Влияние кверцетина на реперфузионное повреждение миокарда у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST

А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов, С.Р. Кенжаев, А.А. Аминов, О.Я. Пулатов, Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр терапии и медицинской реабилитации, г. Ташкент, Узбекистан
Известно, что экстренное восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии является ключевым моментом лечения больных с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST (ОКС + ST). Процесс восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда может происходить спонтанно или искусственным путем — посредством фармакологических и интервенционных вмешательств [1, 2]. Однако несмотря на различные пути вмешательства, возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных термином «реперфузионное повреждение миокарда», негативно влияющих на восстановление функции ишемизированного миокарда [3, 13].
Реперфузионное повреждение (РП) миокарда может проявляться в виде реперфузионных аритмий (РА), которые представлены желудочковой экстрасистолией (ЖЭС), ускоренным идиовентрикулярным ритмом (УИР), желудочковой тахикардией (ЖТ) и фибрилляцией желудочков (ФЖ); феномена «оглушения» миокарда (myocardial stunning), то есть его обратимой постишемической дисфункцией; повреждения сосудов микроциркуляторного русла и отсутствия восстановления коронарного кровотока на тканевом уровне (феномен no-reflow); ускорения развития некроза кардиомиоцитов (КМЦ), функция которых была нарушена предшествующей ишемией [4, 9, 10].
Развитие РП миокарда основывается на взаимосвязанных и взаимодополняющих механизмах: неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный парадокс»), избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь КМЦ с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата, образованием контрактуры КМЦ с последующей их гибелью («кальциевый парадокс»); механическое повреждение КМЦ во время восстановления кровотока [5, 12].
При ишемии/реперфузии вследствие избытка свободных радикалов кислорода наблюдается повреждение сосудов микроциркуляторного русла во многих органах (включая сердце), приводящее к возникновению феномена no-reflow [10]. По данным ряда авторов, во время восстановления кровотока снижение коронарной перфузии приводит к возникновению аритмий и постишемической сократительной дисфункции («оглушение миокарда») [6, 7].
Данные экспериментальных и клинических исследований последних лет указывают на возможность профилактики РП миокарда с помощью применения лекарственных средств, обладающих мембранопротекторными свойствами (триметазидин, магния сульфат, кверцетин), что ведет к ограничению зоны некроза, предупреждению дилатации полости левого желудочка (ЛЖ), повышению электрической стабильности миокарда и, следовательно, уменьшению частоты возникновения РА. Некоторые авторы указывают на кардиопротекторное действие кверцетина. Кверцетин — ингибитор ряда оксидазных ферментов, в особенности липооксигеназ, мощный антиоксидант и, как установлено в последнее время, препарат, способствующий увеличению содержания оксида азота в ишемизированном миокарде [7, 8]. Есть все основания считать, что ингибирование таких ферментов, как фосфолипаза A2 и липооксигеназы, а также замедление прооксидантных процессов — наиболее важные звенья патогенетической терапии ОКС и реперфузионного синдрома.
Таким образом, развитие РП миокарда является феноменом, имеющим глубокую биохимическую и нейрогуморальную основу. Влияние на патофизиологические процессы возникновения РП необходимо для оптимизации восстановления коронарного кровотока, предупреждения развития жизнеопасных аритмий.
Вышеизложенные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых оптимальных подходов, позволяющих существенно уменьшить опасность развития РП миокарда при проведении тромболизиса и ангиопластики. Целью этого исследования было изучение влияния водорастворимой формы кверцетина на РП миокарда у больных с ОКС с подъемом сегмента SТ (ОКС + ST).

Материалы и методы исследования
Обследованы 134 больных с ОКС + ST в возрасте от 21 года до 72 лет (средний возраст 46,2 ± 5,7 года), госпитализированных в первые 12 ч с момента развития заболевания. Из них 116 (85,6%) пациентов госпитализированы в первые 6 ч от момента появления симптомов заболевания. Критерии включения в исследование: характерная клиническая картина ОКС, наличие стойкого подъема сегмента ST не менее чем в двух смежных отведениях ≥ 2 мм. Всем больным было проведено базисное лечение, включавшее назначение антиагрегантов, антикоагулянтов, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов. Тромболизис проведен 62 (46,2%) пациентам, транслюминальная коронарная ангиопластика — 72 (53,8%) больным. При наличии показаний применяли диуретики, наркотические анальгетики, антиаритмические средства.
Методом случайной выборки сформировано две группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии: І группа (основная) — 66 пациентов, которым дополнительно к базисной терапии сразу после госпитализации вводили кверцетин (Корвитин, Украина) внутривенно капельно в течение 30–45 мин, согласно разработанной схеме (Борщаговский ХФЗ (патент Украины № 37575а): в 1-е сутки — по 0,5 г в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида 3 раза с интервалом в 2 и 12 ч, 2–3-е сутки — в той же дозе 2 раза с интервалом в 12 ч, 4–5-е сутки — однократно в дозе 0,25 г; ІІ (контрольная) группа — 68 больных.
С целью оценки РА всем больным до проведения реваскуляризации проводили cуточное мониторирование ЭКГ по Холтеру регистратором MT-100 (Schiller, Швейцария). Результаты мониторирования ЭКГ проанализированы программным обеспечением MT-200 (Schiller, Швейцария). Анализировали частоту выявления и выраженность желудочковых аритмий. Реперфузионными обозначали аритмии, возникшие в течение суток после восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии. Две последовательные ЖЭС были определены как куплет, до 6 последовательных — как групповые, 6 и более ЖЭС продолжительностью до 30 с — неустойчивой и более 30 с — устойчивой ЖТ. УИР обозначали как ритм желудочков с частотой от 60 до 120 уд./мин. ФЖ — нерегулярные осцилляции различной формы и амплитуды при отсутствии дискретного комплекса QRS, сопровождающиеся остановкой кровообращения.
Методом эхоКГ были изучены параметры систолической функции ЛЖ. Исследование проводилось на эхокардиографе «Siemens Omnia» (Германия), определялись конечно-диастолический (КДР) и -систолический размеры (КСР) и конечно-диастолический (КДО) и -систолический объемы (КСО), а также фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) по «методу дисков» и Тейхольц. Стрессовую эхоКГ с добутамином проводили для выявления жизнеспособного миокарда и оценки эффективности лечения после стабилизации состояния на 5–8-е сутки заболевания. Оценка региональной систолической функции ЛЖ проводилась по 16-сегментарному делению ЛЖ, рекомендованному Американским обществом эхокардиографистов по 4-балльной шкале: гиперкинез — 0 баллов, нормокинез — 1 балл, гипокинез — 2 балла, акинез — 3 балла и дискинез — 4 балла. Далее рассчитывался индекс нарушения регионарной сократимости (ИНРС) как соотношение суммы баллов анализируемых сегментов к общему их количеству [11].
Для статистического анализа результатов исследования использовалась программа Microsoft Office Excel 2003. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка (М ± m). Для сравнения средних значений использовался t-тест Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение
В течение первых суток после реперфузии неустойчивая ЖТ отмечалась у 5,6% больных I группы и у 7,8% больных II группы. Наиболее частое развитие эпизодов неустойчивой ЖТ наблюдалось в течение первые 2 ч после реперфузии и уменьшалось в течение суток (рис. 1). В течение первых 2 ч после реперфузии неустойчивая ЖТ чаще выявлялась у больных II группы по сравнению с I группой, 26 и 17% соответственно (p < 0,01). Через 2 ч после реперфузии в течение суток статистически значимых различий в частоте эпизодов неустойчивой ЖТ не было отмечено. Устойчивая ЖТ выявлялась у 2 больных II группы и у 1 больного I группы. Во II группе в одном случае ЖТ трансформировалась в ФЖ, которую устраняли с помощью дефибрилляции, во втором случае была успешно купирована внутривенным введением лидокаина. У больного I группы эпизод устойчивой ЖТ также купирован лидокаином.

vlijaniekvertzitina1.png

УИР в обеих группах наблюдался в ранний период реперфузии. Статистически значимых различий в частоте развития УИР в группах сравнения не выявлено.
Анализ данных ЭКГ-динамики острого периода заболевания у пациентов групп сопоставления позволил установить, что средние сроки возвращения сегмента ST к изолинии составили 4,7 ± 1,1 ч в группе кверцетина и 5,9 ± 1,5 ч в контрольной группе; этот показатель являлся основным предиктором эффективной реперфузии (рис. 2). Была отмечена достоверная динамика в сроках формирования зубца T на ЭКГ: у пациентов группы кверцетина это время составило 7,2 ± 1,3 ч, тогда как в группе сравнения 9,7 ± 2,1 ч (p = 0,049) (рис. 3). Среднее количество отведений с наличием патологического зубца Q как косвенного маркера формирующейся зоны некроза составляло 2,8 в группе лечения кверцетином и 3,4 — в контрольной группе (p < 0,05).

vlijaniekvertzitina2.png

vlijaniekvertzitina3.png

Критерии жизнеспособности (обратимой дисфункции) миокарда при стрессовой эхоКГ: появление 2-фазной реакции сократимости миокарда в зоне асинергии в виде повышения его сократимости на ≥ 1 балл. В группе кверцетина выявлен 841 сегмент с асинергией, из них 796 (75,4% общего количества) сегментов с гипокинезией и 45 (4,2%) с акинезией. В этой группе добутаминовая проба с введением препарата в низких дозах показала жизнеспособность миокарда в 723 (86%) сегментах из всех асинергичных, некрозу миокарда соответствовало 118 (14%) сегментов ЛЖ (табл. 1).

vlijaniekvertzitina4.png

В контрольной группе выявлены 882 асинергичных сегмента (зона акинезии в 34 сегментах и гипокинезии в 848 сегментах). При введении добутамина в низких дозах отмечается достоверное уменьшение количества асинергичных сегментов на 60,5% (534 сегмента), что свидетельствует о наличии жизнеспособного миокарда. В остальных 39,5% (348 сегмента) систолическое утолщение стенок ЛЖ не наблюдалось, то есть в этих сегментах выявлен некроз миокарда (см. табл. 1).
Зоны обратимой дисфункции достоверно чаще отмечали среди пациентов группы кверцетина, чем среди группы контроля (86 против 60,5%). В I и II группах ИНРС при введении добутамина в низких дозах достоверно снижался по сравнению с исходными показателями — на 36,3 и 33,3% соответственно. Более значительное уменьшение ИНРС отмечено в группе кверцетина (с 1,87 ± 0,1 на 1,18 ± 0,02) по сравнению с контрольной группой (с 1,98 ± 0,04 на 1,32 ± 0,01).
На повторной эхоКГ через месяц в I группе (694 (96%)) и во II группе (491 (92%)) асинергичные сегменты стали нормокинетичными. Однако во II группе через месяц из всех выявленных жизнеспособных сегментов в 8% сократительная функция не восстановилась. Показатели глобальной систолической функции были выше в группе больных, получавших кверцетин, по сравнению с контрольной (ФВ ЛЖ составила 55,2 ± 1,0% и 52,7 ± 1,8% соответственно).
На эхоКГ через месяц КДО ЛЖ составил в группах I и II 157 ± 5,0 и 159 ± 4,5 мл соответственно. Применение кверцетина предотвращало дилатацию полости ЛЖ, вследствие чего КДО и КСО в течение 30 сут наблюдения практически не изменялись. В контрольной группе показатель КДО ЛЖ имел тенденцию к увеличению (табл. 2).

vlijaniekvertzitina5.png

По видимому, кардиопротекторный эффект кверцетина при острой ишемии и реперфузии миокарда обусловлен мембраностабилизирующим действием препарата, которое приводит к замедлению процессов распада мембранных фосфолипидов и уменьшению накопления свободных жирных кислот в ишемизированном миокарде, а также к снижению активности липооксигеназы. На основании результатов данного исследования мы пришли к выводу, что применение кверцетина у больных с ОКС + ST существенно снижает выраженность РП миокарда, что клинически проявляется снижением частоты жизнеугрожающих аритмий, увеличением количества жизнеспособных участков миокарда и ускоренным ограничением объема некротического повреждения. С другой стороны, позитивное действие растворимой формы кверцетина может быть обусловлено его влиянием на биологически активные регуляторные вещества (оксид азота, лейкотриены), уменьшением прооксидантного стресса [9]. Кверцетин способствует быстрой стабилизации зоны некроза и уменьшению массы некротизированного миокарда, уменьшает прогностически неблагоприятные процессы ранней дилатации полости ЛЖ и повышает общую сократительную способность миокарда. Препарат эффективно предупреждает увеличение КДО и КСО ЛЖ, являющихся маркерами его функциональной недостаточности и будущего прогрессирования сердечной недостаточности, риска развития угрожающих для жизни аритмий.
Таким образом, включение кверцетина в схему лечения больных с ОКС + ST, которым проводили реваскуляризацию, улучшает клиническое течение заболевания, приводит к ограничению зоны инфарцирования, повышает электрическую стабильность сердца путем предотвращения РП миокарда.

Выводы
1. Одновременное внутривенное введение кверцетина при реперфузионной терапии положительно влияет на клиническое течение заболевания, предупреждая развитие жизнеопасных аритмий в первые сутки после появления клинических симптомов.
2. Включение кверцетина в схему лечения при реваскуляризации миокарда приводит к быстрому обратному развитию элевации сегмента ST, что является предиктором эффективной реперфузии миокарда, и более быстрому формированию отрицательного зубца Т.
3. Проведение реперфузионной терапии на фоне применения кверцетина способствует защите миокарда от развития необратимых дисфункций и образования оглушенных периинфарктных зон и более быстрому, полному восстановлению их сократительной функции.
4. Кверцетин положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику, предотвращая дилатацию полости ЛЖ у больных с ОКС, которым проводилась реваскуляризация миокарда.

Литература
1. Пархоменко А.Н., Иркин О.И. и соавт. Кардиозащитное действие блокады липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST: влияние на размер некроза, параметры гемодинамики и результаты программируемой стимуляции желудочков сердца // Український терапевтичний журнал. — 2004; 2: 48–55.
2. Пархоменко А.Н., Кожухов С.И. и соавт. Полиморфизм т-786с промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда // Укр Мед. Часопис. — 2008; 4: 66–67.
3. Ambrosio G., Tritto I. Clinical manifestations of myocardial stunning // Coronary Artery Disease. — 2001; 12: 367–361.
4. David G., Maiisol R. et al. Lethal reperfusion injury in acute myocardial infarction: facts and unresolved issues // Cardiovascular Research. — 2009; 83: 165–168.
5. David R. Van Wagoner, Meredith Bond. Reperfusion Arrhythmias: New insights into the role of the Na+/Ca2+ Exchanger // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001;33: 2071–2074.
6. Giugliano R.P., Braunwald E. Selecting the Best Reperfusion Strategy in ST-Elevation Myocardial Infarction // Circulation. — 2003; 108: 2828–2830.
7. Juan J.H., Daniel M. et al. Antioxidants decrease reperfusion induced arrhythmias in myocardial infarction with ST-elevation // Frontiers in Bioscience. — 2007: 12: 2029–2037.
8. Kozhukhov S., Parkhomenko A., Moibenko A. Cardioprotective effect of lipoxygenase inhibitor Quercetin in acute myocardial infarction with left ventricular heart failure // Congress of the European Society of Cardiology. Vienna (Ausrtia) // Europ. Heart J. — 2003; 24 (suppl.): 620.
9. Majidi M., Kosinski A.S. Reperfusion ventricular arrhythmia 'bursts' predict larger infarct size despite TIMI 3 flow restoration with primary angioplasty for anterior ST-elevation myocardial infarction // Eur. Heart J. — 2009; 30 (7): 757–64.
10. Reffelmann T., Kloner R. The «no-reflow» phenomenon: basic science and clinical correlates // Heart. — 2002; 87:162–168.
11. Smart S.C., Sawada S., Ryan T. et al. Low-dose dobutamine echocardiography detects reversible dysfunction after thrombolytic therapy of acute myocardial infarction // Circulation. — 1993; 88: .405–415.
12. Subodh V., Paul W.M. Fundamentals of Reperfusion Injury for the Clinical Cardiologist // Circulation. — 2002; 105: 2332–2336.
13. Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial Reperfusion Injury // N. Еngl. J. Med. — 2007; 357: 1121–35.

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Содержание выпуска 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Содержание выпуска 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Содержание выпуска 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Содержание выпуска 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Содержание выпуска 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Содержание выпуска 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Содержание выпуска 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова