Разделы: Обзор

Артериальная гипертензия как причинный фактор сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

Massimo Volpe 1, Robert McKelvie 2, Helmut Drexler 3
Сердечная недостаточность (СН) — распространенное патологическое состояние, сопровождающееся высокой инвалидизацией и летальностью. Примерно у половины пациентов с СН отмечается уменьшение фракции выброса (ФВ), а у остальных этот показатель сохранен (СФВ). Несмотря на отличия граничных показателей, применявшихся в различных исследованиях, ФВ левого желудочка (ФВЛЖ)  45-50% в целом рассматривается как индикатор СН с СФВ. В сущности, диастолическая дисфункция различной степени выраженности может наблюдаться у пациентов с систолической дисфункцией, и наоборот. Представляется, что у некоторых пациентов диастолическая дисфункция может предшествовать систолической. Недостаточно информации о специфической патофизиологии СН с СФВ и о роли гипертензии в этом процессе. В этом обзоре особое внимание уделяется ключевой роли артериальной гипертензии (АГ) и значению ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) в развитии СН с СФВ.

Определение СН с СФВ
На основании консенсуса Ассоциаций сердечной недостаточности и эхо-кардиографии Европейского общества кардиологии, СН с СФВ диагностируется при наличии следующих 3 состояний:
• признаки и симптомы СН;
• нормальная или незначительно измененная ФВЛЖ (> 50% и индекс конечного-диастолического объема ЛЖ < 97 мл/м2);
• признаки диастолической дисфункции ЛЖ, такие как повышенное давление наполнения ЛЖ и нарушение релаксации его миокарда, определяемое при доплерографии или структурные аномалии, ассоциированные с высоким уровнем мозгового натрий-уретического пептида.
В современной литературе все чаще наблюдается ряд терминов: СН-СФВ, СН с сохранной систолической функцией, СН с нормальной ФВЛЖ и диастолическая СН. Для описания кардиальной функции здесь применяется термин диастолическая дисфункция, а термин СН-СФВ — для описания клинического синдрома хронической СН с нормальной или практически нормальной ФВЛЖ.

Распространенность и прогноз при СН-СФВ
Согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в западных странах, у 30-60% пациентов с СН отмечают нормальную ФВЛЖ ( 50%). Так, в исследовании, проведенном во Франции, сообщается, что из 660 пациентов, госпитализированных по поводу первого эпизода СН, у 55% наблюдали СН-СФВ. У пациентов старше 75 лет этот показатель составил 61%. По данным крупного госпитального исследования EuroHeart Study СН-СФВ ( 40%) отмечали у 55% пациентов с диагнозом СН, среди которых 49% лица мужского пола, а 72% — женского.
Как и при СН со сниженной ФВ, прогноз при СН-СФВ неблагоприятный, заболевание ассоциируется с высокой инвалидизацией и летальностью. Например, по данным французских клиник 5-летняя выживаемость у пациентов с СН-СФВ после первого эпизода госпитализации составила 43%. Такой показатель не представляется удивительным, особенно в свете ранее опубликованных данных о 25% летальности к концу первого года наблюдения за пациентами с СН-СФВ. По результатам мультивариантного анализа, в котором учитывался возраст, пол и ФВ, был также отмечен неблагоприятный прогноз. Диастолическая дисфункция (как легкая, так и средняя и тяжеловыраженная) оказалась мощным предиктором летальности от всех причин.

Связь гипертензии с СН-СФВ и диастолической дисфункцией
Есть данные о характерных особенностях пациентов с СН-СФВ (таблица), в основном это лица пожи-лого возраста и обычно женского пола. Типичные сопутствующие заболевания среди этих пациентов — ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (ИМ) и фибрилляция предсердий (ФП). Кардиоваскулярные факторы риска, которые, как и следовало ожидать, широко распространены, включали АГ, курение, диабет, гиперлипидемию и ожирение.

arterialgip1.png

Согласно данным эпидемиологических исследований, гипертензию выявляют у 55-86%, а по данным клинических — у 60-88% пациентов с СН-СФВ и она является фактором риска, имеющим сильную связь с развитием СН. Учитывая возраст и другие факторы, риск развития СН среди лиц мужского пола с гипертензией в 2 раза, а среди женского — в 3 раза выше, чем у лиц с нормальным артериальным давлением (АД). В соответствии с данными крупного системного обзора исследований, частота хронической СН у пациентов с гипертензией оказалась сравнимой с таковой для инсульта. Видимо, что подобная взаимосвязь отмечается и среди пациентов с СН-СФВ. Так, по результатам мультивариантного анализа данных исследования, проведенного в США (n = 300), гипертензия при первичном осмотре была сильно связана с СН-СФВ. В популяционном Европейском исследовании (n = 1274) было показано, что АГ является независимым предиктором диастолической дисфункции.
Более того, признаки диастолической дисфункции выявляли у пациентов с АГ задолго до появления «скрытых» (неявных) симптомов СН. В обсервационном исследовании APROS-diadys у 26% пожилых пациентов с эссенциальной АГ без симптомов СН и с ФВЛЖ 45% отмечались эхокардиографические признаки диастолической дисфункции. Выраженность последней была существенно выше у лиц с неконтролируемой гипертензией по сравнению с пациентами с контролируемой гипертензией.

Прогрессирование гипертензии с развитием СН-СФВ
Механизм развития СН-СФВ, начиная с АГ через прочие кардиоваскулярные факторы, изображен на рисунке. Очевидно, что со временем гипертензия приводит к повреждению сердца и сосудов, что проявляется гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), нарушением почечной функции и изменением сосудов. Развивающиеся в этой связи повышение постнагрузки и потребления кислорода миокардом вносят свой вклад в развитие структурных изменений, способствуя таким образом развитию СН.

arterialgip2.png

При АГ микрососудистое русло, посредством которого осуществляется доставка нутриентов и кислорода в ткани, а также контролируется сосудистая сопротивляемость, является с одной стороны целью, а с другой — детерминантой процесса. В ответ на повышение давления происходит рарефакция мелких артерий и артериол, что приводит к повышению сосудистой сопротивляемости, перестройке внеклеточного матрикса, пролиферации гладкомышечных клеток и миграции, и со временем, к повышению ригидности сосудистой стенки. По мере повышения артериального импеданса, центральное систолическое АД и пульсовое давление повышается, что приводит к увеличению постнагрузки ЛЖ, гипертрофии миокарда и повышению потребления кислорода. Это наряду с повышением давления наполнения ЛЖ и ГЛЖ приводит к нарушению субэндокардиальной перфузии, в особенности, когда происходит уменьшение центрального диастолического АД. Все эти процессы могут приводить к ишемии миокарда и нарушению его релаксации. Следует отметить, что процесс расслабления является энергозависимым и значительно связан с АТФ-Ca2+ биохимическим циклом.
Почки одновременно являются как органами-мишенями при АГ, так и детерминантами АД. У пациентов с гипертензией, у которых повышено пульсовое давление и ригидность сосудистой стенки, отмечается снижение клубочковой фильтрации. Это приводит к повреждению тубулярной системы почек и прогрессивному снижению почечной функции. Дисфункция почек приводит к еще большему повышению АД, что в свою очередь обуславливает повышение постнагрузки ЛЖ и потребления кислорода миокардом.

Молекулярные и клеточные механизмы
Несмотря на то что повреждения внеклеточного матрикса, патологические изменения кардиомиоцитов и воспаление считаются основными механизмами, лежащими в основе макроскопических изменений сердца, многие вопросы еще предстоит уточнить. В частности, не вполне понятно значение каждого из этих молекулярных и клеточных процессов в развитии систолической или диастолической дисфункции. Далее приведены данные современных исследований о механизмах развития диастолической дисфункции, которая является основным фактором развития СН-СФВ.
При эссенциальной АГ была показана связь маркеров фиброза и асимптомной диастолической дисфункции. В частности, нарушение наполнения вследствие повышения ригидности стенки желудочка может быть связано с фиброзом. В исследовании с участием 86 пациентов с гипертензией и признаками диастолической дисфункции, «оборот» коллагена был выше среди лиц с более тяжелой диастолической дисфункцией. Отмечалось повышение как его образования, так и распада, что выявляли посредством определения содержания соответствующих протеинов-предшественников, продуктов распада и ферментов (PICP, P3NP, ICTP, MMP-2, MMP-9).
Патологические изменения кардиомиоцитов развиваются в ответ на механический стресс, связанный с гипертензией, и они вносят свой вклад в развитие диастолической дисфункции. В исследовании пациентов, госпитализированных по причине нарастающей СН, среди лиц с диастолической дисфункцией был отмечен больший диаметр кардиомиоцитов и большая их пассивная сила по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с систолической дисфунк-цией. Так, например, подобное увеличение ширины миоцитов наблюдается как базовый процесс при развитии концентрической гипертрофии, характерной для диастолической дисфункции. Кроме того, по мере прогрессирования диастолической дисфункции более вероятно развитие систолической дисфункции ЛЖ.
Воспаление и нарушение функции эндотелия играют огромную роль в процессе развития СН вследствие АГ. Макрофаги моноцитарного ряда и Т-лимфоциты продуцируют медиаторные молекулы, такие как цитокины и факторы роста, которые активируют эндотелиальные клетки, потенцируют пролиферацию гладкомышечных клеток и повреждение сосудов.
На моделях гипертензии у крыс было показано, что в процессе гипертрофии сердца макрофаги скапливаются в периваскулярных пространствах и находятся рядом с фибробластами, продуцирующими коллаген. Более того, на модели диастолической дисфункции у крыс продемонстрировано, что ингибирование миоцитарного хемоаттрактивного протеина-1 (myocyte chemoattractant protein-1) приводит к ингибированию аккумуляции макрофагов, индукции трансформирующего фактора роста b (TGF-b), ингибированию пролиферации фибробластов, а значит и фиброза миокарда, уменьшая таким образом степень диастолической дисфункции. Эти данные были подтверждены в клинических исследованиях. В исследовании проблемы кардиоваскулярных повреждений при АГ была показана независимая связь концентрации маркеров воспаления (альбумин в моче, С-реактивный протеин, TNF-a и TGF-b) и асимптомной диастолической дисфункции. В исследовании с участием пациентов со стабильной ИБС была отмечена тесная связь диастолической дисфункции и повышения активации тромбоцитов, воспа-ления и нарушения функции эндотелия. Например, С-реактивный белок оказался предиктором нарушенной диастолической функции у пациентов с ИБС, а дисфункция эндотелия была ассоциирована с прогрессированием диастолической дисфункции. В целом, у пациентов с СН-СФВ выявлено множество патологических изменений; тем не менее, эти наблюдения остаются лишь описательными и непонятно, почему у неко-торых пациентов в ответ на длительно-существующую АГ развивается преимущественно диастолическая дисфункция, а у других — увеличение объема ЛЖ и снижение ФВЛЖ. Brutsaert и Keulenear предположили, что со временем диастолическая дисфункция, прогрессируя, может раз-виться в систолическую, и что обе патологические сущности являются крайними проявлениями одного и того же синдрома. В любом случае, еще предстоит выяснить вопрос о ключевых патофизиологических процессах, лежащих в основе развития диастолической и систолической СН.-

Ренинангиотензинальдостероновая система
РААС регулирует почечную перфузию и водносолевой баланс, влияет на структуру и функцию почек и сердечно-сосудистой системы. Считается, что в значительной степени нарушение ее функций является основой реноваскулярных и кардиоваскулярных повреждений, обуславливающих, в частности, и диастолическую дисфункцию.

Ингибирование РААС: микро- и макроскопические эффекты
Фармакологическое ингибирование биохимических каскадов РААС препаратами-ингибиторами (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина, альдостероновые блокаторы и ингибиторы ренина) не только приводит к снижению АД, но и уменьшает отложения во внеклеточном матриксе, гипертрофию миоцитов, кардиальное воспаление и смягчает повреждение эндотелия. Несмотря на то что прямая корреляция молекулярных и клеточных эффектов ингибирования РААС и макроскопических свойств сердца системно не изучалась, важно отметить, что в некоторых экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что ингибирование РААС приводит к улучшению показателей при диастолической дисфункции.

Клинические исследования СН-СФВ: эффекты ингибирования РААС
Хотя СН-СФВ ассоциирована со значительной летальностью и инвалидизацией, методы лечения этого состояния недостаточно изучены. Имеется множество обзоров и небольших исследований, в которых речь идет о потенциальных стратегиях лечения СН-СФВ. В противоположность проблеме СН со сниженной ФВ, было проведено относительно мало крупных, рандомизированных, контролируемых клинических исследований, в которых оценивались методы лечения СН-СФВ.

Ингибиторы АПФ
Периндоприл. Было показано, что периндоприл бла-го-приятно влияет на ремоделирование миокарда у пациентов с сохраненной систолической функцией, которые перенесли ИМ. Тем не менее, по данным исследования PEP-CHF (Perindopril in Elderly People With Chronic Heart Failure), в котором приняло учас-тие 850 паци-ентов, частота достижения первичных конечных точек (летальность от любых причин и незапланированная госпитализация по причине СН) существенно не от--личалась между группами периндоприла и плацебо.

Блокаторы рецепторов ангиотензина
Кандесартан. В крупном (n = 4500) 3-х летнем рандомизированном конт-ролируемом клиническом исследовании CHARM-Preserved (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) кандесартан сравнивали с плацебо у 3023 пациентов с хронической СН и ФВЛЖ > 40%. Не было отмечено существенных отличий между группами в частоте первичных исходов (кардиовас-кулярная смерть или незапланированная госпита-лизация в свя-зи с прогрессирующей СН), однако частота госпитализаций пациентов в группе кандесартана была ниже, чем в группе плацебо (p < 0,02).
Ирбесартан. В самом крупном на сегодня двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании -СН-СФВ I-PRESERVE (Irbesartan in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction) эф-фективность терапии ирбесартаном оценивали у 4128 пациентов с хронической СН и ФВЛЖ 45%. Их характе-ристики были аналогичны тем, которые определялись в эпидемиологических исследованиях СН-СФВ. Средняя дли-тельность периода наблюдения составила 49,5 мес. Частота встречаемости первичной комбинированной конечной точки (летальность от всех причин и определенные протоколом госпитализации, связанные с кардиоваскулярной патологией, а именно, с СН, ИМ, нестабильной стенокардией, инсультом, вентрикулярной или предсердной аритмией) достоверно не изменялась на фоне терапии ирбесартаном по сравнению с плацебо. Стоит отметить, что большая часть пациентов получали «фоновые медикаменты», такие как иАПФ, альдостероновые блокаторы, b-блокаторы, антитромбо-цитарные препараты и липидснижающие средства, вследствие чего добавление ингибитора рецепторов ангиотензина имело мало возможностей привести к дополнительному благоприятному эффекту.

Альдостероновые блокаторы
Спиронолактон. В продолжающемся крупном двойном слепом рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist) проводится набор 4500 пациентов с диагностированной СН с ФВЛЖ 45% и хотя бы одной госпитализацией по причине СН или повышенным содержанием мозгового натрийуретического пептида, которые будут принимать спиронолактон или плацебо в течение 2 лет. Первичная комбинированная конечная точка включает кардиоваскулярную смерть, обратимую остановку сердца и госпитализацию с целью лечения СН.

Ингибиторы ренина
На сегодня не проводились крупные исследования эффективности этих препаратов при СН-СФВ. Данные проведенных клинических исследований нейтральны. В рекомендациях различных стран относительно лечения пациентов с СН-СФВ в основном говорится о необходимости лечения сопутствующей патологии (например, гипертензии), которая отмечается у таких пациентов. Для дальнейших исследований в этой области необходимо более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе данного синдрома с тем, чтобы найти новые потенциальные терапевтические цели.

Выводы
АГ — фактор, лежащий в основе СН-СФВ. Несмотря на то что РААС является ключевым звеном в развитии СН-СФВ, в терапевтических клинических исследованиях с применением ингибиторов РААС не было показано существенного благоприятного влияния на показатели летальности и инвалидизации при этом синдроме. На сегодня не существует доказано эффективной те-рапии СН-СФВ. Не известно, является ли РААС не-адекватной терапевтической целью, или дизайн со-временных исследований, допускающий применение различных «фоновых» препаратов, препятствует демонстрации клинического эффекта воздействующих на нее лекарственных средств. Пагубное влияние АГ на механизмы, ответственные за развитие СН-СФВ, подчеркивает важность раннего эффективного конт-роля гипертензии с тем, чтобы предотвратить развитие СН-СФВ.

Статья впервые опубликована в журнале The Journal of Clinical Hypertension, vol. 12, №4, 2010; 12: 277-283.

Перевод подготовил К. Кремец


1 Faculty of Medicine, University of Roma ‘La Sapienza’, Rome, and IRCCS Neuromed, Pozzilli, Italy.
2 The Division of Cardiology, Hamilton Health Sciences and McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
3 The Department of Cardiology and Angiology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Содержание выпуска 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Содержание выпуска 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Содержание выпуска 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Содержание выпуска 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Содержание выпуска 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Содержание выпуска 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Содержание выпуска 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова