Розділи:
Лекція
Клиническое значение идиопатического кальциноза кольца митрального клапана
Введение
Идиопатический кальциноз кольца митрального клапана (КМК) часто диагностируется при эхокардиографическом (эхоКГ) исследовании или компьютерной томографии (КТ) сердца у взрослых. Результаты Фремингемского исследования, выявившие умеренную связь КМК с комбинированным исходом, включающим инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность и негеморрагический инсульт, привлекли внимание к КМК как к вероятному фактору риска или маркеру неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1]. Ассоциация КМК с повышенным риском смерти от сосудистых заболеваний была подтверждена и при длительном наблюдении большой когорты больных разных этнических групп в недавнем исследовании Northern Manhattan Study [2]. Однако клиническое значение КМК остается недостаточно ясным, и обычно КМК расценивается кардиологами просто как случайная находка инструментального исследования [3].
Частота КМК у взрослых колеблется от 6,1 до 15% в популяционных исследованиях [4–6], до 35% у больных с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) [7]. КМК чаще отмечается у больных пожилого возраста, приводятся данные о выявлении КМК почти у трети людей в возрасте старше 75 лет [8–10] и почти у всех долгожителей [11]. Соответственно, наблюдается повышение заболеваемости КМК на фоне постарения населения. В любых возрастных группах очевидна высокая вероятность возникновения КМК у женщин [1, 5, 12, 13].
Патоморфология и патогенез
По данным патоморфологических исследований, кальцинаты локализуются в фиброзной части митрального кольца, чаще всего в местах прикрепления задней створки митрального клапана (МК), при этом возможны деформация и предсердное смещение створки, изредка в участке кальциноза возникает казеозный некроз или изъязвление [12, 13]. Размеры кальцинатов могут варьировать от микроскопических, которые рассматриваются как начальная стадия процесса [12], до массивного поражения всего клапанного кольца. Гистологически в фиброзном кольце наблюдаются очаги кальцинированных и некротических тканей, иногда возможно формирование участков хрящевой ткани и зрелой ламеллярной кости; в окружающих тканях наблюдается пролиферация мелких сосудов и инфильтрация клетками воспаления [12, 13]. Кальцинаты могут распространяться вдоль митральной створки, врастать в прилежащий миокард левого желудочка (ЛЖ) или выступать между стенкой желудочка и створкой клапана.
Патогенез и механизмы развития КМК изучены недостаточно. Ультраструктурные исследования ткани фиброзного КМК, которые показали, что кальций откладывается в интерстиции на продуктах деградации миофибробластов, позволили Р. Arounlangsy и соавторам [12] предположить ведущую роль в индукции КМК апоптоза или некроза интерстициальных клеток (как и при кальцинозе аортального клапана и медии аорты). Дегенерация интерстициальных клеток может быть связана со старением, повышенной гемодинамической нагрузкой на МК [14], локальным неспецифическим воспалением [15] и, возможно, с наличием так называемых кальцинирующих нанобактерий [16]. КМК может осложнять первичные дегенеративные заболевания МК (болезнь Барлоу, фиброэластический дефицит, синдром Марфана, синдром Элерса — Данлоса) [17]. Хондро- и остеогенез в КМК происходит с участием остеобластоподобных клеток и нарушением нормального баланса между стимуляцией и ингибированием кальцификации и имеет много общего с механизмами формирования кальциноза сосудов при атеросклерозе [18]. Клинические и патоморфологические исследования также указывают на связь КМК с атеросклеротическим кальцинозом артерий, которая может быть обусловлена как генетической предрасположенностью пациентов к эктопической кальцификации, так и общностью факторов риска этих патологических состояний [19].
Связь кольца митрального клапана с атеросклерозом и факторами риска атеросклероза
Еще в исследованиях 60–90-х годов XX в. было замечено частое сочетание идиопатического КМК с артериальной гипертензией (АГ), ИБС, ишемическим инсультом и сахарным диабетом (СД), которые относятся к факторам риска атеросклероза либо являются проявлениями атеросклероза [13, 20–22]. В настоящее время имеются многочисленные доказательства ассоциации КМК с гиперлипидемией и дислипидемией [1, 2, 23, 24]; описана достоверная связь гиперхолестеринемии и КМК с относительным риском (ОР) 2,86 (р = 0,02) [23]; связь КМК с гиперлипидемией не нашла подтверждения только в единичных исследованиях [22]. Связь КМК и АГ оценивается не столь однозначно, хотя правдоподобно предположение, что большая нагрузка на МК при АГ способствует изменениям движения створок и может ускорять дегенеративный процесс в КМК, приводя к отложению кальция [25]. В крупном исследовании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) [6] артериальное давление было сравнительно выше у больных с КМК, но при многофакторном регрессионном анализе с учетом возраста значимой связи КМК с АГ установлено не было. С другой стороны, M.A. Allison и соавторы в исследовании, целью которого было определить существует ли независимая от традиционных факторов риска связь атеросклеротической кальцификации сосудов с КМК, констатировали, что возраст и анамнез АГ были единственными традиционными факторами риска, общими для атеросклероза и КМК [19]. АГ имела значимую связь с развитием КМК у лиц в возрасте моложе 65 лет, по данным H. Chu и соавторов [26], и у лиц в возрасте моложе 60 лет, по данным C.K. Nair и соавторов [22]. В отдельных исследованиях, проведенных для проверки предположения о том, что в патогенезе КМК может иметь значение воспаление, у больных с КМК наблюдался сравнительно более высокий уровень С-реактивного белка и других маркеров системного воспаления [27, 28]. В исследовании MESA наряду с такими характеристиками, как возраст и женский пол, КМК был связан с повышенным индексом массы тела (р = 0,03) и курением в анамнезе (р < 0,008) [6]. Многими исследованиями была доказана сильная связь КМК с СД [22, 23]. Получены данные, позволяющие предполагать отличие механизмов кальциноза сосудов и структур сердца у пациентов с СД и без этого заболевания [29, 30]. Ключ для понимания связи КМК и факторов сердечно-сосудистого риска дают результаты недавно опубликованного самого продолжительного из существующих, 25-летнего проспективного наблюдения в популяции Фремингемского исследования, согласно которому начало воздействия комбинации факторов риска атеросклероза в молодом и среднем возрасте ассоциировано с развитием КМК через 25–30 лет [27].
Для поддержания гипотезы о том, что КМК разделяет общие факторы риска и механизмы развития атеросклероза или даже является формой атеросклероза, многими исследованиями была продемонстрирована значимая связь выраженности КМК с большей распространенностью атером аорты, частотой стеноза сонной и коронарной артерий, стенозов периферических артерий [7, 31–34]. M.A. Allison и соавторы при многофакторном анализе с учетом возраста, пола и факторов риска сердечно-сосудистой патологии выявили, что наиболее высокий риск КМК характерен для пациентов с кальцинозом брюшного отдела аорты (отношение шансов (ОШ) 5,1; р = 0,01) [19]. Недавно было показано, что КМК, диагностированный при КТ, имел независимую от других факторов риска связь с наличием (ОШ 9,36; р = 0,015) и распространенностью всех атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, распространенностью кальцинированных бляшек, а также характеристиками нестабильности бляшек [35]. Предлагается использовать полуколичественную оценку кальциноза МК или общей кальцификации сердца по данным КТ или эхоКГ в качестве маркера субклинического атеросклероза и предиктора выраженности кальциноза коронарных артерий [36]. Как уже было отмечено, существуют многочисленные доказательства повышения риска инфаркта миокарда, ИБС, а также других сердечно-сосудистых событий в прямой зависимости от выраженности КМК [1, 2, 26, 32, 35, 36]. Ряд недавно опубликованных крупных проспективных исследований [2, 7, 19, 31, 37] и метаанализ [38] подтверждают взаимосвязь КМК и атеросклероза сосудов различной локализации у людей разных этнических и возрастных групп с разными категориями риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако оценка причинно-следственных взаимоотношений КМК и атеросклероза остается неоднозначной. Атеросклероз коронарных артерий имеет такую же зависимость от возраста, как и КМК [39], и не исключено, что, разделяя некоторые другие общие факторы риска и патогенетические механизмы, КМК является маркером, не имеющим прямой причинно-следственной связи с атеросклерозом коронарных артерий [2].
Влияние КМК на риск ишемических инсультов у пожилых больных изучалось в крупных эпидемиологических исследованиях и оценивается противоречиво. Во Фремингемском исследовании у больных пожилого возраста с КМК независимо от наличия фибрилляции предсердий (ФП) риск инсультов был повышен примерно в 2 раза [21], а в исследовании SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) после исключения из анализа больных с ФП КМК не был связан с повышением риска инсультов [40]. В проспективном исследовании Cardiovascular Health Study не наблюдалось достоверного влияния КМК на частоту инсультов у больных пожилого возраста [41], а в исследовании The Northern Manhattan Study достоверное повышение риска инсультов было связано только с КМК толщиной > 4 мм [2]. Недавно были опубликованы данные о более частом выявлении при магнитно-резонансной томографии у больных пожилого возраста с КМК перенесенных латентных инсультов [42]. Остается неясным, насколько влияние КМК на риск ишемических инсультов реализуется непосредственно за счет тромбообразования на кальцинатах [43], через предрасполагающие к тромбозу ушка левого предсердия (ЛП) состояния, такие как ФП [5] и увеличение ЛП [4], или происходят эмболии фрагментами кальцината [44].
Некоторые особенности клинической картины и структурные изменения сердца, ассоциированные с кольцом митрального клапана
Помимо ассоциации КМК с факторами риска и проявлениями атеросклероза, клинические и эхоКГ-исследования позволяют выделить ряд особенностей клинической картины и ремоделирования сердца, характерных для пациентов с КМК. У больных с КМК достоверно чаще возникают кардиомегалия, застойная сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости и ФП, типичен систолический шум на верхушке сердца [1, 20, 45]. Часто наблюдается дисфункция МК: митральная регургитация (МР), пролапс МК [4], в редких случаях при идиопатическом КМК описываются эхоКГ-признаки стеноза левого атриовентрикулярного отверстия [46]. В ряде исследований у больных с КМК показаны увеличение размеров и дисфункция ЛП, увеличение индекса массы ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ [4, 11, 45, 47] и в отдельных исследованиях — сравнительное снижение фракции выброса [11]. В самом крупном ретроспективном исследовании 24 380 эхокардиограмм, проведенном М. Movahed и соавторами [4] для оценки связи КМК с другими патологическими изменениями эхоКГ-параметров, было показано, что КМК независимо связан с такими структурными изменениями сердца, как увеличение ЛП (ОР 1,3), гипертрофия ЛЖ (ОР 1,9), митральная регургитация (ОР 2,0), трикуспидальная регургитация (ОР 3,8) и аортальный стеноз (ОР 1,4). Эти авторы предположили, что утолщение и ригидность МК при кальцификации может вызывать МР, влияя на закрытие митральных створок [4], хотя не исключается и обратная зависимость: повышение механической нагрузки на КМК при МР может способствовать дегенеративным изменениям и развитию кальциноза. КМК часто сочетается с кальцинозом и дисфункцией аортального клапана, что может отражать предрасположенность больных к генерализованному отложению кальция в сердце, сосудах и внесердечных тканях больных; а с другой стороны, указывать на участие повышенной нагрузки на МК и аортальный клапан, например при АГ в патогенезе КМК [4,26]. Причины и клиническое значение гипертрофии ЛЖ, характерной для больных с идиопатическим КМК [4, 25] не уточнены, а влияние на индекс массы миокарда таких факторов риска гипертрофии ЛЖ, как МР-уровень артериального давления, продолжительность анамнеза АГ, СД, пол, возраст и индекс массы тела [49] изучено недостаточно. В связи с этим обращает внимание повышенная частота КМК у пациентов пожилого возраста с гипертрофической кардиомиопатией [48].
В редких случаях при КМК на поверхности кальцинатов возможно образование небактериального тромбоэндокардита или присоединение инфекционного эндокардита [50, 51].
Заключение
Вероятность развития идиопатического кальциноза КМК повышается с возрастом. У больных с КМК достоверно чаще выявляются МР-увеличение размеров ЛП, кальциноз и кальцинирующий стеноз аортального клапана, а также гипертрофия и диастолическая дисфункция ЛЖ. К клиническим особенностям, связанным с КМК, относятся систолический шум на верхушке сердца, более частое нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, а также повышение риска кардиогенных эмболий (особенно в случаях с присоединением ФП или инфекционного эндокардита). КМК чаще наблюдается у больных с гиперлипидемией, умеренно выраженной или тяжелой АГ, выраженным атеросклерозом периферических артерий и ИБС, но, по-видимому, не имеет непосредственной причинно-следственной связи с этими заболеваниями. КМК является маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и, вероятно, может способствовать дальнейшему ухудшению функции сердца у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Этиология и патогенез КМК, а также тактика ведения больных с КМК изучены недостаточно.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2011, № 7 (4): 483–486.
Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2011, № 7 (4): 483–486.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
