Article types: Overview

Современные принципы диагностики, профилактики и лечения наследственных гиперлипопротеидемий

В.А. Визир, А.Е. Березин, Запорожский государственный медицинский университет
К настоящему времени установлено, что кардиоваскулярные заболевания имеют полиэтиологическую природу, которая связана с многочисленными факторами риска [8]. Среди последних гиперлипопротеидемии занимают одно из важнейших мест [48]. Появление доказательств, касающихся наличия прямой взаимосвязи уровней общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови с показателем общей и кардиоваскулярной смертности в популяции, привело к появлению программ профилактики, направленных на предупреждение неблагоприятных клинических исходов [2, 14]. При этом наибольшее внимание уделялось вопросам диеты [12, 22, 37], повышения физической активности [35] и медикаментозным методам лечения гипердислипидемий [27, 41, 51]. Затем оказалось, что среди больных можно выявить пациентов с неадекватным, слишком выраженным или слабовыраженным, ответом на проводимое лечение (hyper- and hypo-responders) [5, 29]. Более того, по данным обсервационных исследований, содержание ХС в сыворотке крови более чем в половине случаев непосредственно связано именно c генетическими причинами [17], а не с особенностями питания или сопутствующими заболеваниями [26, 41]. Все эти факторы поддерживали представления о существовании генетической предрасположенности к развитию гиперлипопротеидемии. Действительно, развитие последней может быть обусловлено не только сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, ожирение, нефропатия, гипотиреоз (вторичные гиперлипопротеидемии), но и генетическими причинами (первичные гиперлипопротеидемии) [9] (табл. 1). Причем фенотипические проявления подобных нарушений тесно связаны с внешними воздействиями окружающей среды [10].

sovremennieprincipidiagnostikiprofi1.png

К настоящему времени описано достаточно большое количество наследственных форм нарушений липидного обмена — гиперлипопротеидемий, среди которых наиболее распространенными являются семейная дисбеталипопротеидемия (СДБЛП), семейная гиперхиломикронемия (СГХМ), гиперхолестеринемия (СГХС), полигенная гиперхолестеринемия (ПГГХС), СКГЛ и СГТГ [7, 10]. В то же время биохимический дефект, лежащий в основе их проявлений, идентифицирован только для первых двух состояний [10, 19]. Более того, до сих пор не существует однозначного мнения о критериях диагностики большинства наследственных форм гиперлипопротеидемий [8, 10, 11]. В то же время в классификации гиперлипопротеидемий Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), основанной только на особенностях липидных проявлений, не учитываются другие фенотипические, генетические и биохимические различия наследственных гиперлипопротеидемий, которые важны при проведении диагностических мероприятий (табл. 2).

sovremennieprincipidiagnostikiprofi2.png

В этом обзоре обсуждаются современные принципы диагностики, профилактики и лечения наиболее часто отмечающихся форм наследственных гиперлипопротеидемий.

Семейная гиперхолестеринемия
СГХС связана с кодоминантно наследуемым дефектом синтеза рецепторов к ЛПНП, что приводит к угнетению деградации мелких и плотных гранул ЛПНП и существенному повышению уровня ХС в плазме крови [59]. В популяции превалируют гетерозиготные формы СГХС в соотношении 1 : 500, но в некоторых отдельных популяциях (христиане Ливана) может составлять 1 : 50, а иногда и больше. К настоящему времени уже известно о более чем 1 тыс. мутаций рецепторов ЛПНП. Пациенты с СГХС отличаются склонностью к раннему развитию атеросклероза и клинически манифестных форм кардиоваскулярных заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС) [39]. При отсутствии лечения СГХС связывают со 100-кратным повышением риска развития ИБС у мужчин молодого возраста. В женской популяции СГХС также рассматривается как независимый фактор повышенного кардиоваскулярного риска, однако он считается менее значимым по сравнению с таковым в мужской популяции. Так, по данным D. Marks и соавторов (2003), ИБС у женщин с СГХС развивается в среднем на 10 лет позже, чем у мужчин [39]. В настоящее время во всем мире насчитывается примерно 10 млн лиц с СГХС, из которых ежегодно 200 тыс. умирает преждевременно, преимущественно вследствие коронарных причин [59].
Молекулярный дефект, определяющий формирование СГХС, впервые описан J.L. Goldstein и соавторами (1973) [20]. Основной причиной СГХС принято считать мутацию рецептора ЛПНП, что приводит к избыточному накоплению мелких и плотных гранул последних и повышению концентрации ХС в плазме крови. Установлено, что степень редукции экспрессии рецепторов к ЛПНП устойчиво коррелирует с уровнем ХС ЛПНП, тогда как относительно фенотипических проявлений заболевания такой взаимосвязи не отмечено [19]. К настоящему времени описано более 100 вариантов мутаций гена рецептора ЛПНП, которые ассоциированы с полным отсутствием рецептора на поверхности клеточной мембраны либо нарушением транспорта специфического протеида-переносчика к поверхности клетки, либо нарушением связывания ЛПНП на поверхности клеточных мембран, либо ограничением интернализации рецептора после фиксации на нем молекулы ЛПНП [19] (табл. 3).

sovremennieprincipidiagnostikiprofi3.png

Большую роль в нарушении связывания молекулы ЛПНП с рецептором могут играть функциональные и наследственные изменения его лиганда — апо-протеида В-100 (апо-В-100). Частота распространенности наследственного дефекта апо-В-100 в популяции сопоставима с таковой для СГХС [42].
Клинические признаки СГХС очень вариабельны, особенно это касается гетерозиготных форм заболевания (табл. 4). Вместе с тем при гомо- и гетерозиготных формах СГХС общего ХС в плазме крови может существенным образом отличаться и составлять 18,4–20,3 ммоль/л и 8,9–10,8 ммоль/л соответственно.

sovremennieprincipidiagnostikiprofi4.png

Не получено доказательств наличия прямой взаимосвязи между генетическими и фенотипическими проявлениями у пациентов с различными формами СГХС. Во всех случаях чаще всего выявляют высокий уровень общего ХС, ХС ЛПНП, наличие ксантом кожи и сухожилий, склонность к раннему возникновению атеросклероза любой локализации и ИБС. При этом у родственников пробанда выявляется такая же форма гиперлипопротеидемии (IIA или IIB) [57]. Вместе с тем необходимо отметить, что у пациентов с гетерозиготной формой СГХС ксантомы сухожилий хотя и являются патогномоничным признаком, однако верифицируются не всегда, а частота их выявления может зависеть от целого ряда причин. Среди последних наибольшее значение имеет возраст пациентов (табл. 5).

sovremennieprincipidiagnostikiprofi5.png

К настоящему времени предложены различные критерии (WHO, Dutch Lipid Clinic Network Criteria) для скрининга и последующей детальной диагностики СГХС [59]. Практически все они основаны на оценке уровня ХС ЛПНП, наличии кожных и сухожильных ксантом у пациента и его родственников, а также идентификации типа гиперлипопротеидемии в семье [11]. При этом не только пробанд, но и его родственники первой степени родства должны быть детально обследованы не лишь с целью верификации заболевания, но и для оценки кардиоваскулярного риска [16, 47]. Установлено, что именно подобный, так называемый каскадный скрининг («cascade screening») обладает наивысшим соотношением эффективность/стоимость в популяциях с повышенным риском [40]. При этом идентификация наибольшего количества случаев заболеваний в семье является основой успешной верификации диагноза, поскольку специфических биохимических маркеров СГХС до сих пор не предложено [16, 47]. Анализ частоты выявляемости мутаций гена рецептора для ЛПНП в популяции показал, что более чем в 30% случаев диагноз СГХС, основанный на фенотипических проявлениях, совсем не верифицируется [36]. С другой стороны, специфические мутации гена рецептора для ЛПНП обычно выявляются не более чем у 70% пациентов с фенотипическими признаками СГХС и у 20% лиц, у которых этот диагноз является вероятным или предположительным. С этими обстоятельствами связан отказ от проведения исследований ДНК с целью выявления изменений, специфичных для СГХС [55].
Таким образом, не этично исключать из группы лиц, у которых проведен скрининг, тех пациентов с гиперлипопротеидемией и отягощенным семейным анамнезом, у которых не было выявлено мутации гена рецептора ЛПНП [36, 39].
Необходимо отметить, что генетический скрининг может быть менее эффективным в гетерогенной популяции, поскольку достаточно большое количество мутаций гена рецептора ЛПНП может определять широкое разнообразие клинических проявлений СГХС [36]. В связи с этим генетический скрининг может не проводиться, если диагноз СГХС установлен на основании клинических проявлений и данных семейного анамнеза [36, 39]. Вместе с тем эксперты указывают на тот факт, что во многих случаях сбор семейного анамнеза может быть затруднен вследствие не только медицинских причин, но и в связи с культурными, религиозными, традиционными и иными причинами [39, 40], что создает серьезные трудности для проведения эффективной дифференциальной диагностики СГХС [1, 58]. Наиболее сложной задачей является скрининг СГХС у детей и подростков [30, 50]. В этой возрастной популяции СГХС сохраняет свою связь с высоким кардиоваскулярным риском и преждевременным развитием ИБС, что диктует необходимость проведения скрининговых мероприятий, несмотря на все затруднения [50]. Кроме того, установлено, что модификация образа жизни в когорте детей и подростков с установленной СГХС позволяет достичь редукции уровня ХС в плазме крови более чем на 12% [30, 50]. Это достаточно важный факт, поскольку безопасность длительного применения статинов в этой возрастной группе пациентов с СГХС, несмотря на существование доказательств ее высокой гиполипидемической эффективности, до сих пор четко не установлена [3, 50]. На сегодня принято считать, что при сопоставлении соотношения риск/польза статины при СГХС можно назначать мальчикам в возрасте старше 10 лет и девочкам после установившегося менструального цикла [30, 32]. Кроме того, у детей и подростков с СГХС необходимо принять решение о профилактике и возможном лечении артериальной гипертензии, ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома [39, 47, 56]. Мероприятия по проведению скрининга на предмет СГХС в детской популяции следует проводить не ранее чем в возрасте 2 лет, исключение составляют только пациенты с гомозиготной формой СГХС [11, 31, 50].
В целом профилактические и лечебные мероприятия при СГХС являются высокозатратными, но эффективными [39]. Считают, что система лечения СГХС является образцом для создания других моделей лечения наследственных заболеваний [52]. Так, модификация образа жизни, включая ограничения диеты, гиполипидемическая терапия, особенно применение статинов, позволяют существенным образом снизить кардиовасулярный риск у пациентов с СГХС независимо от их возраста и пола [21, 23, 39, 52]. Однако несмотря на то что современное понимание патофизиологии СГХС достаточно четко определено, в более чем 80% случаев СГХС не диагностируется и, соответственно, программы профилактики не реализуются [11].

Семейная дисаполипопротеидемия
Среди молекулярных дефектов, ассоциированных с дефицитом апо-липопротеидов, выделяют гомо- и гетерозиготные формы (табл. 6). В большинстве случаев наибольшее влияние на состав и концентрацию всех главных классов липопротеидов оказывают дефекты апо-АI [18]. Установлено, что гены, кодирующие апо-АI, апо-СIII, апо-АIV, находятся на одной хромосоме, что обусловливает частое вовлечение целого генного комплекса в процесс делеции. Большинство исследователей считают, что именно последнее обстоятельство лежит в основе манифестации такого тяжелого дефекта, как отсутствие в плазме крови ХС ЛПВП, апо-АI, апо-СIII, апо-АIV, ассоциированного с ранним развитием атеросклероза и высоким кардиоваскулярным риском [18, 25].

sovremennieprincipidiagnostikiprofi6.png

Необходимо отметить, что не все апо-протеиды оказывают самостоятельное влияние на уровень кардиоваскулярного риска, особенно ассоциированного с преждевременным развитием атеросклероза в семье (табл. 7). Большинство дисапопротеидемий, имеющих реальное клиническое значение, связаны с нарушениями синтеза и дефектами апо-В-, апо-А- и апо-Е-протеидов. Достаточно часто трудно установить, какой именно дефект играет определяющую роль в повышении атерогенности: дисапопротеидемия или гиперхолестеринемия. Так, апо-В-содержащие липопротеиды широко представлены в различных классах липопротеидов — даже в тех из них, которые традиционно не рассматриваются как атерогенные и не ассоциируются с повышением кардиоваскулярного риска (ХМ, ЛПОНП) (табл. 8). Тем не менее, гипер-апо-В-протеидемия, характеризующаяся повышением концентрации апо-В-содержащих ЛПНП > 120 мг/дл при нормальном уровне ХС ЛПНП (< 5,0 ммоль/л), ассоциируется с повышенным кардиоваскулярным риском и преждевременным развитием атеросклероза любой локализации [25]. Интересно, что в семьях пациентов с гипер-апо-В-протеидемией отмечаются ксантомы сухожилий без значительного повышения уровня общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови.

sovremennieprincipidiagnostikiprofi7.png

sovremennieprincipidiagnostikiprofi8.png

В лечении семейных дисапопротеидемий наибольшее значение имеют модификация образа жизни (диета, физическая нагрузка, отказ от употребления алкоголя и курения) и медикаментозная терапия (статины, w-3-ненасыщенные жирные кислоты) [21, 24].

Семейная комбинированная гиперлипидемия
Термин «семейная комбинированная гиперлипидемия» (familial combined hyperlipidemia) был предложен J.L. Goldstein и соавторами (1973) [20] для обозначения наследственного заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, отличительной особенностью которого является наличие различных типов гиперлипидемий (в основном IIA, IIB и IV) у пробанда и его родственников первой степени родства (см. табл. 4). Считается, что примерно у 15% пациентов с диагностированной ИБС в возрасте моложе 60 лет отмечают СКГЛ.
Попытки выявления генетического дефекта, приводящего к манифестации заболевания, оказались не вполне успешными. Так, не удалось доказать, что основной причиной возникновения СКГЛ могут быть нарушения синтеза апо-В, дефицит липопротеид-липазы, мутации комплекса генов апо-АI/апо-СIII/апо-АIV [60, 61]. Также не увенчались успехом исследования, направленные на идентификацию биохимического дефекта, позволяющего проводить дифференциальную диагностику этой формы нарушений липидного обмена с другими наследственными и приобретенными гиперлипопротеидемиями [61].
Обычно первые признаки заболевания появляются в возрасте старше 20 лет, хотя в некоторых случаях они могут проявляться и в более раннем возрасте [13]. Частота выявляемости СКГЛ в популяции составляет от 0,5 до 5%, а среди пациентов с диагностированной ИБС в пожилом и старческом возрасте — даже до 20% [32].
При СКГЛ наблюдается существенное повышение содержания апо-В-100 в плазме крови, а также в ЛПНП и ЛНОНП, что связано с селективным повышением синтеза этого апо-протеида [61]. Необходимо отметить, что при этой форме наследственной гиперлипидемии наблюдается повышение содержания в плазме крови обогащенных ТГ ЛПОНП, но в несколько меньшей степени, чем это обычно выражено при СГТГ. Кроме того, при СКГЛ пропорция ЛПОНП, метаболизирующихся в ЛПНП, обычно нормальная, тогда как для СГТГ присущий субнормальный уровень этого соотношения. При этом молекулы ЛПНП и ЛПОНП, в которых преобладают мелкие, тяжелые гранулы липопротеидов, у пациентов с СКГЛ содержат достоверно меньшее количество ХС и фосфолипидов, чем у здоровых лиц. В связи с этим у больных с диагностированной СКГЛ часто можно наблюдать сохранение соотношения ТГ/апо-В в ЛПОНП и ХС/апо-В в ЛПНП.
Традиционно используемые ограничения диеты и модификация образа жизни при СКГЛ обычно имеют ограниченный гиполипидемический потенциал. Применение монотерапии фибратами и производными никотиновой кислоты дополнительно к программам модификации образа жизни оказывают достаточно мощное влияние на уровни ТГ в плазме крови, не влияя на концентрацию ХС ЛПНП и апо-В-100. В связи с этим в настоящее время наиболее предпочтительной терапевтической стратегией принято считать назначение комбинации статина и фибрата при постоянном мониторинге соотношения риск/польза.

Полигенная гиперхолестеринемия
ПГГХС является одним из наиболее часто отмечающихся наследственных нарушений липидного обмена, биохимический маркер которого до сих пор не определен. Для этого заболевания характерны полигенный тип наследования, отсутствие специфических клинических симптомов, связь с характером питания, уровнем физической активности и наличием сопутствующих заболеваний (см. табл. 4).
Распространенность ПГГХС в популяции и среди пациентов с документированной ИБС может достигать 14% и более. Возможно, что распространенность ПГГХС среди пациентов с семейной гиперлипопротеидемией существенно выше, чем считалось ранее. Диагностика этого состояния достаточно трудна и, как правило, основывается на клинических симптомах и исключении других форм семейных гиперлипопротеидемий, особенно связанных с бимодальным распределением содержания ХС у пробанда и его ближайших родственников (см. табл. 4). Необходимо отметить, что ПГГХС также рассматривается как одна из составляющих высокого кардиоваскулярного риска и ассоциируется с ранним развитием атеросклероза.
Наиболее эффективными гиполипидемическими вмешательствами у этих пациентов, кроме традиционных немедикаментозных способов лечения, является применение статинов. Последние зарекомендовали себя как достаточно эффективные и безопасные средства для адекватного контроля кардиоваскулярного риска и улучшения ближайшего и отдаленного прогноза [43].

Семейная гипертриглицеридемия
СГТГ представляет собой нарушение липидного обмена с аутосомно-доминантным типом наследования, при котором у пробанда и его ближайших родственников выявляется значительное повышение уровня ТГ в плазме крови (преимущественно в составе ХМ и ЛПОНП) при нормальной концентрации ХС ЛПНП (см. табл. 4). Причем снижение уровня ХС ЛПВП выявляют не всегда. Таким образом, с формальной точки зрения, у таких пациентов чаще всего отмечают гиперлипопротеидемию I, IV и V типов по классификации Фредриксона (см. табл. 4). Наиболее часто заболевание манифестирует в возрасте 30 лет и старше [25]. Распространенность в общей популяции широко варьирует от 1% (в когорте мужчин молодого возраста) до 8% (у пациентов с ИБС пожилого и старческого возраста). В последнее время отмечается возрождение интереса исследователей к различным формам гипертриглицеридемий [34], поскольку ранее их самостоятельное значение относительно влияния на уровень кардиоваскулярного риска ставилось под серьезное сомнение [28, 46]. К настоящему времени установлено, что манифестация СГТГ может быть связана с рядом биохимических нарушений, таких как дефицит липопротеидлипазы или печеночной липазы, а также с наличием ингибитора липопротеидлипазы. Однако генетический дефект, лежащий в основе манифестации СГТГ пока выявить не удалось. Наиболее приемлемым, с клинической точки зрения, биохимическим маркером, позволяющим проводить скрининг, является повышение соотношения ТГ/апо-В. Тем не менее, диагноз СГТГ, даже после детального обследования родственников пробанда первой степени родства, часто остается предположительным [46].
В качестве основы для проведения гиполипидемических мероприятий рассматриваются ограничения диеты, физическая нагрузка, модификация образа жизни и медикаментозная терапия (фибраты, препараты никотиновой кислоты, w-3-ненасыщенные жирные кислоты) [24, 43, 49].

Семейная гиперхиломикронемия
СГХМ ассоциирована с аккумуляцией в плазме крови ХМ и ремнантов ЛПОНП (см. табл. 4). При этом молекулы ЛПНП содержат преимущественно апо-Е3 или апо-Е4 в различных соотношениях. Генетическим дефектом, опосредующим появление подобного фенотипа, является замена аргинина на цистеин в аминокислотной позиции 112 гена, кодирующего синтез апо-Е3. У большинства пациентов отмечают гомозиготную форму, определяющую преимущественный синтез апо-Е3, или гетерозиготные формы, ассоциированные с фенотипом апо-Е2/апо-Е3 или апо-Е3/апо-Е4. При этой форме наследственной гиперлипопротеидемии отмечается также сниженный клиренс ремнантов ЛПОНП и ХМ. Биохимическим маркером для дифференциальной диагностики является повышение концентрации общего ХС в плазме крови преимущественно за счет ХМ приблизительно до 10 ммоль/л. Иногда у пробанда и родственников, преимущественно при гомозиготных формах, выявляют кожные ксантомы и arcus senilis. Несмотря на то что СГХМ ассоциируется с повышением концентрации в плазме крови потенциально не- или малоатерогенных фракций липопротеидов, в этой когорте пациентов кардиоваскулярный риск обычно несколько выше, чем в общей популяции. Вместе с тем риск развития ИБС ниже, чем при СГХС, СКГЛ, ПГГХС, и выше, чем при СГТГ. Лечение состоит в модификации образа жизни и назначении секвестрантов желчных кислот [43].
Таким образом, необходимо отметить, что в современной клинической практике наследственные нарушения липидного обмена не являются редкостью и требуют настойчивой верификации. Вместе с тем ограниченные возможности скрининга преимущественно обусловлены отсутствием высокоспецифичных биохимических маркеров, что справедливо для большинства наследственных форм гиперлипопротеидемий. С другой стороны, большинство последних могут быть хотя бы заподозрены, а иногда и четко верифицированы при адекватном анализе семейного анамнеза и клинической картины. Возможно, в будущем у практикующего врача будет больше возможностей для качественной диагностики наследственных гиперлипопротеидемий.

Список литературы находится в редакции.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2011 Year

Contents Of Issue 8-1, 2011

  1. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  2. И.И. Дедов

  3. О.М. Петруня

  4. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  5. В.П. Комиссаренко

  6. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  7. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

Contents Of Issue 7-8 (46-47), 2011

  1. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  2. Т.С. Мищенко

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

  5. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

Contents Of Issue 5-6 (44-45), 2011

  1. Е.А. Коваль

  2. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

  3. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  6. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

Contents Of Issue 4 (43), 2011

  1. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

  2. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  3. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  4. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  5. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  6. В.А. Визир, А.Е. Березин

Contents Of Issue 3 (42), 2011

  1. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  2. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  3. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  6. В.А. Визир, А.Е. Березин

  7. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

Contents Of Issue 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

  3. Н.Л. Боженко

  4. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  5. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  8. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  9. В.М. Пашковський

  10. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

Contents Of Issue 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

  3. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  4. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  5. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  6. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  7. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

Contents Of Issue 1 (40), 2011

  1. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова

  2. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  3. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  4. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  5. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  6. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  7. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова