Розділи: Практикум |

Ефективність інфузій цитиколіну у поліпшенні результатів лікування пацієнтів з гострим ішемічним інсультом

сторінки: 40-45

Гострий інсульт залишається однією з актуальних проблем сучасної медицини, насамперед у зв’язку з високою частотою інвалідизації та смертності серед дорослого населення планети. У структурі гострих порушень мозкового кровообігу ішемічний інсульт посідає перше місце, становлячи 80-85%. Незважаючи на численні дослідження з лікування цього захворювання, до сьогодні лише застосування системної тромболітичної терапії та ацетилсаліцилової кислоти має ґрунтовну доказову базу ефективності. Однак системний троболізис, що суттєво впливає вже на розвинений інсульт і сприяє відновленню втрачених функцій, призначається не частіше ніж у 20% випадків навіть у розвинених країнах. На жаль, після того як при інфаркті мозку спливає час для проведення тромболітичної терапії, у лікаря залишаються можливості лише для реабілітації та вторинної профілактики цереброваскулярних ускладнень. З огляду на це вкрай важливим є пошук лікарських засобів, які б сприяли відновленню кровопостачання мозку та збереженню клітин у зоні пенумбри, впливаючи на початкові стадії апоптозу. Великі сподівання у зв’язку з цим на­уковці покладають саме на нейропротектори.

Пропонуємо вашій увазі огляд статті R. Wahyudi et al., провідних неврологів National Stroke Hospital (Букіттінгі, Індонезія), в якій представлено результати дослідження, що підтвердили доцільність внутрішньовенних інфузій нейропротектора цитиколіну в комплексному лікуванні гострого ішемічного інсульту. Така терапія сприяє відновленню втрачених функцій хворих у гострому періоді, а також позитивно впливає на самообслуговування та їх незалежність від сторонньої допомоги.

За даними ВООЗ, у світі щорічно реєструється до 13 млн нових випадків інсульту, при цьому близько 4,4 млн хворих помирають протягом перших 12 міс. Захворювання виникає в осіб як репродуктивного, так і літнього віку, призводячи до низки неврологічних порушень, емоційної нестійкості, мнестичних розладів. Від початку розвитку гострої церебральної ішемії до формування інфаркту мозку відбуваються складні патобіохімічні та патофізіологічні процеси. Зокрема, серед причин загибелі нейронів у зоні ішемічної напівтіні головними є глутамато-кальцієва нейротоксичність (ексайтотоксичність), оксидативний стрес, іонний дисбаланс, апоптоз. Наслідки інсульту залежать від зони ураження головного мозку, віку, вихідного стану пацієнта, а також від своєчасного призначення адекватної терапії.

Тактика лікування ішемічного інсульту передбачає зниження ступеня пошкодження тканин мозку і запобігання загибелі нейронів у перші дні після ішемічної події. Досі тромболітична терапія шляхом внутрішньовенного введення рекомбінантного тканинного активатора плазміногену (рТАП) була єдиним видом специфічної медикаментозної терапії цієї категорії хворих, схваленим Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими препаратами (FDA, США). Однак його застосування є досить обмеженим з огляду на вузьке терапевтичне вікно (до 4,5 год) і необхідність забезпечення жорстких вимог (госпіталізація до спеціалізованого інсультного відділення, потреба в додатковому обладнанні, перелік протипоказань тощо).

Поряд із цим у численних дослідженнях на тваринних моделях та за участю людей було продемонстровано терапевтичний ефект нейропротектора цитиколіну на різних етапах ішемічного каскаду. Препарат покращує структурну цілісність і функцію мембран нервових клітин та сприяє їх репарації. Натепер актуальним питанням в неврологічній практиці є вивчення ефективності внутрішньовенних інфузій цитиколіну у пацієнтів з ішемічним інсультом у гострій фазі захворювання в умовах стаціонару.

Мета цього проспективного когортного дослідження полягала в оцінці впливу додавання до традиційної схеми лікування хворих на гострий ішемічний інсульт інфузій цитиколіну порівняно з особами, які не одержували цей препарат, щодо показників неврологічних порушень, ступеня зниження працездатності та інвалідизації.

Матеріали та методи дослідження

вверх

До проспективного експериментального когортного дослідження були залучені пацієнти обох статей віком 44-65 років з діагнозом гострого ішемічного інсульту за умови появи його клінічних ознак у терміні < 96 год та при підписанні ними форми інформованої згоди. Критеріями виключення з дослідження була наявність в анамнезі епізодів епілептичних нападів, симультанної органічної патології головного мозку (черепно-мозкова травма, пухлина), гострого інфаркту міокарда, порушення функції печінки або ниркової недостатності, онкологічних захворювань, вагітність та застосування антикоагулянтів. Рівень неврологічних порушень аналізували за шкалою інсульту Національного інституту здоров’я (NIHSS), повсякденну активність та її залежність від сторонньої допомоги – за індексом Бартел, ступінь інвалідизації – за модифікованою шкалою Ренкіна. Обстеження проводилося до і після призначеного лікування (через 3 міс спостереження).

Результати дослідження

вверх

П’ятдесят учасників порівну розподілили на дві групи: контрольну групу (n = 25) становили пацієнти, яким призначили тромболітичну терапію ацетилсаліциловою кислотою і клопідогрелем у стандартних дозах; до досліджуваної групи (n = 25) увійшли особи, які, окрім вищезгаданого лікування, отримували внутрішньовенні інфузії цитиколіну 2 х 500 мг.

Істотних відмінностей у демографічних та анамнестичних характеристиках, а також вихідних показниках за шкалами NIHSS, Ренкіна та індексу Бартел серед пацієнтів обох груп не відзначалося (табл. 1, 2).

Таблиця 1. Демографічні та анамнестичні дані обстежуваних

Характеристика пацієнтів

Контрольна група, абс. (%)

Досліджувана група, абс. (%)

Вся вибірка, абс. (%)

Стать:

чоловіки

жінки

 

16 (64)

9 (36)

 

14 (56)

11 (44)

 

30 (60)

20 (40)

Наявні в анамнезі захворювання:

артеріальна гіпертензія

цукровий діабет

патологія серця

інсульт

 

22 (88)

5 (20)

0 (0)

0 (0)

 

17 (68)

3 (12)

0 (0)

2 (8)

 

39 (78)

8 (16)

0 (0)

2 (4)

 

Таблиця 2. Вихідна оцінка за шкалами NIHSS, Ренкіна та індексом Бартел у хворих досліджуваної та контрольної груп

Характеристика пацієнтів, групи

n

Медіана (максимум – мінімум)

Середнє значення ± стандартне відхилення

р-показник

Вік, роки:

контрольна

досліджувана

 

25

25

 

56 (45-65)

58 (45-65)

 

55,36 ± 5,23

56,32 ± 6,49

0,466

Оцінка за шкалою NIHSS, бали:

контрольна

досліджувана

 

25

25

 

9 (2-17)

8 (4-20)

 

9,32 ± 3,67

8,56 ± 3,62

0,385

Оцінка за індексом Бартел, бали

контрольна

досліджувана

 

25

25

 

40 (10-80)

40 (5-70)

 

39,80 ± 15,58

39,60 ± 15,74

0,617

Оцінка за модифікованою шкалою Ренкіна, бали:

контрольна

досліджувана

 

25

25

 

4 (1-4)

4 (2-5)

 

3,44 ± 0,821

3,60 ± 0,866

0,768

 

Згідно з отриманими результатами, наприкінці спостереження мало місце зниження рівня неврологічних порушень за шкалою NIHSS у пацієнтів обох груп. У контрольній групі середній бал за шкалою NIHSS на початку дослідження становив 9,32 ± 3,67; на кінець спостереження – 8,36 ± 3,82 (р < 0,05); у досліджуваній групі – 8,56 ± 3,62 та 5,72 ± 4,02 бала відповідно (р < 0,05). У такий спосіб учені виявили суттєві відмінності між двома групами за вищезгаданим показником. Так, середнє зниження оцінки за шкалою NIHSS при використанні стандартної терапії становило 0,96 ± 1,74 бала, в той час як при доповненні її внутрішньовенними інфузіями цитиколіну – 2,84 ± 1,46 бала (р < 0,05) (табл. 3).

Таблиця 3. Оцінка за шкалою NIHSS у хворих обох груп до лікування та на кінець періоду спостереження

Бали за шкалою NIHSS

Середнє значення

Медіана

Стандартне відхилення

Мінімум

Максимум

р-показник

Контрольна група

до початку терапії

в кінці спостереження

 

9,32

8,36

 

9

8

 

3,67

3,82

 

2

2

 

17

15

0,011

Досліджувана група

до початку терапії

в кінці спостереження

 

8,56

5,72

 

8

5

 

3,62

4,02

 

4

0

 

20

16

0,001

Різниця в показниках між групами протягом спостереження

контрольна

досліджувана

 

0,96

2,84

 

1

4

 

1,74

1,46

 

-2

0

 

3

4

0,001

 

Крім того, на фоні лікування у обстежуваних обох груп було зафіксовано зростання індексу Бартел, що вказувало на підвищення їхньої повсякденної активності та працездатності. Так, у контрольній групі на початку дослідження цей показник в середньому становив 39,80 ± 15,58 бала, наприкінці спостереження – 49,40 ± 17,04 (р < 0,05); у досліджуваній групі – 39,60 ± 15,75 та 60,00 ± 22,59 бала відповідно (р < 0,05). Таким чином, середнє зростання індексу Бартел у групі застосування цитоколіну було значно більш вираженим порівняно з групою контролю – 20,40 ± 13,99 проти 9,60 ± 11,17 бала (р < 0,05) (табл. 4).

Таблиця 4. Показники індексу Бартел у пацієнтів обох груп до лікування та на кінець періоду спостереження

Індекс Бартел, бали

Середнє значення

Медіана

Стандартне відхилення

Мінімум

Максимум

р-показник

Контрольна група

до початку терапії

в кінці спостереження

 

39,80

49,40

 

40

50

 

15,58

17,04

 

10

10

 

80

80

0,001

Досліджувана група

до початку терапії

в кінці спостереження

 

39,60

60,00

 

40

55

 

15,75

22,59

 

5

10

 

70

100

0,001

Різниця в показниках між групами протягом спостереження

контрольна

досліджувана

 

9,60

20,40

 

5

20

 

11,17

13,99

 

0

-10

 

45

44

0,005

 

Згідно з результатами тестування хворих за модифікованою шкалою Ренкіна на початку і в кінці лікування, відмінностей між обома групами щодо ступенів інвалідизації не зареєстровано (р > 0,05).

Обговорення

вверх

Ішемічна напівтінь визначається як тканина, що формується навколо ішемічного центру або інфарктного ядра. З клінічної точки зору, значення цієї зони полягає в тому, що порушення функції нейронів у ній мають оборотний характер протягом обмеженого часу, що інколи сягає декількох годин. Тривалість цієї толерантності пов’язана зі ступенем зниження кровотоку. Посилення його в зоні пенумбри дає змогу відновити нормальне функціонування нейронів цієї ділянки, а зниження призводить до загибелі клітин усіх типів, включаючи не тільки нейрони, але й клітини нейроглії, які виконують опорну та інші допоміжні функції.

Останнім часом визначено основні етапи пошкодження тканини мозку при церебральній ішемії, розуміння яких є вкрай важливим для обґрунтування терапевтичного втручання і можливого усунення патологічних змін. Ішемія мозку призводить до ряду метаболічних порушень в клітині. Зокрема, однією з головних причин загибелі нейронів у зоні ішемічної напівтіні може бути глутаматний каскад. Глутамат є збуджуючим медіатором і міститься в багатьох нейронах мозку. За звичайних умов клітини виділяють глутамат внаслідок деполяризації зовнішніх мембран. У здоровій тканині мозку нейрони та клітини нейроглії поглинають надлишковий глутамат із міжклітинного простору, проте клітини пенумбри, які оточують вогнище, позбавлені для цього енергії. Надмірне накопичення глутамату і споріднених з ним сполук може призвести до загибелі нейронів мозку внаслідок каскаду біохімічних змін, які формують три етапи пошкодження тканини мозку.

На першому етапі внаслідок дефіциту кисню та поживних речовин при закупорюванні судини нейрони надмірно виділяють глутамат, який активізує різноманітні свої рецептори на інших нейронах, що викликає негативні внутрішньоклітинні ефекти. Зокрема, внаслідок зв’язування глутамату з рецепторами N-метил-D-аспартату відкриваються кальцієві канали, через які всередину клітин надходить значна кількість іонів кальцію. Нейрони набирають також натрій і осмотичним шляхом воду, що призводить до набряку клітин. На цьому етапі порушуються механізми синаптичної передачі, які мають зворотний характер. На наступному, другому, етапі накопичення іонів кальцію в клітинах збільшується частково тому, що внутрішньоклітинні посередники викликають вивільнення кальцію з тканинних депо. Зростає активність ферментів, які підвищують чутливість до глутамату та інших збуджуючих стимулів. Токсичне збудження розповсюджується на інші клітини. У підсумку другого етапу створюються умови для третього етапу пошкодження тканини мозку, протягом якого відбуваються необоротні зміни в клітинах. Підвищення концентрації кальцію в клітині підвищує активність ферментів, які розщеплюють ДНК, білки та фосфоліпіди. Одним із продуктів деградації фосфоліпідів є арахідонова кислота, метаболізм якої стимулює утворення ейкозаноїдів. Останні разом із фактором активізації тромбоцитів зумовлюють поглиблення порушень мікроциркуляції, утворення тромбів та розповсюдження ішемії. Ланцюжок цих патобіохімічних порушень призводить до загибелі нейронів.

Отже, у короткому проміжку часу, з моменту виникнення церебральної ішемії до формування необоротного ураження мозку відбуваються складні патологічні процеси.

Результати низки досліджень продемонстрували ефективність ін’єкцій цитиколіну у хворих на ішемічний інсульт. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні S. Warach et al. (2000) вивчали нейропротекторну та нейрорегенеративну дію цитиколіну у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом при появі симптомів захворювання протягом ≤ 24 год, оцінці за шкалою NIHSS ≥ 5 балів та з площею ішемічного ураження сірої речовини головного мозку 1-120 см3 за даними дифузійно-зваженої магнітно-резонансної томографії. Автори показали, що застосування цитиколіну поліпшило клінічні результати лікування хворих цієї категорії, що проявлялося у зменшенні розмірів церебральних ушкоджень, викликаних ішемічним інсультом.

Ще одне дослідження ефективності цитиколіну у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом було проведено М. Ю. Мартиновим та співавт. (2013). У 89 хворих у гострому періоді ішемічного інсульту середнього ступеня тяжкості, в схему лікування яких входив цитиколін внутрішньовенно (1000 мг протягом перших 7 днів) і per os (1000 мг у наступні 2 тиж), оцінювалася динаміка неврологічних симптомів за допомогою Скандинавської шкали інсульту і функціональний результат захворювання за індексом Бартел і модифікованою шкалою Ренкіна. Отримані результати були зіставні з такими у пацієнтів групи порівняння (n = 52), підібраних за клініко-демографічними показниками, які отримували аналогічну терапію, за винятком цитиколіну. До моменту виписки зі стаціонару (21-24-та доба захворювання) достовірно (p < 0,05) більш повне функціональне відновлення відзначено в досліджуваній групі. Ефективність цитиколіну була достовірно (p < 0,05) вищою в осіб віком до 70 років, а також при призначенні препарату в перші години захворювання.

У 2012 р. у журналі Lancet було опубліковано результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження International Citicoline Trial on acUte Stroke (ICTUS), в ході якого вивчали ефективність і безпечність цитиколіну у пацієнтів з ішемічним інсультом середньотяжкого або тяжкого ступеня, госпіталізованих до університетських клінік Німеччини, Португалії та Іспанії. Хворих рандомізували у співвідношенні 1:1 на групи застосування цитиколіну (n = 1148) або плацебо (1150) протягом 24 год після появи симптомів хвороби (1000 мг кожні 12 год внутрішньовенно у перші 3 дні, потім перорально по 2 табл. 500 мг кожні 12 год) протягом 6 тиж. Ефективність лікування цитиколіном (первинна кінцева точка) оцінювали за частотою сприятливих результатів ішемічного інсульту (глобальне відновлення) через 90 днів з використанням комбінованого показника, що включав оцінку тяжкості інсульту (0-1 бал за шкалою тяжкості інсульту) та інвалідизації (0-1 бал за модифікованою шкалою Ренкіна, ≥ 95 балів за індексом Бартел). Вторинним показником наслідків терапії була частота сприятливих результатів за окремими шкалами (шкала Ренкіна, шкала тяжкості інсульту, індекс Бартел). Безпечність цитиколіну аналізували за частотою випадків симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу у пацієнтів, які отримували рТАП, погіршання неврологічного статусу і летальних наслідків.

Результатами дослідження підтверджено безпечність застосування цитиколіну при ішемічному інсульті, однак при цьому не виявлено його достовірної переваги над плацебо щодо зниження ступеня інвалідизації (глобальне покращення) через 90 днів. Разом із тим при аналізі підгруп було виявлено значну гетерогенність ефекту терапії цитиколіном. Більш сприятливі результати в групі цитиколіну в порівнянні з групою плацебо зареєстровано у пацієнтів старших за 70 років (p = 0,001), із середньою тяжкістю інсульту (≤ 14 балів за шкалою тяжкості інсульту; p = 0,021) та в осіб, які не отримували рТАП (p = 0,041).

При обговоренні результатів дослідження ICTUS автори відзначають, що знизити ефективність лікування цитиколіном могло те, що частота призначення рТАП його учасникам була вищою (47%) за середній показник його використання серед пацієнтів, які перенесли інсульт, у країнах Заходу (6-22%) та у світі в цілому (до 10%). При застосуванні рТАП кровоток у ділянці ішемічної напівтіні може відновитися, тому на фоні досягнення максимально можливого поліпшення стану хворого у результаті тромболізису дія цитиколіну виявилася «розмитою». Учені також припускають, що ефект від терапії цитиколіном міг бути не надто вираженим внаслідок включення у дослідження пацієнтів з підтвердженим великим незворотним інфарктом мозку.

Однією зі структур, які облігатно ушкоджуються при мозковому інсульті, є мембрани нейронів і гліальних клітин, до складу яких входять фосфоліпіди. У перифокальній ділянці під дією фосфоліпаз структурні компоненти мембран, зокрема фосфатидилхолін, розпадаються з утворенням вільних жирних кислот і вільних радикалів, що активує перекисне окислення ліпідів, окислювальний стрес і сприяє роз’єднанню процесів окисного фосфорилювання в мітохондріях (Adibhatla et al., 2006). Синтез і відновлення фосфоліпідів клітинних мембран нейронів і гліальних клітин відбуваються за рахунок екзогенних попередників холіну. Одним із таких попередників є цитиколін (цитидин-5’-дифосфохолін), який в нормі міститься у всіх клітинах організму. Експериментальні дані свідчать, що цитиколін посилює синтез фосфатидилхоліну клітинних мембран, сприяє відновленню рівня інших фосфоліпідів, а також активності глутатіону і глутатіонредуктази (Farooqui et al., 2000).

У пацієнтів з гострим ішемічним інсультом цитиколін проявляє терапевтичну дію на різних етапах ішемічного каскаду. Він стабілізує клітинні мембрани шляхом збільшення продукування фосфатидилхоліну і сфінгомієліну. При пероральному прийомі цитиколін швидко і практично повністю абсорбується, і його біодоступність є співставною з такою при внутрішньовенному введенні. Після цього в стінці кишечника і печінці він гідролізується на холін і цитидин. Ці речовини надходять у системний кровоток, долають гематоенцефалічний бар’єр і знову з’єднуються, формуючи в межах ЦНС цитиколін. Останній проникає у фосфоліпідну фракцію мембран і мікросом, активує біосинтез структурних фосфоліпідів мембран нейронів, посилює мозковий метаболізм, а також впливає на рівень різних нейромедіаторів, у першу чергу ацетилхоліну (Secades, Lorenzo, 2006). Експериментально доведено, що цитиколін підвищує вміст норадреналіну і дофаміну в ЦНС.

Цитиколін інгібує вивільнення вільних жирних кислот, зокрема арахідонової, а також глутамату при ішемії. В експериментальному дослідженні O. Hurtado et al. (2005) встановили, що застосування цитиколіну супроводжувалося зменшенням вивільнення глутамату на ранніх етапах ішемічного каскаду при посиленні його поглинання внаслідок стимуляції глутаматних транспортерів. Відомо також, що цитиколін значно підвищує синтез дофаміну і рівень тирозину в корпус стріатум, при цьому знижує вміст серотоніну і триптофану, а також синтез серотоніну у головному мозку (Martinet et al., 1979). Крім того, в експериментальній моделі оклюзії середньої мозкової артерії він зменшував викид шкідливих продуктів активації каспаз, які через інгібування експресії білків беруть участь в апоптозі (Krupinski et al., 2002).

Препарат сприяє синтезу нуклеїнових кислот, білків, ацетилхоліну та інших нейромедіаторів, а також зменшує утворення вільних радикалів. Крім того, відновлює активність мітохондріальної і мембранної K+/Na+-АТФази, пригнічує активацію фосфоліпази А2 і підсилює реабсорбцію набряку мозку в експериментальних моделях (Adibhatla et al., 2006).

Цитиколін є безпечним лікарським засобом, що не чинить серйозного впливу на холінергічну систему і має хорошу переносимість. Фармакологічні характеристики та механізм його дії вказують на те, що цей препарат показаний для лікування цереброваскулярних захворювань, черепно-мозкових травм різного ступеня тяжкості та когнітивних розладів. Призначення цитиколіну хворим з травмою мозку сприяє прискоренню процесів одужання після посттравматичної коми і відновлення навичок ходьби, а також скороченню тривалості перебування у стаціонарі. Цитиколін також усуває когнітивні і мнестичні порушення після черепно-мозкових травм. Додавання цитиколіну до схеми терапії гострого ішемічного інсульту сприяє відновленню свідомості та рухової активності, значно полегшуючи реабілітацію пацієнтів. В осіб із хронічною ішемією головного мозку препарат нормалізує показники за шкалами оцінки когнітивних функцій (Adibhatla et al., 2001).

Висновки

вверх

Автори вищеописаного дослідження дійшли висновку, що додавання внутрішньовенних інфузій цитиколіну до традиційної схеми лікування пацієнтів з гострим ішемічним інсультом покращує його наслідки. Це проявляється у більш ефективному купіруванні неврологічних порушень і нормалізації активності у повсякденному житті та не впливає на ступінь їх інвалідизації.

Огляд підготувала Марина Малєй

За матеріалами: R. Wahyudi, D. Hasmono, R. Fitrina, K. Armal. Injected citicoline improves impairment and disability during acute phase treatment in ischemic stroke patients.

Folia Medica Indonesiana, Vol. 51, No. 4, October -December 2015: 245-251.

Поділитися з друзями: