Совокупность современных знаний о патохимических последствиях гипоксии, повреждающем действии гипоксических каскадов при инсульте, черепно-мозговой травме и реперфузионном синдроме, а также о рецепторотропных механизмах действия лекарственных средств позволяет сформулировать новые клинические подходы к нейроцитопротекции. Это дает возможность определить особенности клинического применения нейроцитопротекторов и применять препараты с максимально полной реализацией механизмов их действия.
«Цитопротекция» — понятие собирательное. Цитопротекторов как фармакологической группы с единым механизмом действия, как это принято обозначать в классической фармакологии, не существует. Однако это название прочно вошло в практику клиницистов. Более того, это понятие, на наш взгляд, стало неким «тормозом» в разработке способов и последовательности применения некоторых лекарственных средств и их комбинаций или, того хуже, причиной нерационального использования комбинаций препаратов из различных фармакологических групп. Частота их применения в современной практике достигла уровня потребления нестероидных противовоспалительных препаратов, причем в инструкциях по их применению подчеркивают противогипоксический механизм действия в качестве основного, определяющего их цитопротекторные свойства. Вместе с тем многие вещества не могут достичь силы действия, необходимой в острой ситуации, возможно, вследствие узости механизма этого действия или нерационального их применения. Действительно, аспирин улучшает реологические свойства крови, увеличивая массоперенос в капилляре. Однако на основании этого признака вряд ли можно назвать аспирин цитопротектором, тем более что он может оказывать ульцерогенное действие. В то же время даже атропин может выступать как цитопротектор, так как при отравлениях фосфорорганическими соединениями он ограничивает холинергическую реакцию.
Церебролизин — препарат, действующий подобно нейротрофическим факторам мозга [1–4]. Его активным началом, вероятно, являются содержащиеся в его составе «миметики нейротрофических факторов», представленные пептидами низкой молекулярной массы, и аминокислоты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать рецепторы нейротрофических факторов в мозге. Как установлено в исследованиях H. Chen и соавторов [5], в Церебролизине идентифицируются миметики цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) и глиального нейротрофического фактора (GNDF), а также двух факторов роста: инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) и инсулиноподобного фактора роста II (IGF-II). Эти структуры являются, по-видимому, лигандами тирозинкиназных рецепторов (TrkA, TrkB, TrkC), а также апоптозэкспрессирующего рецептора р75, опосредующих большой спектр сигнальных внутриклеточных процессов в нейрональной ткани.
Открытие в 1950-х годах фактора роста нервов (NGF) (Levi-Montalcini R.) и последующий интерес к экспериментальному изучению нейротрофинов послужили поводом для создания концепции нейротрофической терапии и объяснения механизмов клинического действия Церебролизина. Была высказана общая идея, что его действие основано на защите и компенсации функций клеток мозга, стимуляции образования новых нейрональных связей и метаболического обеспечения работы мозга.
В 1973 г. H. Sommer и J. Quandt [6] в электронно-микроскопических исследованиях на мозге молодых крыс показали, что Церебролизин способствует активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке кортикальных структур центральной нервной системы. В экспериментах G. Lindner и соавторов [7] было доказано стимулирующее действие Церебролизина на рост нейронов узелкового ганглия, аналогичное действию NGF. Важность этих наблюдений становится очевидной после работ J. Wenzel и соавторов [8], подтвердивших, что введение Церебролизина новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличению количества синаптических контактов в нервной ткани.
На нынешнем этапе изучения Церебролизина рассматриваются базовые механизмы его нейротрофической и нейропротективной активности. Согласно современным представлениям, основной механизм молекулярного действия этого препарата связывают с его антиоксидантными свойствами и предупреждением апоптоза — «программируемой» смерти нервных клеток. Кроме того, все больше оснований получает гипотеза о стимулирующем действии Церебролизина на процессы нейрогенеза, пластической реабилитации поврежденного мозга. Этим обеспечивается терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических, травматических, нейросоматических заболеваний. Присутствующие в составе Церебролизина олигопептиды и аминокислоты направлены на большой набор «мишеней», через которые осуществляется коррекция нейронального гомеостаза на различных стадиях патологического процесса.
В связи с вышесказанным интересными для клинициста особенностями препарата являются:
1) универсальность его действия, так как положительный эффект достигается при самых разных заболеваниях, при которых в патологический процесс вовлекаются структуры центральной нервной системы;
2) эффективность препарата как на ранних, так и на более поздних этапах развития патологического процесса за счет выраженного нейрорепаративного действия;
3) болезнь-модифицирующее действие препарата, отмеченное при деменциях;
4) сохранение клинического эффекта препарата в течение длительного времени после окончания курса лечения;
5) превентивный потенциал относительно трансформации когнитивных нарушений в деменцию;
6) благоприятное соотношение риск-польза.
Рассмотрим причины столь универсального действия препарата.
Церебролизин — препарат внутриклеточного действия. Он увеличивает пул нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и аффинность BDNF к его рецепторам, тем самым стабилизируя генотип плазмона. Церебролизин также ослабляет взаимодействие FAS-лигандов с их рецепторами при ишемии, благодаря чему снижает интенсивность апоптоза.
Апоптоз, или энергозависимая клеточная смерть, является главным «врагом» церебральных структур не только при развитии острого инсульта, но и при реперфузионном синдроме, например после тромболизиса или у больных, перенесших клиническую смерть. Кроме того, апоптоз, особенно необратимо прогрессирующий, приводит к тяжелым повреждениям церебральных структур и нейрональных связей у пациентов с хронической ишемией и нестабильным артериальным давлением. Во всех этих клинических ситуациях каждый эпизод снижения артериального давления может вести к гипоперфузии и нарастанию выраженности апоптоза, и средства «защиты» должны быть обязательно применены в комплексной терапии больных. Кроме этого, Церебролизин замедляет течение внутриклеточных кальцийзависимых реакций с цитолитической направленностью, блокирует связь FAS-лигандов с их рецепторами, тем самым сохраняет структуру и функцию клеточных органелл.
А.В. Кудрин и О.А. Громова [9] считают, что влияние этого препарата на систему кальпаин-кальпастатин опосредуется через систему внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от наличия в нем нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой Са
2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов.
Однако действие Церебролизина не ограничивается его нейротрофическим влиянием. Ему присущи антиcоксидантный, антиэксайтотоксический и уже отмеченный антиапоптотический эффекты. Нивелирование этих процессов в мозге является базовым механизмом нейропротективной активности препарата при целом ряде неврологических заболеваний.
Весьма значительным является антиамилоидное действие Церебролизина [10]. Препарат препятствует аккумуляции b-амилоида и t-протеина, ответственных за развитие нейронального повреждения при нейродегенеративных заболеваниях [11]. Церебролизин уменьшает также явления воспаления, характерного для нейродегенеративных заболеваний. Это действие препарата проявляется за счет снижения активности фактора некроза опухоли-альфа и стимуляции антиамилоидного действия IGF-I сыворотки крови [12].
Прямые доказательства антиапоптотического действия Церебролизина были представлены в экспериментах на культуре кортикальных нейронов куриного эмбриона. На модели цитотоксического стресса установлено стимулирующее влияние препарата на аксональный рост клеток телэнцефалона. При этом под влиянием Церебролизина уменьшалось количество клеток с деструктированным в ядре хроматином [13]. Контроль деструкции ДНК показал более высокую антиапоптотическую активность препарата в сравнении с нейротрофическими факторами BDNF, фактором роста фибробластов (FGF-2) или фракцией аминокислот. В исследовании C. Riley и соавторов [14] показано, что Церебролизин, добавляемый как до, так и после глутаматного «отравления», резко ослаблял цитоморфологическую картину разрушения ДНК ядер кортикальных нейронов, защищая их от апоптоза.
Механизмы нейропротективного действия Церебролизина при нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера и др.) были установлены в экспериментах, когда терапия препаратом снижала уровень пептида b-амилоида (1–42), стимулировала регенерацию синапсов и ограничивала фрагментацию ДНК в ядрах нейронов. Эти эффекты Церебролизина сопровождались улучшением синаптической консолидации нейронов фронтальной коры мозга, ликвидацией дефицита показателей обучения и памяти [15, 16].
Новыми весомыми доказательствами протективного действия Церебролизина послужили данные, свидетельствующие о прямой экспрессии нейрогенеза. Y. Tatebayashi и соавторами было установлено, что он стимулировал дифференцировку активированных прогениторных клеток гиппокампа и уменьшал признаки спонтанного апоптоза [17]. Исследования, проведенные на культуре нервных клеток, позволили сделать общий вывод о том, что Церебролизин способствует модуляции микроокружения развивающихся клеток гиппокампа, увеличению нейрогенеза и функциональному созреванию нейрональной сети за счет «тормозящего» влияния на апоптотические процессы.
В работе E. Rockenstein и соавторов [18] продемонстрирован позитивный эффект Церебролизина на модели болезни Альцгеймера у АРР-трансгенных мышей. Вводимый генно-модифицированным животным, этот препарат значительно увеличивал количество маркеров нейрогенеза (BrdU-положительных клеток и даблкортин-положительных нейробластов) в субгранулярной зоне гиппокампа, что свидетельствовало о стимулированном нейрогенезе. Таким образом, терапия Церебролизином способствует активации нейрогенеза при нейродегенеративной патологии, участвуя в пластической компенсации нарушенных зон мозга.
Клиническое применение препарата приводит к снижению выраженности нейродеструктивных процессов, о чем свидетельствует снижение концентрации в сыворотке крови нейронспецифической енолазы (NSE), уменьшение количества антител к миелин-ассоциированному гликопротеину [19]. Препарат уменьшает объем инфаркта после острого инсульта [20].
Необходимо отметить, что эффекты Церебролизина являются дозозависимыми. При изучении «лестницы» доз (0,5; 2,5 и 5 мг/кг в эксперименте) оказалось, что ЕД
эф препарата составляет 2,5 мг/кг. Перерасчет доз для человека по известным фармакологическим формулам показывает, что в клинических условиях его доза должна быть очень высокой. По мере накопления сведений, вытекающих из клинических исследований лечебного действия Церебролизина, большинство которых было выполнено с рандомизацией, двойным (и даже тройным) контролем, происходило изменение рекомендаций о минимально достаточной дозе препарата при ишемическом инсульте. Изначально она составляла 10 мл/сут (это была точка отсчета), затем 30 мл/сут (по данным многоцентрового исследования Церебролизина, проведенного в Австрии и Китае (Hond et al., 2009) у больных в острый период каротидного ишемического инсульта).
При назначении Церебролизина в более высоких дозах регистрировали больший регресс неврологических симптомов (к окончанию острого периода ишемического инсульта) и достоверное улучшение функционального восстановления и навыков самообслуживания больных в отдаленный период инсульта. Вместе с тем в исследовании В.И. Скворцовой и соавторов (2008) было показано, что назначение препарата в дозе 10 мл/сут также сопровождалось улучшением функционального восстановления больных. В дальнейших исследованиях было показано, что наиболее эффективной и хорошо переносимой является доза 50 мл/сут (Skvortsova et al., 2004; Ladurner et al., 2005; Gusev et al., 2007). Все авторы отметили, что раннее назначение препарата (в течение первых 6 ч от развития инсульта) имело достоверные преимущества в плане клинического улучшения состояния больных (p < 0,05).
Таким образом, основные показания к назначению Церебролизина следующие:
• болезнь Альцгеймера;
• синдром деменции различного генеза;
• хроническая цереброваскулярная недостаточность;
• ишемический инсульт;
• травматические повреждения головного и спинного мозга;
• задержка умственного развития у детей;
• расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей;
• в комплексной терапии — при эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.
Современные подходы к терапии как острого инсульта, так и хронических форм сосудистой мозговой патологии предполагают применение самого широкого арсенала фармакологических средств. Давно и хорошо известный и врачам, и пациентам препарат нейротрофического действия Церебролизин на сегодня является одним из наиболее востребованных в повседневной клинической практике. Результаты исследований последних лет позволили разработать новые алгоритмы терапии и доказать эффективность Церебролизина в высоких дозах в терапии большого количества неврологических заболеваний как сосудистого, так и дегенеративного генеза.
Литература
1. Akai F., Hiruma S. // Histol. Histopathol. — 1992; 7: 213.
2. Satou T. et al. // J. Neural. Transm. — 2000; 107: 1253.
3. Riley C. et al. // J. Neural. Transm. — 2006; 113 (1): 103.
4. Doppler E. et al. // Acta Neuropathol. — 2008; 116 (4): 425.
5. Chen H. et al. // Neurobiol. Aging. — 2007; 28 (8): 1148.
6. Sommer H., Quandt J. // Schweiz. Arch. Neurol. Neurochir. Psychiat. — 1973; Bd. 112. S. 373.
7. Lindner G., Grosse G. // Z. Mikrosk. Anatom. For. 1975. Bd. 89. S. 815.
8. Wenzel J. et al. // J. Hirnforsch. — 1981; 22 (6): 629.
9. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. — М., 2006.
10. Rockenstein E. et al. // J. Neurosci. Res. — 2006; 83 (7): 1252.
11. Ubhi K. et al. // Acta Neuropathol. — 2009; 117 (6): 699.
12. Alvarez A. et al. // Proceedings of the 12th Congress of the European Federation of Neurological Societies. — Madrid, 2008.
13. Hartbauer M. et al. // J. Neural. Transm. — 2001; 108 (4): 459.
14. Riley C. et al. // J. Neural. Transm. — 2006; 113 (1): 103.
15. Rockenstein E. et al. // J. Neural. Transm. — 2002; 62 (Suppl): 327.
16. Rockenstein E. et al. // J. Neural. Transm. — 2003; 110 (11): 1313.
17. Tatebayashi Y et al. // Acta Neuropathol. — 2003; 105: 225.
18. Rockenstein E. et al. // Acta Neuropathol. — 2007; 113 (3): 265.
19. Говорин Н.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. — 2008; Т. 108 (5): 51.
20. Skvortsova V.I. et al. // Proceedings of the XVII. European Stroke Conference. — Nice, France, 2008.
Статья печатается в сокращении. Впервые опубликована в журнале «Атмосфера. Нервные болезни», 2010 г., № 3: с. 13–16.
* * *
1 СанктПетербургская медицинская академия последипломного образования;
ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.И. Алмазова», г. СанктПетербург.
2 Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва.