Разделы: Обзор

Прогностическая ценность биологических маркеров в оценке риска негативной эволюции постинтервенционного васкулярного ремоделирования

В.А. Визир, А.Е. Березин, Запорожский государственный медицинский университет
В настоящее время открытие окклюзированной/стенозированной артерии рассматривается как определяющий фактор в улучшении клинических исходов у пациентов с коронарным атеросклерозом и с атеросклеротическими процессами других локализаций [4, 60, 72]. Вместе с тем сама процедура реваскуляризации может оказывать самостоятельное влияние на интенсификацию сосудистого ремоделирования [70]. Причем вид ангиопластики или метод тромболизиса может в значительной мере определять характер периоперативного васкулярного ремоделирования, в основном благодаря вовлечению различных патогенетических механизмов [56]. Необходимо отметить, что, по современным представлениям, исходное состояние пациента и тяжесть ремоделирования сердца, функциональный класс сопутствующей сердечной недостаточности (СН), а также выраженность нарушений липидного обмена не оказывают существенного влияния на эффективность процедур реваскуляризации [1, 21, 60]. Напротив, многие традиционные факторы риска атеротромбоза сохраняют свое негативное влияние и в послеоперационный период [2, 25, 31], хотя для части из них, таких как гомоцистеин, подобный эффект не установлен [7]. Поэтому поиск биологических маркеров, позволяющих стратифицировать пациентов-кандидатов в зависимости от риска развития ранних и поздних реокклюзий до проведения процедур реваскуляризации представляется особенно актуальным [26, 46]. Это тем более актуально в связи с высокой частотой формирования рестеноза артерии после ангиопластики с имплантацией металлического стента. Ожидаемая частота вновь выявляемого стеноза колеблется, по разным данным, от 30 до 45% в течение первого года после процедуры [52]. Некоторые исследователи приводят и более высокие цифры: 50–55% [49]. В то же время имплантация элютинг-стента сопровождается более низкой частотой рестенозирования, составляющей в среднем 10% в течение первых 3 лет [50, 71]. Тем не менее, независимо от вида стента основной причиной возникновения этого осложнения является пролиферация неоинтимы в рамках сосудистого послеоперационного ремоделирования [44].
Среди возможных индикаторов негативного сосудистого ремоделирования изучали факторы роста и модуляторы вне- и внутриклеточных сигнальных систем [45]. Предполагалось, что именно они могут быть наиболее чувствительными в прогностическом отношении биомаркерами сосудистого ремоделирования [55, 66]. Последнее предположение базировалось на данных о том, что влияние большинства известных митотических и пролиферативных стимулов реализуется посредством активации трансмембранных рецепторов, которые играют важную роль в межклеточной кооперации, а их растворимые формы в значительной мере опосредуют идентификацию доменов сигнальных молекул, а также способствуют лиганд-индуцированным конформационным изменениям рецептора в отсутствии трансмембранного домена [57]. Экспрессия трансмембранных рецепторных субъединиц и продукция растворимых рецепторов поддерживается за счет альтернативного сплайсинга мРНК и регулируется по механизму ослабления и интенсификации (от англ. «up- and down-regulation») [39]. Процессы васкулярного ремоделирования можно рассматривать как атрибут клеточного роста и экспансии внеклеточного матрикса с соответствующими конформационными пространственными изменениями. С другой стороны, достаточно сложно оценить собственно вклад процедуры ангиопластики в процессы васкулярного ремоделирования и сопоставить его с естественной эволюцией этого процесса под влиянием таких мощных факторов, как гиперлипидемия, атерогенез, активация эндотелия провоспалительными или механическими стимулами [76].
В то же время предполагается, что интенсивность и характер трансмембранной передачи сигнала можно оценить с помощью ряда биомаркеров, большинство из которых экспрессируются в результате ответа на повреждение ткани и представляют собой связанные с мембраной или растворимые рецепторы белковой или гликопротедной структуры (витронектин/соматомедин и т. п.), также некоторые факторы роста (васкулярный эндотелиальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) и т. п.) и компоненты системы матриксных металлопротеиназ (ММП) [33].

Система витронектин/соматомедин
Витронектин представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 75 кДа, состоящий из 459 аминокислотных остатков и кодирующийся специфическим геном VTN. В структуре молекулы витронектина выделяют три основных домена: N-терминальный соматомедин B, центральный и C-терминальный домены, среди которых первый рассматривается как наиболее активный в биологическом отношении [23].
Витронектин транспортируется тромбоцитами, широко экспрессируется на внешней поверхности их мембран, принимает активное участие в процессах тромбоагрегации, гемокоагуляции, T-лимфоцитарной активации, регуляции апоптоза и накопления внеклеточного матрикса, в том числе и в атероме [6]. Описаны глобулярный мультимер и фибриллярный растворимый мономер витронектина, биологическая роль которых несколько отличается. Глобулярный мультимер гликопротеида собирается из мономерных молекул витронектина, привлекаемых из плазмы крови в фибриновый сгусток с последующей фиксацией в структуру формирующегося [62]. Кроме того, витронектин плазмы крови после встраивания в фибриновый тромб способствует индуцированию спонтанного фибринолиза путем взаимодействия своего специфического домена — N-терминального соматомедина B — с комплексом фибрин — ингибитор-1 активатора плазминогена (fibrin — plasminogen activator inhibitor-1) [79].
Биологический эффект реализуется посредством взаимодействия его активного домена со специфическим рецептором [31]. Последние экспрессируются также на поверхности эндотелиальных клеток и в значительной мере опосредуют формирование связи между фактором Виллебранда и тромбоцитами в результате активации под влиянием напряжения сдвига на эндотелии [36].
Установлена прямая связь между содержанием витронектина в плазме крови с тяжестью атеросклеротического поражения артерий и риском возникновения ишемической болезни сердца [22]. Кроме того, витронектин в некоторой мере опосредует результативность антиагрегантной терапии. Так, моноклональные антитела к IIb/IIIa рецепторам тромбоцитов (абциксимаб) обладают способностью к ингибированию как эндотелиальных, так и растворимых рецепторов к витронектину [38, 39, 57, 64]. Предполагают, что указанное свойство препарата способно оказывать негативное влияние на клиническую результативность последнего [39, 64].
В исследовании EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting) повышение концентрации витронектина в плазме крови > 49,7 мкг/мл имело сильную связь с показателем 30-дневной и 6-месячной смертности (ОР = 3,23; 95% ДИ = 1,23–8,49 и ОР = 3,36; 95% ДИ = 1,33–8,52 соответственно) и риском возникновения инфаркта миокарда (ИМ) (ОР = 5,02; 95% ДИ = 1,41–17,9 и ОР = 3,99; 95% ДИ = 1,28–12,43) после выполнения ангиопластики [19].
В связи с этим роль витронектина как фактора риска рестеноза после выполненной ангиопластики или подострого тромбоза стента представляется значительной (Plow E.F., 2005). Вместе с тем данных, накопленных по этому вопросу, недостаточно для продуктивной научной дискуссии.

Семейство инсулиноподобных факторов роста-1 и их рецепторов
ИПФР составляют обширное семейство пептидов, отличительной особенностью которых является способность к стимуляции разнообразных клеточных реакций, включающих в себя пролиферацию, дифференцировку и миграцию [80]. Так, ИПФР-I и ИПФР-II являются митогенными факторами, секретируемыми клетками различного происхождения, принимающими участие в гемо- и гранулоцитопоэзе, синтезе амилоида, миграции и дифференцировке лимфоцитов [41, 69].
Биологический эффект ИПФР реализуется посредством связи со специфическими рецепторами двух основных типов (I (IGF-I-R) и II (IGF-II-R) и опосредуется ковариантным взаимодействием с шестью изоформами ИПФР-связывающих протеинов (IGF-binding proteins — IGFBP) и четырьмя изоформами ИПФР-зависимых белков (IGFBP-related proteins — IGFBP-rP), которые рассматриваются как облигатный компонент системы ИПФР. Причем ИПФР-связывающие протеины способны как поддерживать, так и ингибировать эффекты, обусловленные ИПФР. Биологическая роль недавно описанных ИПФР-зависимых белков сводится к предотвращению непрерывного клеточного роста и деления, что имеет важное значение в онкогенезе [5]. Кроме того, для рецепторов ИПФР I типа описаны антиапоптические эффекты [13]. Установлено, что ИПФР I типа повышают экспрессию ряда проонкогенов (c-myb и c-ets-1), в свою очередь обладающих высоким транскрипционным потенциалом и вовлекаемых в процессы клеточного роста, пролиферации и дифференциации [9].
Существуют доказательства прямой негативной связи между содержанием ИПФР I типа в плазме крови и риском наступления фатальных кардиоваскулярных событий у пациентов с атеросклерозом, ИМ/острым коронарным синдромом (ОКС) [28]. Вместе с тем диагностическая и прогностическая ценность ИПФР I типа у больных, которым выполняли процедуру ангиопластики, активно изучается. Предполагается, что полученные данные могут помочь идентифицировать пациентов с высоким риском возникновения острого и подострого тромбоза стента, а также манифестации рестеноза коронарной артерии вследствие пролиферации интимы. Однако эта гипотеза нуждается в подтверждении в рамках специально спланированных клинических исследований.

Васкулярный эндотелиальный фактор роста-1
Васкулярный эндотелиальный фактор роста-1 (Vascular endothelial growth factor-1 — VEGF-1) играет важную роль в регуляции интенсивности ангиогенеза как в физиологических, так и патологических условиях [24].
На многочисленных моделях подтверждена широкая экспрессия VEGF в различных тканях взрослых животных [24, 73]. Несмотря на то что уровень VEGF обычно выше в плазме крови и тесно связан с интенсивностью ангиогенеза, повышение циркулирующего уровня VEGF не рассматривается в качестве облигатного триггера последнего вне предшествующего повреждения ткани [24, 40, 73]. Предполагается, что изолированное повышение концентрации VEGF недостаточно для реализации управляемого неоангиогенеза. Возможно, что в качестве ко-модуляторов последнего in vivo могут выступать цитокины, непосредственно изменяющие биоэквивалентность VEGF или ингибирующие его активность [34, 37]. Причем тип, содержание и клиренс этих веществ могут носить тканеспецифический характер. Так, растворимые рецепторы для VEGF (sVEGFR-1) участвуют в паракринном регулировании активности эндотелия, что имеет важное значение в формировании дисфункции последнего при беременности, артериальной гипертензии, эклампсии, СН, ОКС [13, 35, 51]. Необходимо отметить, что VEGF-зависимая активация VEGF-рецепторов-2 (VEGFR-2) на поверхности эндотелиоцитов является непременным условием для стимуляции неоангиогенеза [59]. В связи с этим паракринная регуляция активности VEGF посредством связывания с sVEGFR-1 имеет важное значение для модулирования всего процесса в целом [24]. Однако сам механизм регулирования баланса между активностью VEGF и секрецией sVEGFR-1 эндотелиоцитами остается точно неизвестным. Предполагается, что микроокружение эндотелиальных клеток, в том числе характер внеклеточного матрикса, могут оказывать влияние на секреторную активность первых, а также на интенсивность продукции sVEGFR-1. В связи с этим изолированное использование уровня VEGF-1 как маркера ангиогенеза представляется затруднительным [37].
В ряде клинических исследований было установлено, что в когорте пациентов с острым ИМ или ОКС с элевацией сегмента ST до процедуры тромболизиса содержание VEGF-1 в плазме крови достигало 285,92 ± 125,15 пг/мл, а через 3 ч после восстановления проходимости инфарктзависимой коронарной артерии путем проведения тромболитической терапии снижалось до 111,57 ± 31,29 пг/мл. В то же время восстановление кровотока через участок окклюзии путем выполнения ангиопластики способствовало увеличению концентрации VEGF-1 в плазме крови до 685,6 ± 150,3 пг/мл. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что степень элевации циркулирующего VEGF-1 сложно использовать для идентификации восстановления кровотока через инфарктзависимую артерию. Скорее динамика VEGF-1 отражает степень вовлечения в процессы ремоделирования артерии клеточного окружения осложненной атеромы, активацию тромбоцитов и тяжесть дисфункции эндотелия [14]. Прогностическая ценность описанного феномена для пациентов, которым выполняли процедуру ангиопластики, не вполне ясна.

Матриксная металлопротеиназа-7
MMП являются широко распространенным семейством внеклеточных протеаз, основной биологической ролью которых является расщепление компонентов внеклеточного матрикса, а также синтез некоторых цитокинов и их рецепторов [58, 67]. Уровень ММП обычно повышается при всех состояниях, связанных с неоангиогенезом (менструальный цикл, опухолевый рост, макулодистрофия сетчатки, диабетическая нефропатия, атерогенез, ревматоидный артрит, различные инфекционные и паразитарные заболевания) [10, 15, 63]. Многие представители семейства ММП вовлечены в процессы васкулярного ремоделирования в качестве промитотических факторов, реализующих свой эффект посредством регулирования экспрессии иных факторов роста, таких как семейство VEGF [58, 67]. Так, MMП-9 способна повышать биодоступность VEGF и тем самым индуцировать неоангиогенез [8, 78], тогда как сама по себе MMП-9 проявляет супрессирующую активность в отношении ангиогенеза [78]. Конечный эффект зависит от баланса этих двух механизмов. Тем не менее, некоторые ММП в экспериментальных условиях способны к расщеплению потенциально наиболее активных изоформ VEGF164 и VEGF165 [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что модулирующая способность ММП в отношении активности VEGF в экспериментальных и клинических условиях существенно различается. Так, in vitro ММП человека разрушают VEGF, связанный с некоторыми ингибиторами его активности, такими как фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor  — CTGF), тромбоцитарный фактор-4 (PF4), пептид, регулирующий аффинность гепарина (heparin affin regulatory peptide — HARP) [17, 32, 74]. Подобный селективный протеолиз ингибиторов VEGF в организме человека часто рассматривают как триггерный механизм для VEGF-зависимого ангиогенеза, вероятно, играющего важную роль в модулировании периоперативного ремоделирования артерий, индуцированного ангиопластикой [38]. Напротив, высокий циркулирующий уровень VEGF в сочетании с избыточной экспрессией ММП, таких как MMP-7, чаще выявляется у пациентов с неоангиогенезом, индуцированным опухолевым ростом [38]. В связи с этим до конца не вполне ясно, необходимо ли одновременно определять sVEGFR-1 и MMP-7 с целью предотвращения получения ложных результатов, которые могли бы быть расценены как свидетельства опухолевого роста [54]. Тем не менее, именно ММП-7 активно разрушает sVEGFR-1 у человека, повышая биодоступность VEGF для эндотелиоцитов, являясь наряду с последним одним из важнейших модуляторов неоангиогенеза.
В контексте обсуждаемой темы необходимо отметить, что роль взаимодействия ММП-7 и sVEGFR-1 чрезвычайно важна для инициации процессов пролиферации эндотелия после выполнения ангиопластики, поскольку именно этот феномен в значительной мере опосредует формирование рестеноза после стентирования. Так, деградация sVEGFR-1, осуществляемая MMP-7, способствует высвобождению изоформы VEGF165 из sVEGFR-1. Кроме того, MMP-7 снижает ингибирующий эффект sVEGFR-1 в отношении VEGF-индуцированного фосфорилирования VEGFR-2. Все это в конечном итоге приводит к интенсификации пролиферации эндотелиоцитов, их миграции и выселению. Необходимо отметить, что в настоящее время не существует каких-либо серьезных и действенных методов предотвращения рестеноза за счет пролиферации интимы, кроме элютинг-стентов, высвобождающих сиролимус или такролимус [20, 28, 43, 44, 53]. В связи с этим попытки стратификации пациентов в зависимости от риска развития рестеноза с помощью определения уровня циркулирующих ММП-7 и sVEGFR-1 выглядят многообещающе.

Остеопонтин
Остеопонтин (ОП) является многофункциональным гликопротеидом, относящимся к классу матриксно-клеточных белков, представляющих собой регуляторы активности ММП [29].
Биологическая роль ОП заключается в реконструкции костной ткани, регулировании продукции цитокинов (интерлейкин-2, хемоаттрактантный моноцитарный протеин) и факторов роста (транформирующий фактор роста-b, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), а также потенцировании миграции, адгезии и дифференциации различных клеток, в том числе макрофагов, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, лимфоцитов и фибробластов [3, 18]. ОП реализует свой биологический потенциал посредством связывания с интегринами avb1, avb3 и avb5 [16].
ОП широко представлен в эмбриональных тканях, а также в постнатальный период выявляется в достаточно низких концентрациях в почках, костной и эпителиальной тканях [18]. Дефицит ОП сопровождается выраженной дезорганизацией внеклеточного матрикса и ассоциирован с нарушением синтеза коллагена I типа [18].
ОП принимает активное участие в атерогенезе, в частности обеспечивая кальцификацию атеромы и стабильность покрышки бляшки, посредством чего повышает «жесткость» сосудистой стенки [42]. В экспериментальных условиях S. Sakurabayashi-Kitade и соавторы (2009) [68] показали, что содержание ОП в интиме и медии артерий повышается при воздействии альдостерона и ангиотензина-2. Авторы исследования полагают, что ОП обусловливает пролиферацию гладкомышечных клеток и деградацию эластической мембраны медии артерий, что рассматривается как одна из начальных стадий васкулярного ремоделирования. Получены данные о непосредственном участии ОП в гипертрофии медии артериол клубочка почек и сосудов петли Генле, а также пролиферации и выселении мезангиоцитов, что ассоциируется с прогрессированием канальцевой дисфункции и нефроангиосклерозом у пациентов с хроническим заболеванием почек [11, 27, 47]. По данным J. Golledge и соавторов (2007) [30], показатель содержания ОП позитивно коррелирует с риском развития аневризм абдоминального отдела аорты.
По мнению ряда исследователей, именно ОП может рассматриваться как наиболее перспективная мишень для последующего лабораторного мониторирования с целью оценки избыточности васкулярного ремоделирования и его клинической прогностической ценности. Полагают, что ОП соответствуют ряду условий, позволяющих предпочесть в этом отношении именно его: наличие циркулирующей составляющей в плазме крови, короткая молекула, облегчающая определение и создание скрининговых тест-систем, существование однозначности в интерпретации полученных данных, доказательства существования связи между ОП и рисками неблагоприятных исходов у пациентов, которым проводят процедуры по реваскуляризации [75, 77]. По нашим данным, элевация уровня ОП в крови пациентов в первые сутки после выполнения процедуры коронарной реваскуляризации является ожидаемым событием и свидетельствует о напряженности системы ММП, модулирующих послеоперационное васкулярное ремоделирование. Вместе с тем сохранение избыточного уровня ОП через 4–6 нед после выполнения перкутанной ангиопластики и/или стентирования может отражать высокий риск возникновения рестеноза. При этом исходный уровень ОП, определяемый у пациентов до выполнения ангиопластики и имплантации металлического стента, не оказывал влияния на частоту регистрации рестеноза. Однако специально спланированных исследований, посвященных этому вопросу, недостаточно.
Таким образом, к настоящему времени существует несколько перспективных биологических маркеров, позволяющих с уверенностью диагностировать формирование клинически неблагоприятного периоперативного васкулярного ремоделирования у пациентов, перенесших реконструктивные оперативные вмешательства на артериях, включая перкутанную ангиопластику и стентирование. Однако в рутинной клинической практике подобный подход используется ограниченно ввиду недостаточной доказательной базы, что предполагает проведение дальнейших исследований в этом направлении.

Литература
1. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non­ST­elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST­Elevation Myocardial Infarction) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007; 50: e1–e157.
2. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non–ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making // JAMA. — 2000; 284: 835–842.
3. Ashkar S., Weber G.F., Panoutsakopoulou V. et al. Eta­1 (osteopontin): an early component of type­1 (cell­mediated) immunity // Science.— 2000; 287: 860–864.
4. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT­4 PCI) investigators Primary versus tenecteplase­facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST­segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT–PCI): randomised trial // Lancet. — 2006; 367: 569–578.
5. Baxter R.C., Binoux M.A., Clemmons D.R., et al. Recommendations for nomenclature of the insulin­like growth factor binding protein superfamily // Endocrinology. — 1998; 139: 4036.
6. Becker R.C. Advancing Biomarker Science in the 21st Century // Circ. Cardiovasc. Interv. — 2009; 2: 4–5.
7. Benoit C., Furber A., Le Bouil A.et al. Plasma homocysteine is not a predictive factor of restenosis after coronary angioplasty // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. — 1999; 92 (11): 1457–1460.
8. Bergers G., Brekken R., McMahon G. et al. Matrix metalloproteinase­9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis // Nat. Cell. Biol. — 2000; 2: 737–744.
9. Bloch A., Liu X.M., Wang L.G. Regulation of c­myb expression in ML­1 human myeloblastic leukemia cells by c­ets­1 protein // Adv. Enzyme Regul. — 1995; 35: 35.
10. Burrage P.S., Mix K.S., Brinckerhoff C.E. Matrix metalloproteinases: role in arthritis // Front Biosci. — 2006; 11: 529–543.
11. Chidlow G., Wood J.P., Manavis J. et al. Expression of osteopontin in the rat retina: effects of excitotoxic and ischemic injuries // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2008; 49 (2): 762–771.
12. Clark D.E., Smith S.K., He Y. et al. A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into the maternal circulation // Biol. Reprod. — 1998; 59: 1540–1548.
13. Clark R., Strasser J., McCabe S. et al. Insulin­like growth factor­1 stimulation of lymphopoiesis // J. Clin. Invest. — 1993; 92: 540.
14. Collet J.P., Montalescot G., Le M.M. et al. Percutaneous coronary intervention after fibrinolysis: a multiple meta­analyses approach according to the type of strategy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006; 48: 1326–1335.
15. Curry T.E. Jr., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle // Endocr. Rev. — 2003; 24: 428–465.
16. de Borst M.H., Prakash J., Sandovici M. et al. с­Jun NH2­terminal kinase is crucially involved in renal tubulo­interstitial inflammation // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2009; 331 (3): 896–905.
17. Dean R.A., Butler G.S., Hamma­Kourbali Y. et al. Identification of candidate angiogenic inhibitors processed by matrix metalloproteinase 2 (MMP­2) in cell­based proteomic screens: disruption of vascular endothelial growth factor (VEGF)/heparin affine regulatory peptide (pleiotrophin) and VEGF/Connective tissue growth factor angiogenic inhibitory complexes by MMP­2 proteolysis // Mol Cell Biol. — 2007; 27: 8454–8465.
18. Denhardt D.T., Noda M., O’Regan A.W. et al. Osteopontin as a means to cope with environmental insults: regulation of inflammation, tissue remodeling, and cell survival // J. Clin. Invest. — 2001; 107: 1055–1061.
19. Derer W., Barnathan E.S., Safak E. et al. Vitronectin Concentrations Predict Risk in Patients Undergoing Coronary Stenting // Circulation: Cardiovascular Interventions. —2009; 2: 14–19.
20. Dibra A., Kastrati A., Mehilli J. et al. Paclitaxel­eluting or sirolimus­eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients // N. Engl. J. Med. — 2005; 353: 663–670.
21. Dzavik V., Buller C.E., Lamas G.A. et al. Randomized trial of percutaneous coronary intervention for subacute infarct­related coronary artery occlusion to achieve long­term patency and improve ventricular function: the Total Occlusion Study of Canada (TOSCA) — trial // Circulation. — 2006; 114: 2449–2457.
22. Ekmekci H., Sonmez H., Ekmekci O.B. et al. Plasma vitronectin levels in patients with coronary atherosclerosis are increased and correlate with extent of disease // J. Thromb. Thrombolysis. —2002; 14: 221–225.
23. Ekmekci O.B., Ekmekci H. Vitronectin in atherosclerotic disease // Clin. Chim. Acta. — 2006; 368: 77–83.
24. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat. Med. 2003; 9: 669–676.
25. Fox K.A., Poole­Wilson P., Clayton T.C. et al. 5­year outcome of an interventional strategy in non­ST­elevation acute coronary syndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial // Lancet. — 2005; 366: 914–920.
26. Gaglia Jr M.A., Torguson R., Xue Z. et al. Insurance Type Influences the Use of Drug­Eluting Stents // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. — 2010; 3 (7): 773–779.
27. Gauer S., Hauser I.A., Obermьller N. et al. Synergistic induction of osteopontin by aldosterone and inflammatory cytokines in mesangial cells // J. Cell. Biochem. — 2008; 103 (2): 615–623.
28. Gershlick A., De Scheerder I., Chevalier B. et al. Inhibition of restenosis with a paclitaxel­eluting, polymer­free coronary stent: the European evaLUation of pacliTaxel Eluting Stent (ELUTES) trial // Circulation. — 2004; 109: 487–493.

Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Содержание выпуска 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Содержание выпуска 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Содержание выпуска 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Содержание выпуска 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Содержание выпуска 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Содержание выпуска 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Содержание выпуска 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова