Анализ кривых выживаемости показывает, что позитивные эффекты статинов проявляются между 4-м и 12-м месяцем лечения и достигают статистической достоверности к 12-му месяцу. Как и в опубликованном ранее метаанализе [8], в данной работе не выявлялось преимуществ статинов в течение первых 4 мес после их назначения. Это может объясняться длительностью времени, необходимого для развития стойкой стабилизации бляшек при приеме статинов.
В более поздний метаанализ J. Afilalo и соавторов [9] вошли данные шести наиболее крупных и хорошо спланированных работ (A to Z, PROVE-IT TIMI 22, IDEAL, TNT, VASCULAR BASIS, REVERSAL, всего 110 271 человеко-лет), в которых сроки наблюдения превышали 6 мес. Эти исследования включали как пациентов со стабильной стенокардией, так и ОКС, которым была назначена интенсивная терапия статинами. Было показано, что интенсивная терапия статинами, назначенная вскоре после перенесенного ОКС, снижает смертность от всех причин с 4,6 до 3,5% (ОР 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,61–0,93) при периоде наблюдения, превышающем 2 года. Интересно, что у пациентов со стабильной стенокардией интенсивная стенокардия статинами утрачивала положительный эффект относительно снижения общей смертности спустя 4,7 года (ОР 0,99; 95% ДИ 0,89–1,11). Общее снижение риска развития сердечно-сосудистых событий при применении статинов составило 16%, а частота поступления в госпиталь для лечения сердечной недостаточности снизилась на 28%. При высоком соотношении эффективность/безопасность интенсивная терапия статинами связана с повышением уровней трансаминаз (ОР 1,96; 95% ДИ 2,11–6,58), а также с тенденцией к более частому развитию миопатий и рабдомиолиза (ОР 1,96; 95 % ДИ 0,50–7,63).
Гиполипидемическая терапия при остром коронарном синдроме: официальные рекомендации
В связи с высокой эффективностью и хорошей переносимостью статинов эти препараты были признаны Международным медицинским сообществом в качестве средств, обязательных при лечении пациентов с ОКС.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC, 2007) [10] и Американской коллегии кардиологов/Ассоциации Сердца (ACC/AHA, 2007) [11] прописана необходимость назначения статинов всем пациентам с ОКС в отсутствие противопоказаний вне зависимости от уровня ХС до достижения целевых значений ХС ЛПНП < 100 мг/дл. Терапию статинами следует начинать рано, в течение 1–4-го дня после развития ОКС (ESC), или, по крайней мере, до выписки из клиники (ACC/AHA). В этих документах отмечается целесообразность использования более интенсивных схем гиполипидемической терапии для достижения цели ХС ЛПВП < 70 мг/дл.
В рекомендациях АСС/AHA, кроме того, отмечаются важность оценки липидного профиля в течение 24 ч поступления в госпиталь с диагнозом «острый коронарный синдром», удачное сочетание со статинами растительных стеролов/станолов (2 гр/сут), а также необходимость применения фибратов или ниацина до терапии статинами при уровне триглицеридов, превышающем 500 мг/дл.
За счет чего статины эффективны?
Одним из наиболее интересных вопросов представляется раскрытие механизмов эффективности статинов в отношении улучшения прогноза пациентов с ОКС. Принимая во внимание доказанную тесную прямую взаимосвязь степени снижения ХС ЛПНП и риска сердечно-сосудистых катастроф [1], многие авторы придают первостепенное значение плейотропным эффектам, не зависящим от снижения ХС ЛПНП [2, 7, 12]. По сравнению с эзетемибом (10 мг/сут) симвастатин (10 мг/сут), кроме сравнимого снижения ХС ЛПНП на 15%, обеспечивает дополнительное улучшение эндотелиальной функции [13].
По данным A. Link и соавторов [3], назначенный после ОКС розувастатин (20 мг/сут) по сравнению с плацебо оказался способным снижать концентрацию провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-g как в плазме крови, так и в среде со стимулированными T-лимфоцитами уже к 72-му часу. К этому же времени развивалась способность к торможению иммунного ответа, опосредованного Th1. При этом Th2-звено Т-хелперов не было подвержено влиянию розувастатина, и концентрации противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 оставались неизменными [3].
Противовоспалительные свойства статинов реализуются и через их способность к снижению уровня СРБ, маркера учитываемого при определении прогноза ИМ по системе TIMI [14]. В исследованиях VASCULAR BASIS [15] и PROVE-IT TIMI 22 [5] аторвастатин в дозе 80 мг/сут быстро снижал уровень СРБ с параллельным снижением уровня сердечно-сосудистых событий в течение первых 4 нед.
Анализ подгрупп пациентов с наиболее высокими уровнями СРБ показал, что у этих больных преимущества от назначения статинов наблюдаются уже в первые 7 дней после лечения [16]. Напротив, в исследовании A to Z при применении симвастатина не наблюдалось ни снижения уровня СРБ, ни улучшения краткосрочного прогноза пациентов с ОКС, несмотря на значительное снижение уровня ХС ЛПНП [6]. Наилучшим прогнозом в исследовании PROVE-IT TIMI 22 и наиболее низкими темпами прогрессирования атеросклероза в исследовании REVERSAL [17] обладали пациенты, достигшие параллельного снижения ХС ЛПНП < 70 мг/дл и СРБ < 10–20 мг/дл.
Важно отметить, что прием статинов ассоциируется с лучшим прогнозом не только у пациентов, получивших статины уже после диагностированного ОКС, но и больных, принимавших эти препараты до госпитализации в клинику с ОКС [18]. Следовательно, статины абсолютно показаны при ОКС. Наиболее изученным в данном аспекте представляется аторвастатин. Имеются качественные генерические препараты аторвастатина, к наиболее распространенным следует отнести Аторис. В исследовании В.С. Задионченко и соавторов [21] изучалось влияние Аториса на клиническое течение ОКС у 98 пациентов. Срок наблюдения составлял 30 ± 4 дня. Количество неблагоприятных исходов у больных с ОКС в основной группе оказалось существенно меньше. Так, статистически значимо реже регистрировался рецидив ИМ, ранней постинфарктной стенокардии. Снизилась потребность в нитратах у пациентов, принимающих Аторис в дозе 40 мг. По всей видимости, улучшение прогноза у пациентов с ОКС при раннем назначении статинов обусловливается развивающимися достаточно быстро плейоторопными эффектами, которые впоследствии дополняются положительным влиянием на показатели липидного спектра. Таким образом, на сегодня следует признать необходимость раннего применения статинов у большинства пациентов с ОКС.
Литература
1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: rospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. — 2005; 366: 1267–1278.
2. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins // Circulation. — 2004; 109 (23) (suppl 1): III39–III43.
3. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2002; 105: 1446–1452.
4. Link A., Ayadhi T. et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome // Eur. Heart J. — 2006; 27: 2945–2955.
5. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes // JAMA. — 2001; 285: 1711–1718.
6. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 2004; 350: 1495–504.
7. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes Phase Z of the A to Z Trial // JAMA. — 2004; 292: 1307–1316.
8. Hulten E., Jackson J.L., Douglas K. et al. The Effect of Early, Intensive Statin Therapy on Acute Coronary Syndrome // Arch. Intern. Med. — 2006; 166: 1814–1821.
9. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. et al. Effects of early treatment with statins on short term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. — 2006; 295: 2046–2056.
10. Afilalo J., Majdan A.A., Eisenberg M.J. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials // Heart. — 2007; 93; 914–921.
11. Bassand J.-P. et al. Guidlines for diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation ACS // European Heart Journal. — 2007; 28: 1598–1660.
12. Anderson J.L. et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007; 50: 1–157.
13. Bourcier T., Libby P. HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000; 20: 556–562.
14. Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M., et al. Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans // Circulation. — 2005; 111: 2356–2363.
15. Foussas S.G., Zairis M.N., Lyras A.G. et al. Early prognostic usefulness of C-reactive protein added to the Thrombolysis In Myocardial Infarction risk score in acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. — 2005; 96: 533–7.
16. Stone P.H., Lloyd-Jones D.M., Kinlay S. et al. Effect of intensive lipid lowering, with or without antioxidant vitamins, compared with moderate lipid lowering on myocardial ischemia in patients with stable coronary artery disease: the Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study // Circulation. — 2005; 111: 1747–1755.
17. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Horne B.D. et al. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C-reactive protein // Am. J. Cardiol. — 2004; 94: 1107–1112.
18. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004; 291: 1071–1080.
19. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2002; 105: 1446–1452.
20. Choudhry N.K., Levin R., Winkelmayer W.C. Statins in elderly patients with acute coronary syndrome: an analysis of dose and class effects in typical practice // Heart. — 2007; 93: 945–951.
21. http://clinicaltrials.gov:80/ct2/show/NCT00214630
22. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А. Влияние терапии аторвастатином на показатели микроциркуляции у больных ОКС // Consilium Medicum. — 2007; 2: 135–139.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Атеросклероз и дислипидемии», 2011, № 3: 40–44.