Розділи:
Огляд
Артериальная гипертензия как причинный фактор сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса
Сердечная недостаточность (СН) — распространенное патологическое состояние, сопровождающееся высокой инвалидизацией и летальностью. Примерно у половины пациентов с СН отмечается уменьшение фракции выброса (ФВ), а у остальных этот показатель сохранен (СФВ). Несмотря на отличия граничных показателей, применявшихся в различных исследованиях, ФВ левого желудочка (ФВЛЖ) 45-50% в целом рассматривается как индикатор СН с СФВ. В сущности, диастолическая дисфункция различной степени выраженности может наблюдаться у пациентов с систолической дисфункцией, и наоборот. Представляется, что у некоторых пациентов диастолическая дисфункция может предшествовать систолической. Недостаточно информации о специфической патофизиологии СН с СФВ и о роли гипертензии в этом процессе. В этом обзоре особое внимание уделяется ключевой роли артериальной гипертензии (АГ) и значению ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) в развитии СН с СФВ.
Определение СН с СФВ
На основании консенсуса Ассоциаций сердечной недостаточности и эхо-кардиографии Европейского общества кардиологии, СН с СФВ диагностируется при наличии следующих 3 состояний:
• признаки и симптомы СН;
• нормальная или незначительно измененная ФВЛЖ (> 50% и индекс конечного-диастолического объема ЛЖ < 97 мл/м2);
• признаки диастолической дисфункции ЛЖ, такие как повышенное давление наполнения ЛЖ и нарушение релаксации его миокарда, определяемое при доплерографии или структурные аномалии, ассоциированные с высоким уровнем мозгового натрий-уретического пептида.
В современной литературе все чаще наблюдается ряд терминов: СН-СФВ, СН с сохранной систолической функцией, СН с нормальной ФВЛЖ и диастолическая СН. Для описания кардиальной функции здесь применяется термин диастолическая дисфункция, а термин СН-СФВ — для описания клинического синдрома хронической СН с нормальной или практически нормальной ФВЛЖ.
Распространенность и прогноз при СН-СФВ
Согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в западных странах, у 30-60% пациентов с СН отмечают нормальную ФВЛЖ ( 50%). Так, в исследовании, проведенном во Франции, сообщается, что из 660 пациентов, госпитализированных по поводу первого эпизода СН, у 55% наблюдали СН-СФВ. У пациентов старше 75 лет этот показатель составил 61%. По данным крупного госпитального исследования EuroHeart Study СН-СФВ ( 40%) отмечали у 55% пациентов с диагнозом СН, среди которых 49% лица мужского пола, а 72% — женского.
Как и при СН со сниженной ФВ, прогноз при СН-СФВ неблагоприятный, заболевание ассоциируется с высокой инвалидизацией и летальностью. Например, по данным французских клиник 5-летняя выживаемость у пациентов с СН-СФВ после первого эпизода госпитализации составила 43%. Такой показатель не представляется удивительным, особенно в свете ранее опубликованных данных о 25% летальности к концу первого года наблюдения за пациентами с СН-СФВ. По результатам мультивариантного анализа, в котором учитывался возраст, пол и ФВ, был также отмечен неблагоприятный прогноз. Диастолическая дисфункция (как легкая, так и средняя и тяжеловыраженная) оказалась мощным предиктором летальности от всех причин.
Связь гипертензии с СН-СФВ и диастолической дисфункцией
Есть данные о характерных особенностях пациентов с СН-СФВ (таблица), в основном это лица пожи-лого возраста и обычно женского пола. Типичные сопутствующие заболевания среди этих пациентов — ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (ИМ) и фибрилляция предсердий (ФП). Кардиоваскулярные факторы риска, которые, как и следовало ожидать, широко распространены, включали АГ, курение, диабет, гиперлипидемию и ожирение.
 |
Согласно данным эпидемиологических исследований, гипертензию выявляют у 55-86%, а по данным клинических — у 60-88% пациентов с СН-СФВ и она является фактором риска, имеющим сильную связь с развитием СН. Учитывая возраст и другие факторы, риск развития СН среди лиц мужского пола с гипертензией в 2 раза, а среди женского — в 3 раза выше, чем у лиц с нормальным артериальным давлением (АД). В соответствии с данными крупного системного обзора исследований, частота хронической СН у пациентов с гипертензией оказалась сравнимой с таковой для инсульта. Видимо, что подобная взаимосвязь отмечается и среди пациентов с СН-СФВ. Так, по результатам мультивариантного анализа данных исследования, проведенного в США (n = 300), гипертензия при первичном осмотре была сильно связана с СН-СФВ. В популяционном Европейском исследовании (n = 1274) было показано, что АГ является независимым предиктором диастолической дисфункции.
Более того, признаки диастолической дисфункции выявляли у пациентов с АГ задолго до появления «скрытых» (неявных) симптомов СН. В обсервационном исследовании APROS-diadys у 26% пожилых пациентов с эссенциальной АГ без симптомов СН и с ФВЛЖ 45% отмечались эхокардиографические признаки диастолической дисфункции. Выраженность последней была существенно выше у лиц с неконтролируемой гипертензией по сравнению с пациентами с контролируемой гипертензией.
Прогрессирование гипертензии с развитием СН-СФВ
Механизм развития СН-СФВ, начиная с АГ через прочие кардиоваскулярные факторы, изображен на рисунке. Очевидно, что со временем гипертензия приводит к повреждению сердца и сосудов, что проявляется гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), нарушением почечной функции и изменением сосудов. Развивающиеся в этой связи повышение постнагрузки и потребления кислорода миокардом вносят свой вклад в развитие структурных изменений, способствуя таким образом развитию СН.
 |
При АГ микрососудистое русло, посредством которого осуществляется доставка нутриентов и кислорода в ткани, а также контролируется сосудистая сопротивляемость, является с одной стороны целью, а с другой — детерминантой процесса. В ответ на повышение давления происходит рарефакция мелких артерий и артериол, что приводит к повышению сосудистой сопротивляемости, перестройке внеклеточного матрикса, пролиферации гладкомышечных клеток и миграции, и со временем, к повышению ригидности сосудистой стенки. По мере повышения артериального импеданса, центральное систолическое АД и пульсовое давление повышается, что приводит к увеличению постнагрузки ЛЖ, гипертрофии миокарда и повышению потребления кислорода. Это наряду с повышением давления наполнения ЛЖ и ГЛЖ приводит к нарушению субэндокардиальной перфузии, в особенности, когда происходит уменьшение центрального диастолического АД. Все эти процессы могут приводить к ишемии миокарда и нарушению его релаксации. Следует отметить, что процесс расслабления является энергозависимым и значительно связан с АТФ-Ca2+ биохимическим циклом.
Почки одновременно являются как органами-мишенями при АГ, так и детерминантами АД. У пациентов с гипертензией, у которых повышено пульсовое давление и ригидность сосудистой стенки, отмечается снижение клубочковой фильтрации. Это приводит к повреждению тубулярной системы почек и прогрессивному снижению почечной функции. Дисфункция почек приводит к еще большему повышению АД, что в свою очередь обуславливает повышение постнагрузки ЛЖ и потребления кислорода миокардом.
Молекулярные и клеточные механизмы
Несмотря на то что повреждения внеклеточного матрикса, патологические изменения кардиомиоцитов и воспаление считаются основными механизмами, лежащими в основе макроскопических изменений сердца, многие вопросы еще предстоит уточнить. В частности, не вполне понятно значение каждого из этих молекулярных и клеточных процессов в развитии систолической или диастолической дисфункции. Далее приведены данные современных исследований о механизмах развития диастолической дисфункции, которая является основным фактором развития СН-СФВ.
При эссенциальной АГ была показана связь маркеров фиброза и асимптомной диастолической дисфункции. В частности, нарушение наполнения вследствие повышения ригидности стенки желудочка может быть связано с фиброзом. В исследовании с участием 86 пациентов с гипертензией и признаками диастолической дисфункции, «оборот» коллагена был выше среди лиц с более тяжелой диастолической дисфункцией. Отмечалось повышение как его образования, так и распада, что выявляли посредством определения содержания соответствующих протеинов-предшественников, продуктов распада и ферментов (PICP, P3NP, ICTP, MMP-2, MMP-9).
Патологические изменения кардиомиоцитов развиваются в ответ на механический стресс, связанный с гипертензией, и они вносят свой вклад в развитие диастолической дисфункции. В исследовании пациентов, госпитализированных по причине нарастающей СН, среди лиц с диастолической дисфункцией был отмечен больший диаметр кардиомиоцитов и большая их пассивная сила по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с систолической дисфунк-цией. Так, например, подобное увеличение ширины миоцитов наблюдается как базовый процесс при развитии концентрической гипертрофии, характерной для диастолической дисфункции. Кроме того, по мере прогрессирования диастолической дисфункции более вероятно развитие систолической дисфункции ЛЖ.
Воспаление и нарушение функции эндотелия играют огромную роль в процессе развития СН вследствие АГ. Макрофаги моноцитарного ряда и Т-лимфоциты продуцируют медиаторные молекулы, такие как цитокины и факторы роста, которые активируют эндотелиальные клетки, потенцируют пролиферацию гладкомышечных клеток и повреждение сосудов.
На моделях гипертензии у крыс было показано, что в процессе гипертрофии сердца макрофаги скапливаются в периваскулярных пространствах и находятся рядом с фибробластами, продуцирующими коллаген. Более того, на модели диастолической дисфункции у крыс продемонстрировано, что ингибирование миоцитарного хемоаттрактивного протеина-1 (myocyte chemoattractant protein-1) приводит к ингибированию аккумуляции макрофагов, индукции трансформирующего фактора роста b (TGF-b), ингибированию пролиферации фибробластов, а значит и фиброза миокарда, уменьшая таким образом степень диастолической дисфункции. Эти данные были подтверждены в клинических исследованиях. В исследовании проблемы кардиоваскулярных повреждений при АГ была показана независимая связь концентрации маркеров воспаления (альбумин в моче, С-реактивный протеин, TNF-a и TGF-b) и асимптомной диастолической дисфункции. В исследовании с участием пациентов со стабильной ИБС была отмечена тесная связь диастолической дисфункции и повышения активации тромбоцитов, воспа-ления и нарушения функции эндотелия. Например, С-реактивный белок оказался предиктором нарушенной диастолической функции у пациентов с ИБС, а дисфункция эндотелия была ассоциирована с прогрессированием диастолической дисфункции. В целом, у пациентов с СН-СФВ выявлено множество патологических изменений; тем не менее, эти наблюдения остаются лишь описательными и непонятно, почему у неко-торых пациентов в ответ на длительно-существующую АГ развивается преимущественно диастолическая дисфункция, а у других — увеличение объема ЛЖ и снижение ФВЛЖ. Brutsaert и Keulenear предположили, что со временем диастолическая дисфункция, прогрессируя, может раз-виться в систолическую, и что обе патологические сущности являются крайними проявлениями одного и того же синдрома. В любом случае, еще предстоит выяснить вопрос о ключевых патофизиологических процессах, лежащих в основе развития диастолической и систолической СН.-
Ренинангиотензинальдостероновая система
РААС регулирует почечную перфузию и водносолевой баланс, влияет на структуру и функцию почек и сердечно-сосудистой системы. Считается, что в значительной степени нарушение ее функций является основой реноваскулярных и кардиоваскулярных повреждений, обуславливающих, в частности, и диастолическую дисфункцию.
Ингибирование РААС: микро- и макроскопические эффекты
Фармакологическое ингибирование биохимических каскадов РААС препаратами-ингибиторами (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина, альдостероновые блокаторы и ингибиторы ренина) не только приводит к снижению АД, но и уменьшает отложения во внеклеточном матриксе, гипертрофию миоцитов, кардиальное воспаление и смягчает повреждение эндотелия. Несмотря на то что прямая корреляция молекулярных и клеточных эффектов ингибирования РААС и макроскопических свойств сердца системно не изучалась, важно отметить, что в некоторых экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что ингибирование РААС приводит к улучшению показателей при диастолической дисфункции.
Клинические исследования СН-СФВ: эффекты ингибирования РААС
Хотя СН-СФВ ассоциирована со значительной летальностью и инвалидизацией, методы лечения этого состояния недостаточно изучены. Имеется множество обзоров и небольших исследований, в которых речь идет о потенциальных стратегиях лечения СН-СФВ. В противоположность проблеме СН со сниженной ФВ, было проведено относительно мало крупных, рандомизированных, контролируемых клинических исследований, в которых оценивались методы лечения СН-СФВ.
Ингибиторы АПФ
Периндоприл. Было показано, что периндоприл бла-го-приятно влияет на ремоделирование миокарда у пациентов с сохраненной систолической функцией, которые перенесли ИМ. Тем не менее, по данным исследования PEP-CHF (Perindopril in Elderly People With Chronic Heart Failure), в котором приняло учас-тие 850 паци-ентов, частота достижения первичных конечных точек (летальность от любых причин и незапланированная госпитализация по причине СН) существенно не от--личалась между группами периндоприла и плацебо.
Блокаторы рецепторов ангиотензина
Кандесартан. В крупном (n = 4500) 3-х летнем рандомизированном конт-ролируемом клиническом исследовании CHARM-Preserved (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) кандесартан сравнивали с плацебо у 3023 пациентов с хронической СН и ФВЛЖ > 40%. Не было отмечено существенных отличий между группами в частоте первичных исходов (кардиовас-кулярная смерть или незапланированная госпита-лизация в свя-зи с прогрессирующей СН), однако частота госпитализаций пациентов в группе кандесартана была ниже, чем в группе плацебо (p < 0,02).
Ирбесартан. В самом крупном на сегодня двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании -СН-СФВ I-PRESERVE (Irbesartan in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction) эф-фективность терапии ирбесартаном оценивали у 4128 пациентов с хронической СН и ФВЛЖ 45%. Их характе-ристики были аналогичны тем, которые определялись в эпидемиологических исследованиях СН-СФВ. Средняя дли-тельность периода наблюдения составила 49,5 мес. Частота встречаемости первичной комбинированной конечной точки (летальность от всех причин и определенные протоколом госпитализации, связанные с кардиоваскулярной патологией, а именно, с СН, ИМ, нестабильной стенокардией, инсультом, вентрикулярной или предсердной аритмией) достоверно не изменялась на фоне терапии ирбесартаном по сравнению с плацебо. Стоит отметить, что большая часть пациентов получали «фоновые медикаменты», такие как иАПФ, альдостероновые блокаторы, b-блокаторы, антитромбо-цитарные препараты и липидснижающие средства, вследствие чего добавление ингибитора рецепторов ангиотензина имело мало возможностей привести к дополнительному благоприятному эффекту.
Альдостероновые блокаторы
Спиронолактон. В продолжающемся крупном двойном слепом рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist) проводится набор 4500 пациентов с диагностированной СН с ФВЛЖ 45% и хотя бы одной госпитализацией по причине СН или повышенным содержанием мозгового натрийуретического пептида, которые будут принимать спиронолактон или плацебо в течение 2 лет. Первичная комбинированная конечная точка включает кардиоваскулярную смерть, обратимую остановку сердца и госпитализацию с целью лечения СН.
Ингибиторы ренина
На сегодня не проводились крупные исследования эффективности этих препаратов при СН-СФВ. Данные проведенных клинических исследований нейтральны. В рекомендациях различных стран относительно лечения пациентов с СН-СФВ в основном говорится о необходимости лечения сопутствующей патологии (например, гипертензии), которая отмечается у таких пациентов. Для дальнейших исследований в этой области необходимо более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе данного синдрома с тем, чтобы найти новые потенциальные терапевтические цели.
Выводы
АГ — фактор, лежащий в основе СН-СФВ. Несмотря на то что РААС является ключевым звеном в развитии СН-СФВ, в терапевтических клинических исследованиях с применением ингибиторов РААС не было показано существенного благоприятного влияния на показатели летальности и инвалидизации при этом синдроме. На сегодня не существует доказано эффективной те-рапии СН-СФВ. Не известно, является ли РААС не-адекватной терапевтической целью, или дизайн со-временных исследований, допускающий применение различных «фоновых» препаратов, препятствует демонстрации клинического эффекта воздействующих на нее лекарственных средств. Пагубное влияние АГ на механизмы, ответственные за развитие СН-СФВ, подчеркивает важность раннего эффективного конт-роля гипертензии с тем, чтобы предотвратить развитие СН-СФВ.
1 Faculty of Medicine, University of Roma ‘La Sapienza’, Rome, and IRCCS Neuromed, Pozzilli, Italy.
2 The Division of Cardiology, Hamilton Health Sciences and McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
3 The Department of Cardiology and Angiology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany.
Статья впервые опубликована в журнале The Journal of Clinical Hypertension, vol. 12, №4, 2010; 12: 277-283.
Перевод подготовил К. Кремец
1 Faculty of Medicine, University of Roma ‘La Sapienza’, Rome, and IRCCS Neuromed, Pozzilli, Italy.
2 The Division of Cardiology, Hamilton Health Sciences and McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
3 The Department of Cardiology and Angiology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
