Значение лизиноприла в клинической практике

В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Введение
Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему доминируют в структуре общей смертности, составляя в России 57% [1, 2]. В последние годы наиболее социально значимые ССЗ рассматриваются с позиций сердечно-сосудистого континуума [3]. Он представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой сис­теме от воздействия факторов риска через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [4]. В основе патоге­неза сердечно-сосудистого континуума важная роль принадлежит изменениям нейрогуморальных факторов и прежде всего — акти­вации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3, 4].

Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: лизиноприл
В арсенале врача имеются три группы препаратов, способных блокировать активность РААС, — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина (БРА), прямой ингибитор ренина. Первыми лекарственными средствами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 60-х годах XX века. К настоящему моменту иАПФ принадлежит лидирующая роль среди антигипертензивных препаратов [5], доказана способность иАПФ улучшать прогноз жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и ишемической болезнью сердца (ИБС) [6].
Механизм действия иАПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что приводит к уменьшению образования ангиотензина II — основного эффектора РААС, а также снижает деградацию брадикинина, калликреина и субстанции Р. Основные фармакологические эффекты иАПФ едины для всего класса, однако выбор конкретного препарата может иметь большое значение.
Среди множества представителей класса иАПФ особого внимания заслуживает лизиноприл. Лизино­прил — один из наиболее известных и хорошо из­ученных препаратов этой группы с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами, что позволяет применять его в самых различных ситуациях. Механизм действия лизиноприла основан на блокировании активного цинксодержащего домена АПФ, вследствие чего происходит снижение синтеза ангиотензина II и активности РААС в целом. В химической структуре лизиноприла наблюдается карбоксильная группа, которая и связывает цинксодержащий домен АПФ. В отличие от большинства иАПФ, лизиноприл не является пролекарством, поэтому при всасывании в желудочно-кишечном тракте он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выделяется в неизмененном виде почками. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью — от 6 до 60% — и практически не связывается с белками плазмы крови. Его действие начинается через 1 ч после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч, что обеспечивает удобный режим назначения — однократно в сутки [7]. Выраженность ингибирующего эффекта лизиноприла на активность АПФ была изучена in vitro на легких кролика. Константа сродства АПФ к лизиноприлу была сопоставима с таковой у эналаприла и каптоприла, однако диссоциационный период полувыведения препаратов составил 105, 27 и 9 мин соответственно, что свидетельствует о большем сродстве лизиноприла к АПФ [8].

Артериальная гипертензия
Для лечения артериальной гипертензии (АГ) ли­зиноприл применяется давно, и в настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность лизиноприла. Сравнение эффективности двух иАПФ — эналаприла и лизиноприла — проводилось в работе M. Diamant и соавторов [9]. Эффективность анти­гипертензивной терапии оценивалась с помощью суточного мониторирования артериального давления (АД). Доза препаратов титровалась до достижения целевого уровня АД 140/90 мм рт. ст., при необхо­димости добавлялся гидрохлортиазид. Средние дозы препаратов в конце исследования составили 18 мг эналаприла / 8 мг гидрохлортиазида в первой группе и 17 мг лизиноприла / 6 мг гидрохлортиазида во второй группе [9]. Оба препарата хорошо переносились больными и значимо снижали АД, но эффект лизиноприла был более выраженным. Авторы сделали вывод, что при приеме лекарственных препаратов однократно в сутки лизиноприл обладает большей продолжительностью действия, чем эналаприл [9].
В Норвежском многоцентровом исследовании проводилось сравнение эффективности, переносимости и влияния на качество жизни больных АГ терапии лизиноприлом и нифедипином [10]. В исследование были включены 828 пациентов с мягкой и умеренной АГ, продолжительность лечения составила 10 нед. Лизиноприл значительно больше снижал АД и лучше переносился пациентами, чем нифедипин. Оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни больных [10].
Антигипертензивная эффективность лизиноприла оценивалась в рандомизированном клиническом исследовании PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) [11]. В исследование были включены 1213 пациентов с АГ 1–3-й степени. Больные получали валсартан в дозе 160 мг/сут или лизиноприл 20 мг/сут. Через 4 нед при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлортиазид. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах больных, антигипертензивный эффект лизиноприла был сопоставим с эффективностью валсартана [11].
В многоцентровом рандомизированном исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) проводился сравнительный анализ влияния терапии различными классами препаратов (хлорталидон, амлодипин, лизиноприл, доксазозин) на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [12]. В исследование были включены более 15 тыс. пациентов, период лечения в среднем составил около 5 лет. Анализ общей смертности не выявил преимуществ какого-либо препарата. По влиянию на сердечно-сосудистый прогноз лизиноприл оказался сопоставимым с препаратами других групп. Однако лизиноприл значительно превосходил амлодxипин относительно профилактики декомпенсации сердечной недостаточности у европейцев, а у лиц негроидной расы эффективность лизиноприла и амлодипина существенно не отличалась [12]. К наиболее интересным результатам этого исследования можно отнести также данные о снижении риска новых случаев сахарного диабета (СД) у больных, получавших лизиноприл, по сравнению с пациентами, получавшими хлорталидон. Частота новых случаев СД, выявленных через 2 года лечения, была почти в 2 раза выше у больных, получавших хлорталидон, по сравнению с пациентами, получавшими лизиноприл. Та же тенденция сохранялась и через 4 года от начала лечения [12].
Лизиноприл можно считать препаратом выбора для лечения АГ у больных с ожирением, так как это единственный гидрофильный иАПФ с продолжительностью действия 24–30 ч, не распределяющийся в жировой ткани. В исследовании TROPHY изучалась эффективность монотерапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом у больных АГ с ожирением II–III степени [13]. Це­левых значений диастолического АД удалось достичь у 60% пациентов при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг и у 43% больных, получавших гидрохлортиазид. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровень инсулина и липидный профиль, однако уровень глюкозы в крови через 12 нед лечения существенно различался: в группе лизиноприла средние значения показателя уменьшились на 0,21 ммоль/л, а в группе гидрохлортиазида наблюдалось увеличение глюкозы крови в среднем на 0,31 ммоль/л (p < 0,001) [13].

Гипертрофия миокарда левого желудочка
Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) является независимым фактором риска у больных АГ. ИАПФ считаются лидерами по способности вызывать регресс ГМЛЖ, поскольку именно активация тканевого звена РААС является центральным патогенетическим механизмом в развитии ГМЛЖ. В исследовании SAMPLE была доказана способность лизино­прила уменьшать ГМЛЖ у пациентов с АГ. На фоне терапии лизиноприлом в дозе 20 мг/сут у больных АГ с ГМЛЖ наблюдалось снижение индекса массы миокарда ЛЖ на 15,8% [14].
В исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) изучалось влияние лизиноприла и амлодипина на массу миокарда и диастолическую функцию ЛЖ у больных АГ пожилого возраста [15]. Больные первой группы получали амлодипин в дозе 2–10 мг/сут, пациенты второй группы принимали лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут. Индекс массы миокарда снизился на 25,7 г/м2 в группе амлодипина и на 27 г/м2 в группе лизиноприла [15]. Авторы сделали вывод, что лизиноприл обладает высоким кардиопротективным эффектом и достоверно уменьшает ГМЛЖ.
ИАПФ являются основной группой нефропротективных средств. Результаты клинических исследований доказали, что назначение лизиноприла больным СД 1-го типа улучшает показатели азотвыделительной функции почек, уменьшает экскрецию белка с мочой и снижает смертность больных с хронической почечной недостаточностью [16]. Кроме того, у пациентов с АГ и СД 2-го типа при приеме лизиноприла наблюдалось сни­жение уровня гликозилированного гемоглобина и липидов крови. В исследовании EUCLID (Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive pa­tientswith insulin-dependent diabetes and normoalbumi­nuria ormicroalbuminuria) была доказана способность лизиноприла замедлять развитие и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии у больных СД 1-го типа. При этом наибольшие нефропротективные свойства препарата проявлялись на стадии мик­роальбуминурии. По завершении 2-летнего периода наблюдения у пациентов, получавших лизиноприл, отмечалось значимое снижение альбуминурии на 18,8%, а микроальбуминурии — на 49,7% [16].

Инфаркт миокарда
Лизиноприл стал одним из первых иАПФ, для которого была доказана способность улучшать прогноз жизни пациентов с инфарктом миокарда (ИМ). Результаты исследования GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravviienza nell’Infarto Miocardico) показали, что назначение лизиноприла с первых суток ИМ значимо снижает общую смертность больных [17]. Даже через 6 мес после ИМ показатели общей смертности были значительно ниже в группе лизиноприла при сравнении с контрольной группой и группой пациентов, получавших трансдермальный нитроглицерин. Прием лизиноприла в течение первых 6 нед после ИМ способствовал существенному улучшению инотропной функции ЛЖ [17].
В исследовании SMILE-2 (Survival of Myocardial In­farction) проводилось прямое сравнение двух иАПФ: зофеноприла и лизиноприла у больных с ИМ, получавших тромболитическую терапию [18]. Лечение иАПФ начиналось не позднее 12 ч после завершения тромболизиса и продолжалось 42 дня. Значимых различий в риске сердечно-сосудистых осложнений у пациентов первой и второй группы не выявлено [18].

Хроническая сердечная недостаточность
Способность лизиноприла улучшать прогноз жизни пациентов с ХСН была продемонстрирована в рандомизированном исследовании ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival). Целью исследования было сравнение эффективности и переносимости длительной терапии лизиноприлом в низких (2,5–5 мг) и высоких (32,5–35 мг) дозах у 3164 больных с ХСН II–IV функционального класса и фракцией выброса ЛЖ < 30%. У пациентов, получавших препарат в высоких дозах, снижался риск общей и сердечно-сосудистой смертности и уменьшалось количество гос­питализаций по поводу декомпенсации ХСН [19]. Про­веденный фармакоэкономический анализ показал, что, несмотря на то, что применение лизиноприла в высоких дозах стоило дороже, в итоге терапия препаратом в высоких дозах позволила сэкономить средства, затраченные на лечение в целом. На 1 тыс. больных, пролеченных в течение 3 лет, было предотвращено 37 смертей и 250 госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН.

Заключение
Таким образом, лизиноприл обеспечивает органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого континуума и улучшает прогноз жизни больных с ХСН. Лизиноприл — один из эталонных иАПФ, что позволяет рекомендовать его применение для лечения большого количества пациентов с АГ, ИБС и ХСН.

Литература
1. Ezzati M., Hoorn S.V., Rodgers A. et al. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors // Lancet. — 2003; 362 (9380): 271–280.
2. Здравоохранение в России 2007: статистический сборник. Федеральная служба государственной статистики. — М., 2007.
3. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop con­sensus statement // Am. Heart. J. — 1991; 121 (4 Pt 1): 1244–1263.
4. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. — 2006; 114 (25): 2850–2870.
5. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2007; 25 (6): 1105–1187.
6. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardio­vascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. — 2004; 25 (16): 1454–1470.
7. Semple P.F., Cumming A.M., Meredith P.A., et al. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal man // Cardiovasc. Drugs. Ther. — 1987; 1 (1): 45–50.
8. Bull H.G., Thornberry N.A., Cordes M.H. et al. Inhibition of rabbit lung angiotensin-converting enzyme by N alpha-[(S)-1-carboxy-3-phe- nylpropyl]L-alanyl-L-proline and N alpha-[(S)-1-carboxy-3-phenyl- propyl]L-lysyl-L-proline // J. Biol. Chem. — 1985; 260 (5): 2952–2962.
9. Diamant M., Vincent H.H. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. — 1999; 13 (6): 405–412.
10. Os I., Bratland B., Dahlof B. et al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients // J. Hypertens. — 1991; 9 (12): 1097–1104.
11. Malacco E., Santonastaso M., Vari N.A. et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study // Clin. Ther. — 2004; 26 (6): 855–865.
12. Davis B.R., Cutler J.A., Gordon D.J. et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group // Am. J. Hypertens. — 1996; 9 (4 Pt 1): 342–360.
13. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hyper­tension (TROPHY) Study Group. Hypertension. — 1997; 30 (1 Pt 1): 140–145.
14. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation // Circulation. — 1997; 95 (6); 1464–1470.
15. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial // J. Hypertens. — 2001; 19 (2): 303–309.
16. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group // Lancet. — 1997; 349 (9068): 1787–1792.
17. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico // Lancet. — 1994; 343 (9806): 1115–1122.
18. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study // Am. Heart. J. — 2003; 145 (1): 80–87.
19. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of lowand high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. — 1999; 100 (23): 2312–2318.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2010; 6 (4): 565–568.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Содержание выпуска 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Содержание выпуска 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Содержание выпуска 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Содержание выпуска 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Содержание выпуска 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Содержание выпуска 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Содержание выпуска 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова