии или гипернатриемии. Нормальное церебральное перфузионное давление достигается путем повышения системного артериального и снижения внутричерепного давления. Для повышения артериального давления осуществляют инфузию кристаллоидных растворов в объеме 50-60 мл/кг/сут наряду с применением симпатомиметиков. При проведении инфузионной терапии придерживаются принципа четырех норм: нормальные значения осмолярности крови, нормогликемия, нормонатриемия, нормокалиемия [4].

При ишемическом инсульте важно поддерживать на должном уровне объем циркулирующей крови пациентов и не допускать развития гиповолемии в связи с повышением риска гипотензии, снижением центрального перфузионного давления, что приводит к вазодилатации и повышению внутричерепного давления. Исходя из позиций доказательной медицины, тактику ограниченного введения жидкости и проведения дегидратации у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения следует считать недопустимой [3]. Доказано, что отрицательный баланс жидкости в первые 3 сут лечения значительно снижает выживаемость лиц с инсультом. Поэтому для сохранения общего водно-электролитного баланса и обеспечения достаточного кровотока в мозговых сосудах у таких пациентов введение жидкости должно соответствовать суточной потребности. Обычно для поддержания нормоволемии достаточно вводить жидкость в объеме 30-35 мл/кг/сут. Если на момент госпитализации у больных имеются признаки гиповолемии (низкое артериальное давление, повышенный гематокрит, сухость слизистых оболочек) и нет противопоказаний (декомпенсированная сердечная недостаточность), инфузионная терапия может быть назначена в объеме 1000-1500 мл 0,9 % раствора хлорида натрия или раствора Рингера. Лицам с развившимся отеком мозга рекомендуется поддерживать отрицательный водный баланс на 300-350 мл.

При проведении инфузионной терапии ишемического инсульта следует обязательно учитывать осмолярность плазмы крови. Гипоосмолярность (< 285 мосм/л) свидетельствует об избытке жидкости, который ведет к развитию отека мозга. Гиперосмолярность (> 310 мосм/л) вызывает дегидратацию, гиповолемию, гемоконцентрацию и снижение перфузии прежде всего в поврежденных участках мозга. Согласно современным гайдлайнам по ведению пациентов с острым ишемическим инсультом, рекомендуется внутривенное введенние жидкости для поддержания нормальной осмолярности плазмы крови (285-310 мосм/л), т.е. эуволемии. Для восстановления водного баланса в течение первых 24 ч от начала инсульта рекомендуется введение 0,9 % раствора хлорида натрия, которому отдается предпочтение перед препаратами, содержащими глюкозу [5].

Цитиколин – церебропротектор с доказанной эффективностью

вверх

Одним из стратегических направлений специфического лечения ишемического инсульта является применение препаратов с нейропротективными свойствами. Нейропротективную терапию условно можно разделить на первичную и вторичную. Первичная нейропротекция направлена на прерывание реакций глутамат-кальциевого каскада, обусловливающих быструю смерть клеток, некроз. Этот вид лечения следует начинать с первых минут ишемии и продолжать в течение первых трех дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Целью вторичной нейропротекции является уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии. Она может быть начата спустя 3-6 ч после развития инсульта и проводиться в течение как минимум 7 дней [6].

В экспериментальных моделях ишемического инсульта исследовано более 1000 лекарственных средств с нейропротективными свойствами и во многих случаях получены обнадеживающие результаты. Однако на сегодняшний день ни один препарат, кроме цитиколина, в контролируемых клинических испытаниях бесспорной эффективности не продемонстрировал.

Эффективность и безопасность цитиколина активно исследуется в течение последних 30 лет учеными разных стран. В нескольких плацебо-­контролируемых испытаниях показано улучшение восстановления неврологических функций у больных, получающих этот препарат в течение первых 24 ч ишемического инсульта. При проведении контрольной магнитно-резонансной томографии головного мозга также обнаружено уменьшение объема повреждения мозговой ткани на фоне применения цитиколина [7].

В обсервационном исследовании J. Bruhwyler et al. лицам с признаками инсульта назначали терапию цитиколином в течение 48 ч от их появления. Данный препарат вводили внутривенно в дозе 2 г в течение первых 5 дней и впоследствии (с 6-го по 9-й день) – внутримышечно по 1 г/сут. Согласно оценке по Канадской неврологической шкале, у 5,3 % больных наблюдалось улучшение состояния. Побочные эффекты отмечены в 7,4 % случаев. Еще в одном двойном слепом плацебо-­контролируемом исследовании (Alvarez et al.) с участием 267 человек с острым инфарктом мозга доказано, что введение цитиколина 1000 мг/сут в течение 2 нед связано с повышением уровня сознания пациентов (в течение 14 дней от начала заболевания).

Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин, или ЦДФ-холин) – соединение, присутствующее во всех клетках организма человека. Препарат уменьшает потерю фосфатидилхолина, распадающегося при ишемии головного мозга до жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге обусловливает развитие неврологических нарушений, в т.ч. расстройства памяти и других когнитивных функций.

Результаты сравнительного исследования клинической эффективности цитиколина и стандартной терапии ишемического инсульта продемонстрировали существенные преимущества комплексной нейропротективной терапии. Стандартная терапия в данном исследовании включала ацетилсалициловую кислоту, инфузионную терапию 0,9 % раствором хлорида натрия под контролем водно-электролитного баланса, гипотензивные и противоотечные препараты. В группе цитиколина дополнительно к стандартной терапии больные получали этот препарат путем внутривенного капельного введения. Цитиколин в дозе 1000 мг растворяли в 200 мл физиологического раствора, вводили 1 раз в сутки в течение 10 сут.

На основе результатов исследования авторы пришли к следующим выводам:

  • применение в лечении больных острым ишемическим инсультом препаратов нейропротективного действия обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с изолированной стандартной терапией;
  • комбинированная нейропротекция с использованием цитиколина существенно повышает эффективность лечения;
  • использование комплексной нейропротекции в первые 10 дней после развития симптомов у пациентов с ишемическим инсультом средней тяжести существенно повышает вероятность полного восстановления неврологических функций до 90-го дня наблюдения [8].

Эффективность цитиколина при остром ишемическом инсульте может быть обусловлена его плейотропными функциями, которые заключаются в стабилизации клеточных мембран, ослаб­лении глутаматной эксайтотоксичности, окислительного стресса, угнетении апоптоза и устранении эндотелиальной дисфункции [9].

Современная концепция нейропротекции: комплексный подход

вверх

Современная концепция нейропротекции при ишемическом инсульте предусматривает проведение комплекса лечебных мероприятий. Так, наряду с восстановлением кровотока в поврежденном участке головного мозга осуществляется коррекция водно-электролитного баланса, реологических свойств крови и непосредственное воздействие на нейроны (цитопротекция). В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлен препарат Нейроцитин (ООО «Юрия-Фарм»), применение которого способствует достижению целей комплексной нейропротекции. Уникальность этого препарата состоит в том, что это готовый изотонический солевой раствор для инфузий со сбалансированным содержанием электролитов и цитиколина. Лактат, входящий в состав Нейроцитина, превращается в анионы бикарбоната, изменяющие реакцию крови в щелочную сторону. Наряду с нейропротективным действием Нейроцитин восполняет дефицит объема циркулирующей крови. Кроме того, раствор имеет дезинтоксикационный эффект вследствие снижения концентрации токсических продуктов в крови и активации диуреза.

Согласно результатам исследования И. И. Титова и соавт. (2016), включение Нейро­цити­на в схему лечения острого ишемического инсульта приводит к достоверно более быстрому уменьшению повреждения нейронов, восстановлению электрической активности коры и оксигенации головного мозга по сравнению со стандартной терапией (без применения нейропротектора).

К главным критериям эффективности препарата Нейроцитин учеными были отнесены следующие:

  • показатели по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), индекса Бартел и шкале Рэнкина к 14-му дню лечения;
  • содержание нейронспецифической енолазы (маркер повреждения нейронов);
  • величина биспектрального индекса (маркер электрической активности коры головного мозга) к 14-му дню лечения;
  • показатель церебральной оксиметрии (маркер оксигенации головного мозга) к 5-му дню лечения;
  • состояние мозговой гемодинамики по данным ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга к моменту выписки.

К 14-му дню лечения уровень нейронспе­цифической енолазы в основной группе снизился в 2,73 раза по сравнению с контрольной и приблизился к норме; рост биспектрального индекса был на 64,9 % больше в основной группе, чем в контрольной, и его величина приблизительно равнялась норме. К 5-му дню лечения показатель церебральной оксиметрии в основной группе повысился на 49,6 % по сравнению с контрольной, и его величина достигала нормальных значений. При этом у многих пациентов, получавших Нейроцитин, такой положительный эффект развивался в более ранние сроки после начала инсульта. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу о высокой эффективности препарата Нейроцитин и целесообразности включения его в современные схемы лечения острого ишемического инсульта [10].

Таким образом, терапия ишемического инсульта может быть эффективной только при одновременном применении комплекса мероприятий, обеспечивающих сохранение нейронального гомеостаза.

Список использованной литературы

вверх

1. Измайлов И. А. Этиология, патогенез, клиническая диагностика, дифференциальная диагностика и лечение острых нарушений мозгового кровообращения. РМЖ. 2003. № 10. С. 571.

2. Hossmann K.-A. The Two Pathophysiologies of Focal Brain Ischemia: Implications for Translational Stroke Research. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. Vol. 32 is. 7: 1310-1316.

3. Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги. Ішемічний інсульт (екстрена, первинна, вторинна (спеціалізована) медична допомога, медична реабілітація. Наказ МОЗ України від 3.08.2012 р. № 602.

4. Бондар М. В., Бутко І. С., Цвик І. М. Особливості проведення інфузійної терапії у хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу. Медицина неотложных состояний. 2015. № 1 (64). 158-161.

5. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострим ішемічним інсультом та ТІА. Адаптована клінічна настанова, засована на доказах: Наказ МОЗ України від 03.08.2012 р. № 602 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при ішемічному інсульті». URL: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20120803_602.html.

6. Беленичев И. Ф., Черний В. И.. Колесник Ю. М. и др. Рациональная нейропротекция. Донецк: Издатель Заславский А. Ю., 2009. 262 с.

7. Overgaard K. The Effects of Citicoline on Acute Ischemic Stroke: A Review. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2014; Vol. 23, №. 7: 1764-1769.

8. Прокопів М. М. Відновлення неврологічних функцій у хворих на гострий ішемічний інсульт на тлі нейропротекторної терапії. Журнал неврології ім. Б. М. Маньковського. 2013. № 2. С. 93-99.

9. Martynov M. Y., Gusev E. I. Current knowledge on the neuroprotective and neuroregenerative properties of citicoline in acute ischemic stroke. J Exp Pharmacol. 2015; 7: 17-28.

10. Титов И. И. Эффективность, безопасность и переносимость комбинации электролитов и цитиколина (Нейроцитин ®) у пациентов с острым ишемическим инсультом: первые результаты исследования. Международный неврологический журнал. 2017. № 1 (87). С. 64-72.

Подготовила Виктория Лисица

Поділитися з друзями: