Розділи:
Огляд
Современные представления о применении альфа-липоевой кислоты в лечении сахарного диабета 2-го типа
Альфа-липоевая кислота (АЛК), также известная в Европе как тиоктовая кислота, является 8-углеродной циклической дисульфидной тиооктаноевой кислотой, которую впервые описал Lester в 1951 г.
При наличии ассиметричного атома углерода АЛК имеет 2 изомера — R- и S-энантиомеры (R- и S-АЛК). Только правовращающая АЛК синтезируется эндогенно и связывается с протеинами. R-АЛК, являясь необходимым коферментом в биогенезе митохондриальных ферментов, присутствует как естественная простетическая группа в составе комплексов альфа-кетокислот и пируватдегидрогеназы, оба из которых легко проникают в клетки и выступают важными звеньями метаболических процессов.
Роль в окислительном стрессе
Окислительный стресс (ОС) характеризуется стойким дисбалансом продукции активных форм кислорода (АФК) и реактивных перекисей (РП), и систем антиоксидантной защиты, что приводит к нарушению окислительно-восстановительного состояния клетки и последующему повреждению тканей. Seis определял ОС как изменение про- и антиоксидантного баланса в пользу первого компонента, что потенциально приводит к биологическому повреждению. Это повреждение включает мутации ДНК и изменения в протеинах и липидах, которые, как было показано, связаны с развитием разных заболеваний, таких как злокачественные новообразования, сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет (СД) и даже старение.
Свободнорадикальная теория старения, предложенная Harman, свидетельствует о том, что эндогенные свободные радикалы, продуцируемые клетками, приводят к накоплению клеточных повреждений. Однако в теории Ozawa об окислительно-восстановительном механизме старения митохондрий подчеркивается их значение как важных источников АФК, которые обычно образуются в результате утечки электронов в 1- и 3-м комплексах электрон-транспортной цепи. ДНК митохондрий не имеет защиты гистонов или эффективной системы восстановления повреждений («ремонта»), что в еще большей степени снижает биоэнергетическую емкость митохондрий, формируя порочный круг и повышая образование АФК.
Антиоксиданты ограничивают эти повреждения и АЛК вносит свой вклад в защиту от ОС, повышая синтез эндогенных антиоксидантов, таких как глутатион, являющийся наиболее распространенным внутриклеточным антиоксидантом в организме. Существуют доказательства того, что АЛК имеет способность непосредственно «собирать» АФК и РП. Более того, восстановленная форма АЛК — дигидролипоевая кислота — имеет свойство восстанавливать окисленные формы других антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, альфа-токоферол и коэнзим Q10.
Следовательно, АЛК теоретически имеет потенциал «закреплять» свой антиоксидантный эффект даже после системного выведения из плазмы крови и таким образом играет важнейшую роль в регуляции других антиоксидантов и их синергизме в целом, что Packer и соавторы описали как «антиоксидантную сеть» организма. Кроме того, другие пока еще неизвестные нисходящие эффекты АЛК в этой сети могут сохраняться длительное время после выведения вещества из организма.
Наконец, АЛК обладает комплексообразующими свойствами; in vitro было показано, что это вещество способно уменьшать повреждение, вызванное железом и медью, и вызывает обратное развитие связанного с возрастом накопления железа и истощения антиоксидантных систем в церебральной коре крыс. Таким образом, способность АЛК влиять на окислительно-восстановительный статус клеток и взаимодействовать с другими антиоксидантами делает это вещество многообещающей терапевтической опцией при состояниях, в патогенез которых вовлечен ОС.
Роль в передаче сигналов
Другой важной ролью АЛК является передача сигналов. АЛК активирует рецепторы инсулина (РИ) в восстановленном состоянии, что приводит к каскаду субстратного фосфорилирования, который вызывает транслокацию переносчиков глюкозы (GLUT) из цитоплазмы к поверхности клетки. Это делает периферическую глюкозу доступной клетке, а любой дефект этого клеточного пути может привести к развитию инсулинорезистентности.
АЛК также вовлечена в регуляцию ядерного фактора каппа В (NF-kB) и Akt-сигнальные пути. Было показано, что NF-kB регулирует гены, связанные с воспалением и контролем клеточного цикла, которые в свою очередь играют роль в развитии атеросклероза, инсулинорезистентности, циклов b-клеток и даже повышении хемочувствительности клеток с нарушенным митозом. Результаты изучения клеточных линий показали, что физиологические количества АЛК ингибируют транслокацию NF-kB, предотвращая таким образом его нисходящие эффекты на экспрессию целевых генов. Применение АЛК позволяет улучшить молекулярные терапевтические подходы.
Фармакокинетика
АЛК растворима как в воде, так и в органических растворителях. В нескольких исследованиях было показано, что до 30–40% вводимой перорально рацемической АЛК абсорбируются, причем пиковая концентрация в плазме крови R-изомера выше, чем S-изомера, что свидетельствует о лучшей абсорбции первой в состоянии натощак.
То, что АЛК растворима как в воде, так и в органических растворителях, имеет большое значение; хотя в исследованиях не было показано значительного накопления препарата в тканях, а плазменные уровни свободной АЛК после перорального применения практически ничтожны ввиду высокой скорости клиренса, благодаря этим уникальным амфифильным особенностям, АЛК способна проявлять свои мощные антиоксидантные свойства. Из-за своих гидрофобных и гидрофильных признаков вещество способно проявлять антиоксидантные свойства, «поглощая» АФК и РП — в клетках, и крови, то есть в гидрофильных (цитоплазма и плазма крови) и гидрофобных (клеточная мембрана и липопротеины) средах. Boreca и соавторы показали уменьшение ОС у пациентов с СД, получающих АЛК, по сравнению с теми, кто ее не принимал, посредством измерения уровня перокисных липидов плазмы крови (соотношение альфа-токоферол/холестерин). Это явление не зависело от слабого гликемического контроля и альбуминурии.
О выведении АЛК известно мало, кроме того, что почечная экскреция, видимо, не играет значимой роли и, как было показано, вещество можно безопасно применять у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, а также у лиц с печеночной недостаточностью. По сути, АЛК с хорошим результатом применяли для лечения хронического гепатита С, интоксикации металлами и вторичных поражений печени при алкоголизме, отравлении грибами Amanita (поганки) и четыреххлористым углеродом.
Патогенез сахарного диабета 2-го типа
СД 2-го типа (особенно на ранних стадиях) характеризуется инсулинорезистентностью, возникающей вторично по отношению к триаде событий: гликолипотоксичности, воспалению и ОС. Повышенное количество жировой ткани считается одним из инициирующих событий и связано с повышением высвобождения свободных жирных кислот (СЖК). Последние способствуют развитию инсулинорезистентности посредством нарушения передачи сигналов, обусловленных инсулинзависимым поглощением глюкозы, и также вызывают нарушение секреции инсулина клетками поджелудочной железы, инициируя в них апоптоз. СЖК снижают чувствительность к инсулину посредством индукции ОС и активации сериновых киназ, протеинкиназы Cq (ПKCq) и ингибитора каппа b-киназы (ИККb), которые являются известными медиаторами воспаления. По сути, хроническое избыточное питание (ожирение) и СД 2-го типа представляют собой провоспалительные состояния, так как было выявлено, что при этих состояниях повышенные концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) оказывают действие на эффекты инсулина, подавляя передачу сигналов, обусловленную последним.
Убедительные данные, полученные в рамках исследований UKPDS и DCCT, свидетельствуют о том, что хроническая гипергликемия значительно повышает риск развития осложнений, таких как нефропатия, нейропатия и ретинопатия, а тщательный контроль гликемии является критичным для профилактики этих осложнений. Одним из путей, посредством которых хроническая гипергликемия вносит вклад в развитие осложнений СД, является повышенный клеточный ОС. Диабетическая нейропатия (ДН) является подобным примером, когда повышенная конверсия глюкозы в сорбитол с участием фермента альдозоредуктазы через сорбитол-альдозоредуктазный путь (полиоловый путь) приводит к внутриклеточному накоплению сорбитола. Это сочетается со снижением уровня миоинозитола вследствие связанного с миоинозитолом дефектом Na+-K+-АТФазы и сниженного уровня таурина (механизм непонятен). Исходом этих метаболических нарушений является снижение активности Na+-K+-АТФазы, что в свою очередь приводит к замедлению проведения возбуждения по нерву. Таким образом, вдобавок к ОС, связанному с гипергликемией и дислипидемией, активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования (КПГ), активация протеинкиназы С (ПКС) ответственны за эндотелиальную дисфункцию и снижение перфузии нерва и его функции.
Другим путем, посредством которого гипергликемия повышает риск клеточного окислительного повреждения, является снижение антиоксидантной защиты, что наблюдали при тестах с глюкозной нагрузкой. Более того, конверсия глюкозы в сорбитол, а затем фруктозу приводит к истощению клеточных запасов никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и окисленного никотинамиддинуклеотида (НАД+). Это повышает уязвимость клетки к повреждающему воздействию АФК. Более того, гипергликемия потенцирует образование АФК посредством самоокисления глюкозы в электронтранспортной цепи митохондрий и образования КПГ.
В целом гипергликемия и повышение концентрации СЖК способствует образованию АФК и РП, усиливая таким образом ОС. В отсутствие адекватного компенсаторного ответа эндогенных антиоксидантных защитных систем, система оказывается перегруженной (окислительно-восстановительный дисбаланс), что приводит к активации стресс-чувствительных сигнальных путей, таких как NF-kB, митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK), Jun-киназы (JNK), стресс-активируемые протеинкиназы (САПК), ПКС, КПГ, рецепторы к конечным продуктам гликирования и сорбитолу. Таким образом, ОС, вызванный высокой глюкозной нагрузкой с последующей активацией других путей, приводит к повреждению клеток и, в конечном счете, является ответственным за долгосрочные осложнения СД.
Лечение инсулинорезистентности
Современные нефармакологические подходы к повышению инсулиночувствительности при СД 2-го типа включают физические упражнения и диету, а ключевые фармакологические — бигуаниды, сульфонилмочевину и тиазолидиндионы (глитазоны). Инсулин обычно остается препаратом резерва для ситуаций, когда пероральные препараты не действуют, а также при неотложных состояниях.
Был показан терапевтический потенциал АЛК при инсулинорезистентности. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании применение АЛК в дозе 600 мг у пациентов с СД 2-го типа приводило к улучшению инсулинобусловленного усвоения глюкозы на 27% по сравнению с плацебо. Такое повышение чувствительности к инсулину было повторно продемонстрировано в рамках более свежего исследования с применением АЛК в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Будучи мощным антиоксидантом, АЛК является многообещающей альтернативой для снижения инсулинорезистентности посредством усиления усвоения глюкозы, связанного с инсулином, так как она ингибирует воспалительные цитокины и снижает образование АФК.
Другим важным эффектом АЛК является ее воздействие на экспрессию AMP-активируемых протеинкиназ (AMPK) в гипоталамусе и периферических тканях. AMPK действует как топливный сенсор клетки и активируется тогда, когда клеточная энергия истощается, что отражается на повышении соотношения АДФ/АТФ. Активация AMPK в скелетных мышцах приводит к улучшению чувствительности к инсулину, повышая захват глюкозы и окисление жирных кислот. Это осуществляется путем стимуляции транспортирования глюкозы через транслокацию GLUT-4 на клеточную мембрану инсулинзависимым образом. Чувствительность к инсулину также повышается посредством снижения накопления триглицеридов в скелетных мышцах. Это происходит в результате фосфорилирования AMPK и инактивации ацетил-КоА карбоксилазы 2 (АКК-2 или b), что приводит к уменьшению содержания малонил-КоА. Это в свою очередь интенсифицирует окисление длинноцепочечных жирных кислот. Интересно, что AMPK также ответственна за влияние на гипогликемические препараты, такие как метформин и агонисты PPAR-g (рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом). Наконец, АЛК обладает мощным эффектом похудения, снижая активность АMPK в гипоталамусе и уменьшая потребление пищи, что таким образом приводит с выраженному снижению массы тела in vivo.
Лечение диабетической нейропатии
Одним из наиболее типичных осложнений, развивающихся, по крайней мере, у одной трети пациентов, является ДН. Это динамическое и хроническое дегенеративное нарушение, которое обычно клинически дебютирует в виде дистальной симметричной полинейропатии. Ее патологические механизмы различны и включают нарушения перфузии и ОС, что объясняет трудности в разработке эффективных и биологически значимых методов лечения. Первый шаг в долгосрочном лечении ДН — это стабильный и оптимальный контроль гликемии. Препараты, которые обычно применяют при ДН, включают амитриптилин, антиконвульсанты и опиаты; было показано, что они могут облегчить различные проявления ДН, такие как жжение, парестезии и боль, но эффективное уменьшение интенсивности боли у пациентов с нейропатической болью отмечается менее чем в половине случаев, а побочные эффекты выявляются часто.
В исследованиях показана эффективность нескольких новых препаратов, но за исключением дулоксетина и прегабалина, ни один из них не был зарегистрирован для применения при ДН. При этом пациенты, принимающие дулоксетин, часто прекращают лечение ввиду побочных эффектов (13,9 и 7,2%), поэтому препарат надо применять с осторожностью, как и другие антидепрессанты.
На сегодня АЛК является многообещающим средством терапии и применяется для лечения ДН в ряде европейских стран, таких как Германия.
Принимая во внимание отсутствие консенсуса в отношении адекватных средств первой линии для лечения нейропатической боли и по причине нехватки прямых сравнений, возможность сделать какие-либо окончательные выводы ограничена. Поэтому клиницистам следует принимать решения относительно лечения конкретных пациентов, основываясь на положительных данных клинических исследований для каждого отдельного препарата.
Один из возможных положительных эффектов АЛК состоит в улучшении микроциркуляции. Было показано, что АЛК в дозе 800 мг/сут в течение 4 мес также благоприятно влияет на автономную кардионейропатию у пациентов с СД 2-го типа.
В нескольких европейских исследованиях была показана польза АЛК при симптомной полинейропатии. В клиническом исследовании ALADIN-1 были показаны благоприятные эффекты терапии АЛК при внутривенном введении (на основании улучшения показателей по оценочным шкалам), а в ALADIN-2 — значимое улучшение при нейропатии на фоне 2-летней терапии АЛК перорально.
В исследовании SYDNEY пероральный прием АЛК в дозе 600 мг 3 раза в сутки или введение 600 мг АЛК внутривенно 5 раз в неделю приводили к улучшению по сравнению с плацебо, отмеченному на основании шкал TSS, HPAL, NDS и NIS.
В настоящее время проводится 2 исследования, целью которых является определение роли АЛК в профилактике и лечении ДН. Клиническое исследование NATHAN-1 (The Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy I) является долгосрочным испытанием, которое проводится в Северной Америке и Европе; в нем АЛК применяют в течение длительного периода с целью замедления прогрессирования ДН. В NATHAN-2 изучают внутривенную форму АЛК, применяемую с целью уменьшения выраженности боли при болевой форме нейропатии.
Побочные эффекты
В клиническом исследовании SYDNEY-2 было показано дозозависимое повышение частоты тошноты, рвоты и головокружения в диапазоне доз от 600 до 1800 мг. В связи с этим исследователи рекомендуют применять дозу в 600 мг 1 раз в сутки как оптимальную относительно соотношения риск/польза.
Риск гипогликемии на фоне терапии АЛК связывают с аутоиммунным процессом, обозначаемым как инсулиновый аутоиммунный синдром (ИАС), а также с потенцированием эффектов гипогликемических препаратов, таких как инсулин. ИАС (также известный как болезнь Hirata) был впервые описан в 1970 г. и является относительно редкой причиной гипогликемии. Он характеризуется образованием антител к инсулину у пациентов, которым ранее не вводили инсулин. Другим фактором риска развития этого осложнения является применение препаратов, содержащих сульфгидрильную группу (метамизол, меркаптопропионил глицин и глутатион). Поэтому считается, что ИАС является аутоиммунным состоянием, связанным с медикаментозными взаимодействиями, так как АЛК, являясь производным дисульфида, также образует сульфгидрильную группу при восстановлении in vivo. В конце концов, риск выше у восточных азиатов и некоторых представителей Северной Америки, среди которых распространенность аллелей HLA, предрасполагающих к этому синдрому, относительно высокая.
Выводы
На сегодня отмечается прогресс в понимании патогенеза СД 2-го типа и его осложнений. Было показано, что специфическая целевая терапия АЛК является перспективным и значимым адъювантным методом лечения ДН. Принимая во внимание все новые доказательства роли повышенного ОС и воспалительной нагрузки, которая отмечается при СД 2-го типа, парадигмы лечения, такие как применение АЛК, могут сместиться с тем, чтобы нацелиться на эти стрессоры.
Несмотря на то что модификация образа жизни является лучшей мерой профилактики и лечения, АЛК наряду с другими средствами может быть важной частью терапевтического арсенала в мировой борьбе с эпидемией диабета. В заключение стоит отметить, что АЛК является потенциально эффективной фармакологической субстанцией в лечении СД 2-го типа, так как она модулирует сигнальные пути передачи на фоне инсулинорезистентности и оказывает противовесное влияние в отношении ОС и воспалительного стресса, которые являются ключевыми факторами в патогенезе СД.
* Department of General Medicine, Alexandra Hospital, Singapore.
Статья печатается в сокращении.
Endocrine, Metabolic & Immune Disorders — Drug Targets, 2009, Vol. 9 (4).
Endocrine, Metabolic & Immune Disorders — Drug Targets, 2009, Vol. 9 (4).
Подготовил Константин Кремец
* Department of General Medicine, Alexandra Hospital, Singapore.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
