Разделы: Обзор

Современные представления о применении альфа-липоевой кислоты в лечении сахарного диабета 2-го типа

Z.X. Poh *, K.P. Goh
Альфа-липоевая кислота (АЛК), также известная в Европе как тиоктовая кислота, является 8-углеродной циклической дисульфидной тиооктаноевой кислотой, которую впервые описал Lester в 1951 г.
При наличии ассиметричного атома углерода АЛК имеет 2 изомера — R- и S-энантиомеры (R- и S-АЛК). Только правовращающая АЛК синтезируется эндогенно и связывается с протеинами. R-АЛК, являясь необходимым коферментом в биогенезе митохондриальных ферментов, присутствует как естественная простетическая группа в составе комплексов альфа-кетокислот и пируватдегидрогеназы, оба из которых легко проникают в клетки и выступают важными звеньями метаболических процессов.

Роль в окислительном стрессе
Окислительный стресс (ОС) характеризуется стойким дисбалансом продукции активных форм кислорода (АФК) и реактивных перекисей (РП), и систем антиоксидантной защиты, что приводит к нарушению окислительно-восстановительного состояния клетки и последующему повреждению тканей. Seis определял ОС как изменение про- и антиоксидантного баланса в пользу первого компонента, что потенциально приводит к биологическому повреждению. Это повреждение включает мутации ДНК и изменения в протеинах и липидах, которые, как было показано, связаны с развитием разных заболеваний, таких как злокачественные новообразования, сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет (СД) и даже старение.
Свободнорадикальная теория старения, предложенная Harman, свидетельствует о том, что эндогенные свободные радикалы, продуцируемые клетками, приводят к накоплению клеточных повреждений. Однако в теории Ozawa об окислительно-восстановительном механизме старения митохондрий подчеркивается их значение как важных источников АФК, которые обычно образуются в результате утечки электронов в 1- и 3-м комплексах электрон-транспортной цепи. ДНК митохондрий не имеет защиты гистонов или эффективной системы восстановления повреждений («ремонта»), что в еще большей степени снижает биоэнергетическую емкость митохондрий, формируя порочный круг и повышая образование АФК.
Антиоксиданты ограничивают эти повреждения и АЛК вносит свой вклад в защиту от ОС, повышая синтез эндогенных антиоксидантов, таких как глутатион, являющийся наиболее распространенным внутриклеточным антиоксидантом в организме. Существуют доказательства того, что АЛК имеет способность непосредственно «собирать» АФК и РП. Более того, восстановленная форма АЛК — дигидролипоевая кислота — имеет свойство восстанавливать окисленные формы других антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, альфа-токоферол и коэнзим Q10.
Следовательно, АЛК теоретически имеет потенциал «закреплять» свой антиоксидантный эффект даже после системного выведения из плазмы крови и таким образом играет важнейшую роль в регуляции других антиоксидантов и их синергизме в целом, что Packer и соавторы описали как «антиоксидантную сеть» организма. Кроме того, другие пока еще неизвестные нисходящие эффекты АЛК в этой сети могут сохраняться длительное время после выведения вещества из организма.
Наконец, АЛК обладает комплексообразующими свойствами; in vitro было показано, что это вещество способно уменьшать повреждение, вызванное железом и медью, и вызывает обратное развитие связанного с возрастом накопления железа и истощения антиоксидантных систем в церебральной коре крыс. Таким образом, способность АЛК влиять на окислительно-восстановительный статус клеток и взаимодействовать с другими антиоксидантами делает это вещество многообещающей терапевтической опцией при состояниях, в патогенез которых вовлечен ОС.

Роль в передаче сигналов
Другой важной ролью АЛК является передача сигналов. АЛК активирует рецепторы инсулина (РИ) в восстановленном состоянии, что приводит к каскаду субстратного фосфорилирования, который вызывает транслокацию переносчиков глюкозы (GLUT) из цитоплазмы к поверхности клетки. Это делает периферическую глюкозу доступной клетке, а любой дефект этого клеточного пути может привести к развитию инсулинорезистентности.
АЛК также вовлечена в регуляцию ядерного фактора каппа В (NF-kB) и Akt-сигнальные пути. Было показано, что NF-kB регулирует гены, связанные с воспалением и контролем клеточного цикла, которые в свою очередь играют роль в развитии атеросклероза, инсулинорезистентности, циклов b-клеток и даже повышении хемочувствительности клеток с нарушенным митозом. Результаты изучения клеточных линий показали, что физиологические количества АЛК ингибируют транслокацию NF-kB, предотвращая таким образом его нисходящие эффекты на экспрессию целевых генов. Применение АЛК позволяет улучшить молекулярные терапевтические подходы.

Фармакокинетика
АЛК растворима как в воде, так и в органических растворителях. В нескольких исследованиях было показано, что до 30–40% вводимой перорально рацемической АЛК абсорбируются, причем пиковая концентрация в плазме крови R-изомера выше, чем S-изомера, что свидетельствует о лучшей абсорбции первой в состоянии натощак.
То, что АЛК растворима как в воде, так и в органических растворителях, имеет большое значение; хотя в исследованиях не было показано значительного накопления препарата в тканях, а плазменные уровни свободной АЛК после перорального применения практически ничтожны ввиду высокой скорости клиренса, благодаря этим уникальным амфифильным особенностям, АЛК способна проявлять свои мощные антиоксидантные свойства. Из-за своих гидрофобных и гидрофильных признаков вещество способно проявлять антиоксидантные свойства, «поглощая» АФК и РП — в клетках, и крови, то есть в гидрофильных (цитоплазма и плазма крови) и гидрофобных (клеточная мембрана и липопротеины) средах. Boreca и соавторы показали уменьшение ОС у пациентов с СД, получающих АЛК, по сравнению с теми, кто ее не принимал, посредством измерения уровня перокисных липидов плазмы крови (соотношение альфа-токоферол/холестерин). Это явление не зависело от слабого гликемического контроля и альбуминурии.
О выведении АЛК известно мало, кроме того, что почечная экскреция, видимо, не играет значимой роли и, как было показано, вещество можно безопасно применять у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, а также у лиц с печеночной недостаточностью. По сути, АЛК с хорошим результатом применяли для лечения хронического гепатита С, интоксикации металлами и вторичных поражений печени при алкоголизме, отравлении грибами Amanita (поганки) и четыреххлористым углеродом.

Патогенез сахарного диабета 2-го типа
СД 2-го типа (особенно на ранних стадиях) характеризуется инсулинорезистентностью, возникающей вторично по отношению к триаде событий: гликолипотоксичности, воспалению и ОС. Повышенное количество жировой ткани считается одним из инициирующих событий и связано с повышением высвобождения свободных жирных кислот (СЖК). Последние способствуют развитию инсулинорезистентности посредством нарушения передачи сигналов, обусловленных инсулинзависимым поглощением глюкозы, и также вызывают нарушение секреции инсулина клетками поджелудочной железы, инициируя в них апоптоз. СЖК снижают чувствительность к инсулину посредством индукции ОС и активации сериновых киназ, протеинкиназы Cq (ПKCq) и ингибитора каппа b-киназы (ИККb), которые являются известными медиаторами воспаления. По сути, хроническое избыточное питание (ожирение) и СД 2-го типа представляют собой провоспалительные состояния, так как было выявлено, что при этих состояниях повышенные концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) оказывают действие на эффекты инсулина, подавляя передачу сигналов, обусловленную последним.
Убедительные данные, полученные в рамках исследований UKPDS и DCCT, свидетельствуют о том, что хроническая гипергликемия значительно повышает риск развития осложнений, таких как нефропатия, нейропатия и ретинопатия, а тщательный контроль гликемии является критичным для профилактики этих осложнений. Одним из путей, посредством которых хроническая гипергликемия вносит вклад в развитие осложнений СД, является повышенный клеточный ОС. Диабетическая нейропатия (ДН) является подобным примером, когда повышенная конверсия глюкозы в сорбитол с участием фермента альдозоредуктазы через сорбитол-альдозоредуктазный путь (полиоловый путь) приводит к внутриклеточному накоплению сорбитола. Это сочетается со снижением уровня миоинозитола вследствие связанного с миоинозитолом дефектом Na+-K+-АТФазы и сниженного уровня таурина (механизм непонятен). Исходом этих метаболических нарушений является снижение активности Na+-K+-АТФазы, что в свою очередь приводит к замедлению проведения возбуждения по нерву. Таким образом, вдобавок к ОС, связанному с гипергликемией и дислипидемией, активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования (КПГ), активация протеинкиназы С (ПКС) ответственны за эндотелиальную дисфункцию и снижение перфузии нерва и его функции.
Другим путем, посредством которого гипергликемия повышает риск клеточного окислительного повреждения, является снижение антиоксидантной защиты, что наблюдали при тестах с глюкозной нагрузкой. Более того, конверсия глюкозы в сорбитол, а затем фруктозу приводит к истощению клеточных запасов никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и окисленного никотинамиддинуклеотида (НАД+). Это повышает уязвимость клетки к повреждающему воздействию АФК. Более того, гипергликемия потенцирует образование АФК посредством самоокисления глюкозы в электронтранспортной цепи митохондрий и образования КПГ.
В целом гипергликемия и повышение концентрации СЖК способствует образованию АФК и РП, усиливая таким образом ОС. В отсутствие адекватного компенсаторного ответа эндогенных антиоксидантных защитных систем, система оказывается перегруженной (окислительно-восстановительный дисбаланс), что приводит к активации стресс-чувствительных сигнальных путей, таких как NF-kB, митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK), Jun-киназы (JNK), стресс-активируемые протеинкиназы (САПК), ПКС, КПГ, рецепторы к конечным продуктам гликирования и сорбитолу. Таким образом, ОС, вызванный высокой глюкозной нагрузкой с последующей активацией других путей, приводит к повреждению клеток и, в конечном счете, является ответственным за долгосрочные осложнения СД.

Лечение инсулинорезистентности
Современные нефармакологические подходы к повышению инсулиночувствительности при СД 2-го типа включают физические упражнения и диету, а ключевые фармакологические — бигуаниды, сульфонилмочевину и тиазолидиндионы (глитазоны). Инсулин обычно остается препаратом резерва для ситуаций, когда пероральные препараты не действуют, а также при неотложных состояниях.
Был показан терапевтический потенциал АЛК при инсулинорезистентности. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании применение АЛК в дозе 600 мг у пациентов с СД 2-го типа приводило к улучшению инсулинобусловленного усвоения глюкозы на 27% по сравнению с плацебо. Такое повышение чувствительности к инсулину было повторно продемонстрировано в рамках более свежего исследования с применением АЛК в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Будучи мощным антиоксидантом, АЛК является многообещающей альтернативой для снижения инсулинорезистентности посредством усиления усвоения глюкозы, связанного с инсулином, так как она ингибирует воспалительные цитокины и снижает образование АФК.
Другим важным эффектом АЛК является ее воздействие на экспрессию AMP-активируемых протеинкиназ (AMPK) в гипоталамусе и периферических тканях. AMPK действует как топливный сенсор клетки и активируется тогда, когда клеточная энергия истощается, что отражается на повышении соотношения АДФ/АТФ. Активация AMPK в скелетных мышцах приводит к улучшению чувствительности к инсулину, повышая захват глюкозы и окисление жирных кислот. Это осуществляется путем стимуляции транспортирования глюкозы через транслокацию GLUT-4 на клеточную мембрану инсулинзависимым образом. Чувствительность к инсулину также повышается посредством снижения накопления триглицеридов в скелетных мышцах. Это происходит в результате фосфорилирования AMPK и инактивации ацетил-КоА карбоксилазы 2 (АКК-2 или b), что приводит к уменьшению содержания малонил-КоА. Это в свою очередь интенсифицирует окисление длинноцепочечных жирных кислот. Интересно, что AMPK также ответственна за влияние на гипогликемические препараты, такие как метформин и агонисты PPAR-g (рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом). Наконец, АЛК обладает мощным эффектом похудения, снижая активность АMPK в гипоталамусе и уменьшая потребление пищи, что таким образом приводит с выраженному снижению массы тела in vivo.

Лечение диабетической нейропатии
Одним из наиболее типичных осложнений, развивающихся, по крайней мере, у одной трети пациентов, является ДН. Это динамическое и хроническое дегенеративное нарушение, которое обычно клинически дебютирует в виде дистальной симметричной полинейропатии. Ее патологические механизмы различны и включают нарушения перфузии и ОС, что объясняет трудности в разработке эффективных и биологически значимых методов лечения. Первый шаг в долгосрочном лечении ДН — это стабильный и оптимальный контроль гликемии. Препараты, которые обычно применяют при ДН, включают амитриптилин, антиконвульсанты и опиаты; было показано, что они могут облегчить различные проявления ДН, такие как жжение, парестезии и боль, но эффективное уменьшение интенсивности боли у пациентов с нейропатической болью отмечается менее чем в половине случаев, а побочные эффекты выявляются часто.
В исследованиях показана эффективность нескольких новых препаратов, но за исключением дулоксетина и прегабалина, ни один из них не был зарегистрирован для применения при ДН. При этом пациенты, принимающие дулоксетин, часто прекращают лечение ввиду побочных эффектов (13,9 и 7,2%), поэтому препарат надо применять с осторожностью, как и другие антидепрессанты.
На сегодня АЛК является многообещающим средством терапии и применяется для лечения ДН в ряде европейских стран, таких как Германия.
Принимая во внимание отсутствие консенсуса в отношении адекватных средств первой линии для лечения нейропатической боли и по причине нехватки прямых сравнений, возможность сделать какие-либо окончательные выводы ограничена. Поэтому клиницистам следует принимать решения относительно лечения конкретных пациентов, основываясь на положительных данных клинических исследований для каждого отдельного препарата.
Один из возможных положительных эффектов АЛК состоит в улучшении микроциркуляции. Было показано, что АЛК в дозе 800 мг/сут в течение 4 мес также благоприятно влияет на автономную кардионейропатию у пациентов с СД 2-го типа.
В нескольких европейских исследованиях была показана польза АЛК при симптомной полинейропатии. В клиническом исследовании ALADIN-1 были показаны благоприятные эффекты терапии АЛК при внутривенном введении (на основании улучшения показателей по оценочным шкалам), а в ALADIN-2 — значимое улучшение при нейропатии на фоне 2-летней терапии АЛК перорально.
В исследовании SYDNEY пероральный прием АЛК в дозе 600 мг 3 раза в сутки или введение 600 мг АЛК внутривенно 5 раз в неделю приводили к улучшению по сравнению с плацебо, отмеченному на основании шкал TSS, HPAL, NDS и NIS.
В настоящее время проводится 2 исследования, целью которых является определение роли АЛК в профилактике и лечении ДН. Клиническое исследование NATHAN-1 (The Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy I) является долгосрочным испытанием, которое проводится в Северной Америке и Европе; в нем АЛК применяют в течение длительного периода с целью замедления прогрессирования ДН. В NATHAN-2 изучают внутривенную форму АЛК, применяемую с целью уменьшения выраженности боли при болевой форме нейропатии.

Побочные эффекты
В клиническом исследовании SYDNEY-2 было показано дозозависимое повышение частоты тошноты, рвоты и головокружения в диапазоне доз от 600 до 1800 мг. В связи с этим исследователи рекомендуют применять дозу в 600 мг 1 раз в сутки как оптимальную относительно соотношения риск/польза.
Риск гипогликемии на фоне терапии АЛК связывают с аутоиммунным процессом, обозначаемым как инсулиновый аутоиммунный синдром (ИАС), а также с потенцированием эффектов гипогликемических препаратов, таких как инсулин. ИАС (также известный как болезнь Hirata) был впервые описан в 1970 г. и является относительно редкой причиной гипогликемии. Он характеризуется образованием антител к инсулину у пациентов, которым ранее не вводили инсулин. Другим фактором риска развития этого осложнения является применение препаратов, содержащих сульфгидрильную группу (метамизол, меркаптопропионил глицин и глутатион). Поэтому считается, что ИАС является аутоиммунным состоянием, связанным с медикаментозными взаимодействиями, так как АЛК, являясь производным дисульфида, также образует сульфгидрильную группу при восстановлении in vivo. В конце концов, риск выше у восточных азиатов и некоторых представителей Северной Америки, среди которых распространенность аллелей HLA, предрасполагающих к этому синдрому, относительно высокая.

Выводы
На сегодня отмечается прогресс в понимании патогенеза СД 2-го типа и его осложнений. Было показано, что специфическая целевая терапия АЛК является перспективным и значимым адъювантным методом лечения ДН. Принимая во внимание все новые доказательства роли повышенного ОС и воспалительной нагрузки, которая отмечается при СД 2-го типа, парадигмы лечения, такие как применение АЛК, могут сместиться с тем, чтобы нацелиться на эти стрессоры.
Несмотря на то что модификация образа жизни является лучшей мерой профилактики и лечения, АЛК наряду с другими средствами может быть важной частью терапевтического арсенала в мировой борьбе с эпидемией диабета. В заключение стоит отметить, что АЛК является потенциально эффективной фармакологической субстанцией в лечении СД 2-го типа, так как она модулирует сигнальные пути передачи на фоне инсулинорезистентности и оказывает противовесное влияние в отношении ОС и воспалительного стресса, которые являются ключевыми факторами в патогенезе СД.

Статья печатается в сокращении.
Endocrine, Metabolic & Immune Disorders — Drug Targets, 2009, Vol. 9 (4).

Подготовил Константин Кремец


* Department of General Medicine, Alexandra Hospital, Singapore.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Содержание выпуска 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Содержание выпуска 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Содержание выпуска 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Содержание выпуска 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Содержание выпуска 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Содержание выпуска 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Содержание выпуска 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова