Article types: Overview

Церебролизин. Особенности клинического применения

В.В. Афанасьев 1, С.А. Румянцева 2
Совокупность современных знаний о патохимических последствиях гипоксии, повреждающем действии гипоксических каскадов при инсульте, черепно-мозговой травме и реперфузионном синдроме, а также о рецепторотропных механизмах действия лекарственных средств позволяет сформулировать новые клинические подходы к нейроцитопротекции. Это дает возможность определить особенности клинического применения нейроцитопротекторов и применять препараты с максимально полной реализацией механизмов их действия.
«Цитопротекция» — понятие собирательное. Цитопротекторов как фармакологической группы с единым механизмом действия, как это принято обозначать в классической фармакологии, не существует. Однако это название прочно вошло в практику клиницистов. Более того, это понятие, на наш взгляд, стало неким «тормозом» в разработке способов и последовательности применения некоторых лекарственных средств и их комбинаций или, того хуже, причиной нерационального использования комбинаций препаратов из различных фармакологических групп. Частота их применения в современной практике достигла уровня потребления нестероидных противовоспалительных препаратов, причем в инструкциях по их применению подчеркивают противогипоксический механизм действия в качестве основного, определяющего их цитопротекторные свойства. Вместе с тем многие вещества не могут достичь силы действия, необходимой в острой ситуации, возможно, вследствие узости механизма этого действия или нерационального их применения. Действительно, аспирин улучшает реологические свойства крови, увеличивая массоперенос в капилляре. Однако на основании этого признака вряд ли можно назвать аспирин цитопротектором, тем более что он может оказывать ульцерогенное действие. В то же время даже атропин может выступать как цитопротектор, так как при отравлениях фосфорорганическими соединениями он ограничивает холинергическую реакцию.
Церебролизин — препарат, действующий подобно нейротрофическим факторам мозга [1–4]. Его активным началом, вероятно, являются содержащиеся в его составе «миметики нейротрофических факторов», представленные пептидами низкой молекулярной массы, и аминокислоты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать рецепторы нейротрофических факторов в мозге. Как установлено в исследованиях H. Chen и соавторов [5], в Церебролизине идентифицируются миметики цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) и глиального нейротрофического фактора (GNDF), а также двух факторов роста: инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) и инсулиноподобного фактора роста II (IGF-II). Эти структуры являются, по-видимому, лигандами тирозинкиназных рецепторов (TrkA, TrkB, TrkC), а также апоптозэкспрессирующего рецептора р75, опосредующих большой спектр сигнальных внутриклеточных процессов в нейрональной ткани.
Открытие в 1950-х годах фактора роста нервов (NGF) (Levi-Montalcini R.) и последующий интерес к экспериментальному изучению нейротрофинов послужили поводом для создания концепции нейротрофической терапии и объяснения механизмов клинического действия Церебролизина. Была высказана общая идея, что его действие основано на защите и компенсации функций клеток мозга, стимуляции образования новых нейрональных связей и метаболического обеспечения работы мозга.
В 1973 г. H. Sommer и J. Quandt [6] в электронно-микроскопических исследованиях на мозге молодых крыс показали, что Церебролизин способствует активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке кортикальных структур центральной нервной системы. В экспериментах G. Lindner и соавторов [7] было доказано стимулирующее действие Церебролизина на рост нейронов узелкового ганглия, аналогичное действию NGF. Важность этих наблюдений становится очевидной после работ J. Wenzel и соавторов [8], подтвердивших, что введение Церебролизина новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличению количества синаптических контактов в нервной ткани.
На нынешнем этапе изучения Церебролизина рассматриваются базовые механизмы его нейротрофической и нейропротективной активности. Согласно современным представлениям, основной механизм молекулярного действия этого препарата связывают с его антиоксидантными свойствами и предупреждением апоптоза — «программируемой» смерти нервных клеток. Кроме того, все больше оснований получает гипотеза о стимулирующем действии Церебролизина на процессы нейрогенеза, пластической реабилитации поврежденного мозга. Этим обеспечивается терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических, травматических, нейросоматических заболеваний. Присутствующие в составе Церебролизина олигопептиды и аминокислоты направлены на большой набор «мишеней», через которые осуществляется коррекция нейронального гомеостаза на различных стадиях патологического процесса.
В связи с вышесказанным интересными для клинициста особенностями препарата являются:
1) универсальность его действия, так как положительный эффект достигается при самых разных заболеваниях, при которых в патологический процесс вовлекаются структуры центральной нервной системы;
2) эффективность препарата как на ранних, так и на более поздних этапах развития патологического процесса за счет выраженного нейрорепаративного действия;
3) болезнь-модифицирующее действие препарата, отмеченное при деменциях;
4) сохранение клинического эффекта препарата в течение длительного времени после окончания курса лечения;
5) превентивный потенциал относительно трансформации когнитивных нарушений в деменцию;
6) благоприятное соотношение риск-польза.
Рассмотрим причины столь универсального действия препарата.
Церебролизин — препарат внутриклеточного действия. Он увеличивает пул нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и аффинность BDNF к его рецепторам, тем самым стабилизируя генотип плазмона. Церебролизин также ослабляет взаимодействие FAS-лигандов с их рецепторами при ишемии, благодаря чему снижает интенсивность апоптоза.
Апоптоз, или энергозависимая клеточная смерть, является главным «врагом» церебральных структур не только при развитии острого инсульта, но и при реперфузионном синдроме, например после тромболизиса или у больных, перенесших клиническую смерть. Кроме того, апоптоз, особенно необратимо прогрессирующий, приводит к тяжелым повреждениям церебральных структур и нейрональных связей у пациентов с хронической ишемией и нестабильным артериальным давлением. Во всех этих клинических ситуациях каждый эпизод снижения артериального давления может вести к гипоперфузии и нарастанию выраженности апоптоза, и средства «защиты» должны быть обязательно применены в комплексной терапии больных. Кроме этого, Церебролизин замедляет течение внутриклеточных кальцийзависимых реакций с цитолитической направленностью, блокирует связь FAS-лигандов с их рецепторами, тем самым сохраняет структуру и функцию клеточных органелл.
А.В. Кудрин и О.А. Громова [9] считают, что влияние этого препарата на систему кальпаин-кальпастатин опосредуется через систему внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от наличия в нем нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой Са2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов.
Однако действие Церебролизина не ограничивается его нейротрофическим влиянием. Ему присущи антиcоксидантный, антиэксайтотоксический и уже отмеченный антиапоптотический эффекты. Нивелирование этих процессов в мозге является базовым механизмом нейропротективной активности препарата при целом ряде неврологических заболеваний.
Весьма значительным является антиамилоидное действие Церебролизина [10]. Препарат препятствует аккумуляции b-амилоида и t-протеина, ответственных за развитие нейронального повреждения при нейродегенеративных заболеваниях [11]. Церебролизин уменьшает также явления воспаления, характерного для нейродегенеративных заболеваний. Это действие препарата проявляется за счет снижения активности фактора некроза опухоли-альфа и стимуляции антиамилоидного действия IGF-I сыворотки крови [12].
Прямые доказательства антиапоптотического действия Церебролизина были представлены в экспериментах на культуре кортикальных нейронов куриного эмбриона. На модели цитотоксического стресса установлено стимулирующее влияние препарата на аксональный рост клеток телэнцефалона. При этом под влиянием Церебролизина уменьшалось количество клеток с деструктированным в ядре хроматином [13]. Контроль деструкции ДНК показал более высокую антиапоптотическую активность препарата в сравнении с нейротрофическими факторами BDNF, фактором роста фибробластов (FGF-2) или фракцией аминокислот. В исследовании C. Riley и соавторов [14] показано, что Церебролизин, добавляемый как до, так и после глутаматного «отравления», резко ослаблял цитоморфологическую картину разрушения ДНК ядер кортикальных нейронов, защищая их от апоптоза.
Механизмы нейропротективного действия Церебролизина при нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера и др.) были установлены в экспериментах, когда терапия препаратом снижала уровень пептида b-амилоида (1–42), стимулировала регенерацию синапсов и ограничивала фрагментацию ДНК в ядрах нейронов. Эти эффекты Церебролизина сопровождались улучшением синаптической консолидации нейронов фронтальной коры мозга, ликвидацией дефицита показателей обучения и памяти [15, 16].
Новыми весомыми доказательствами протективного действия Церебролизина послужили данные, свидетельствующие о прямой экспрессии нейрогенеза. Y. Tatebayashi и соавторами было установлено, что он стимулировал дифференцировку активированных прогениторных клеток гиппокампа и уменьшал признаки спонтанного апоптоза [17]. Исследования, проведенные на культуре нервных клеток, позволили сделать общий вывод о том, что Церебролизин способствует модуляции микроокружения развивающихся клеток гиппокампа, увеличению нейрогенеза и функциональному созреванию нейрональной сети за счет «тормозящего» влияния на апоптотические процессы.
В работе E. Rockenstein и соавторов [18] продемонстрирован позитивный эффект Церебролизина на модели болезни Альцгеймера у АРР-трансгенных мышей. Вводимый генно-модифицированным животным, этот препарат значительно увеличивал количество маркеров нейрогенеза (BrdU-положительных клеток и даблкортин-положительных нейробластов) в субгранулярной зоне гиппокампа, что свидетельствовало о стимулированном нейрогенезе. Таким образом, терапия Церебролизином способствует активации нейрогенеза при нейродегенеративной патологии, участвуя в пластической компенсации нарушенных зон мозга.
Клиническое применение препарата приводит к снижению выраженности нейродеструктивных процессов, о чем свидетельствует снижение концентрации в сыворотке крови нейронспецифической енолазы (NSE), уменьшение количества антител к миелин-ассоциированному гликопротеину [19]. Препарат уменьшает объем инфаркта после острого инсульта [20].
Необходимо отметить, что эффекты Церебролизина являются дозозависимыми. При изучении «лестницы» доз (0,5; 2,5 и 5 мг/кг в эксперименте) оказалось, что ЕДэф препарата составляет 2,5 мг/кг. Перерасчет доз для человека по известным фармакологическим формулам показывает, что в клинических условиях его доза должна быть очень высокой. По мере накопления сведений, вытекающих из клинических исследований лечебного действия Церебролизина, большинство которых было выполнено с рандомизацией, двойным (и даже тройным) контролем, происходило изменение рекомендаций о минимально достаточной дозе препарата при ишемическом инсульте. Изначально она составляла 10 мл/сут (это была точка отсчета), затем 30 мл/сут (по данным многоцентрового исследования Церебролизина, проведенного в Австрии и Китае (Hond et al., 2009) у больных в острый период каротидного ишемического инсульта).
При назначении Церебролизина в более высоких дозах регистрировали больший регресс неврологических симптомов (к окончанию острого периода ишемического инсульта) и достоверное улучшение функционального восстановления и навыков самообслуживания больных в отдаленный период инсульта. Вместе с тем в исследовании В.И. Скворцовой и соавторов (2008) было показано, что назначение препарата в дозе 10 мл/сут также сопровождалось улучшением функционального восстановления больных. В дальнейших исследованиях было показано, что наиболее эффективной и хорошо переносимой является доза 50 мл/сут (Skvortsova et al., 2004; Ladurner et al., 2005; Gusev et al., 2007). Все авторы отметили, что раннее назначение препарата (в течение первых 6 ч от развития инсульта) имело достоверные преимущества в плане клинического улучшения состояния больных (p < 0,05).
Таким образом, основные показания к назначению Церебролизина следующие:
• болезнь Альцгеймера;
• синдром деменции различного генеза;
• хроническая цереброваскулярная недостаточность;
• ишемический инсульт;
• травматические повреждения головного и спинного мозга;
• задержка умственного развития у детей;
• расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей;
• в комплексной терапии — при эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.
Современные подходы к терапии как острого инсульта, так и хронических форм сосудистой мозговой патологии предполагают применение самого широкого арсенала фармакологических средств. Давно и хорошо известный и врачам, и пациентам препарат нейротрофического действия Церебролизин на сегодня является одним из наиболее востребованных в повседневной клинической практике. Результаты исследований последних лет позволили разработать новые алгоритмы терапии и доказать эффективность Церебролизина в высоких дозах в терапии большого количества неврологических заболеваний как сосудистого, так и дегенеративного генеза.

Литература
1. Akai F., Hiruma S. // Histol. Histopathol. — 1992; 7: 213.
2. Satou T. et al. // J. Neural. Transm. — 2000; 107: 1253.
3. Riley C. et al. // J. Neural. Transm. — 2006; 113 (1): 103.
4. Doppler E. et al. // Acta Neuropathol. — 2008; 116 (4): 425.
5. Chen H. et al. // Neurobiol. Aging. — 2007; 28 (8): 1148.
6. Sommer H., Quandt J. // Schweiz. Arch. Neurol. Neurochir. Psychiat. — 1973; Bd. 112. S. 373.
7. Lindner G., Grosse G. // Z. Mikrosk. Anatom. For. 1975. Bd. 89. S. 815.
8. Wenzel J. et al. // J. Hirnforsch. — 1981; 22 (6): 629.
9. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. — М., 2006.
10. Rockenstein E. et al. // J. Neurosci. Res. — 2006; 83 (7): 1252.
11. Ubhi K. et al. // Acta Neuropathol. — 2009; 117 (6): 699.
12. Alvarez A. et al. // Proceedings of the 12th Congress of the European Federation of Neurological Societies. — Madrid, 2008.
13. Hartbauer M. et al. // J. Neural. Transm. — 2001; 108 (4): 459.
14. Riley C. et al. // J. Neural. Transm. — 2006; 113 (1): 103.
15. Rockenstein E. et al. // J. Neural. Transm. — 2002; 62 (Suppl): 327.
16. Rockenstein E. et al. // J. Neural. Transm. — 2003; 110 (11): 1313.
17. Tatebayashi Y et al. // Acta Neuropathol. — 2003; 105: 225.
18. Rockenstein E. et al. // Acta Neuropathol. — 2007; 113 (3): 265.
19. Говорин Н.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. — 2008; Т. 108 (5): 51.
20. Skvortsova V.I. et al. // Proceedings of the XVII. European Stroke Conference. — Nice, France, 2008.

Статья печатается в сокращении. Впервые опубликована в журнале «Атмосфера. Нервные болезни», 2010 г., № 3: с. 13–16.

* * *

1 Санкт­Петербургская медицинская академия последипломного образования;
ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.И. Алмазова», г. Санкт­Петербург.
2 Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2011 Year

Contents Of Issue 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Contents Of Issue 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Contents Of Issue 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Contents Of Issue 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Contents Of Issue 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Contents Of Issue 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Contents Of Issue 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Contents Of Issue 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова